[INDICE] [INTRODUCCIÓN] [NEUROPT.PRIMARIA POR VIH] [ENF. ASOC.VIH] [ETIOPATOG. DEMENCIA] [2ª VIRAL] [PARASITARIA] [MICOTICA] [BACTERIANA] [NEOPLASIAS] [CEREBROVASCULAR] [BIBLIOGRAFíA]
Etiopatogenia de la Demencia VIH.
Aunque en esta segunda década se ha progresado mucho en el conocimiento de la enfermedad, todavía se desconocen muchos aspectos básicos de la misma.
a.- Sobre el neurotropismo. Vías de acceso del VIH al SNC : Se supone que el acceso del VIH al SNC puede tener lugar como tal virus libre o dentro de monocitos o macrófagos infectados. La hipótesis del " Caballo de Troya" deja sin explicar la causa por la que afluyen los macrófagos. Se ha planteado la posibilidad de que sean los monocitos selectivamente infectados, los que por razones desconocidas, emigren al cerebro. Gray sugiere que este hecho se pueda relacionar con la propia biología de la Microglía perivascular que se renueva continuamente a través del reclutamiento de monocitos circulantes que serían el origen potencial de la infección VIH del SNC(29).
La Meningitis linfocitaria de la primoinfección , tras una fase de latencia, también podría ser el origen de la infección activa cuando se desarrolla la inmunodeficiencia (15).
Por otro lado se plantea la posibilidad de una infección primaria de los plexos coroides tal y como se considera que sucede en el Visna. Esta hipótesis viene soportada por la frecuente observación de infiltrados inflamatorios en los plexos y regiones subependimarias (17)
b.- Sobre la carga viral y las Variaciones del VIH : Existen controversias respecto a la importancia de la carga viral en el desarrollo de las alteraciones neurológicas.
En un estudio de correlación clínicopatologica basado en la cuantificación inmunohistoquímica de VIH (gp 41) y de macrófagos y microglía (HAM 56), se observó una correlación muy significativa de la Demencia con la cantidad de macrófagos mientras que era muy limitada con la presencia y cantidad de gp41(22), concluyéndose que "la presencia de macrófagos y microglía se correlaciona mejor con la Demencia asociada a VIH que la cantidad de células infectadas con VIH en el cerebro". Esta apreciación ¿ supone que no existe una correlación entre la intensidad de la carga viral y la expresión neuropatológica ? Teniendo en cuenta que la mayoría de las células infectadas por el VIH pertenecen a la línea macrofágica-microglial ¿Puede tratarse únicamente de un problema de patocronicidad, en concordancia con las dos etapas señaladas por Lipton (40) en la infección de los macrófagos por el VIH ?
Recientemente Wiley ha constatado que la distribución de la carga viral en el encéfalo no es uniforme sino que se afectan con mayor intensidad regiones selectivas como los ganglios basales y el hipocampo pero aún se desconoce su verdadera significación (80).
Por otro lado, la amplificación, clonación y secuenciación de una región del VIH 1 formada por 430 nucleótidos en 22 pacientes con y sin Demencia permitió concluir que existen secuencias especificas de la cubierta del VIH que clínicamente se asocian con Demencia (62) y en patología animal se han observado niveles elevados de replicación del VIS en el macaco que se han relacionado con cambios específicos en la secuencia de gen env que codifica la síntesis de una proteína de cubierta.
c.- Células Target del virus en el SNC . Histogénesis de las células multinucleadas
Con microscopía electrónica Epstein y Sharer observaron partículas VIH en células multinucleadas, astrocitos y espacio extracelular (14, 68) mientras que Orenstein las describió en vacuolas citoplásmicas de macrófagos mononucleares y multinucleares.
La aplicación de técnicas inmunohistoquímicas y de hibridación in situ, ha permitido ampliar los conocimientos sobre la localización del virus en el S.N.C.
En un estudio inmunohistoquímico de ocho casos Pumarola (64) identificó el antígeno VIH principalmente en macrófagos perivasculares y en células multinucleadas pero también lo detectó en células gliales (cuatro casos), neuronas y células de probable estirpe endotelial (dos casos) . Poco después Michaels corroboró estos resultados detectando abundante antígeno VIH, de nuevo en macrófagos perivasculares, microglía y células multinucleadas, considerando que la microglía era la célula " target " en la infección VIH, de forma que "sirve para propagar y amplificar la Encefalitis" (44).
Con hibridación in situ, Stoler describió la existencia de infección celular en macrófagos, microglía pleomórfica, células multinucleadas y, con menor frecuencia, en astrocitos, oligodendrocitos y neuronas (72). La afectación neuronal y astrocitaria ha sido corroborada recientemente (57).
Aunque la heterogeneidad morfológica de las células multinucleadas ha planteado la posibilidad de una histogénesis variada, en general se acepta que se forman a partir de células de estirpe monocitaria-macrofágica .
Dickson sugirió su origen en la microglía, al observar una positividad de las células multinucleadas con una lectina, a la que estimaba como un marcador específico de la microglía endógena. Sin embargo, no existen en el momento actual conclusiones definitivas a este respecto ya que otros resultados inmunohistoquímicos parecen sugerir un origen macrofágico no microglial (45).
d.- Atribución de las lesiones:
No están claros los mecanismos moleculares del daño encefálico inducido por el VIH. Podrían ser variados y complementarios:
1.-Efecto citopático directo del VIH por toxicidad neuronal de la gp 120: son numerosas las observaciones que además de involucrar a las células de carácter macrofágico implican también a células gliales y neuronales. De hecho, en algunos pacientes con demencia la tasa de infección neuronal es el factor que mejor se correlaciona con el grado de afectación clínica (57).
2.-Alteraciones tisulares secundarias a citoquinas: Se ha demostrado la producción de Factor de Necrosis Tumoral alfa (TNF a), en las células microgliales y astrocitarias, que puede alterar la función neuronal y causar la muerte oligodendroglial que subyace en la desmielinización. Los astrocitos también podrían segregar IL-1 que amplificaría la replicación viral en los macrófagos. Además las células microgliales y macrofágicas pueden liberar factores virales tóxicos y ácido quinolínico que puede alterar la estructura y función neuronales. También las citoquinas del torrente sanguíneo podrían causar un daño sobreañadido al encontrarse facilitado su paso por alteración de la barrera hematoencefálica.
En uno ú otro caso, la disfunción neuronal se debe a un aumento en la entrada de calcio por canales controlados por receptores del N-Metil-D-Aspartato. Son un subtipo del receptor del Glutamato, neurotransmisor excitatorio que puede producir efectos neurotóxicos. Se ha comprobado que antagonistas de los receptores de NMDA reducen el daño neuronal y por el contrario el ácido quinolínico que es un agonista, frecuentemente elevado en el l.c.r y cerebro de pacientes con Demencia asociada a VIH, tiene un efecto neurotóxico ya que provoca alteraciones en la estructura dendrítica (36).
e.- Afectación de la barrera hematoencefálica:
La afectación de la barrera hematoencefálica, como causa de las manifestaciones clínicas, ha sido tomada en consideración repetidamente (4, 61). Para Wiley, las manifestaciones neuropsiquiátricas podían deberse a una infección de las células endoteliales, que comprometiese la barrera hematoencefálica, con fluctuaciones en el equilibrio hidroelectrolítico . Budka, Vinters y Belman han expresado opiniones semejantes. Con microscopía electrónica se pueden observar focos de desaparición de la lámina basal limitante del parénquima cerebral en espacios perivasculares ocupados por macrófagos y células multinucleadas.
Petito ha demostrado una rotura difusa de la BBB aproximadamente en un 50% de los pacientes con SIDA, lo que podría facilitar la entrada viral y contribuir a la palidez mielínica y a la gliosis, tan común en estos pacientes (60). Estos defectos de la BBB podrían estar causados por citoquinas como el TNFa (29)
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