FACTORES
PRONÓSTICOS EN LOS LINFOMAS NO HODGKIN
Introducción
Los linfomas
no hodgkin son neoplasias del sistema linfoide con una historia natural muy
variable. Bajo la misma denominación conviven entidades de curso indolente, que
permanecen estables durante años, con otras de curso agresivo y rápida
progresión que llevan a la muerte en un plazo corto de tiempo.
El arsenal terapéutico disponible para tratar a los
pacientes con linfoma es cada vez mayor. Las posibilidades terapéuticas van
desde la abstención terapéutica hasta la administración de esquemas muy
agresivos de poliquimioterapia y posterior rescate con trasplante de médula
ósea, pasando por la monoterapia con algún agente alquilante por vía oral o la
administración del esquema quimioterápico clásico, el CHOP.
En general, el empleo de terapéuticas más agresivas
comporta un incremento en las tasas de remisión completa, aunque con frecuencia
se acompañan de complicaciones graves y potencialmente mortales.
La decisión de que tratamiento aplicar en cada caso posee
una importancia trascendental, y más si tenemos en cuenta que el fracaso de la
terapéutica inicial o la recaída comportarán una drástica reducción de las
posibilidades de curación del linfoma.
Los factores pronósticos nos ayudan a predecir la respuesta a las diferentes modalidades
terapéuticas y su conocimiento es una de las mejores armas de que disponemos
para el tratamiento de los linfomas.
Antecedentes
históricos
Los avances en la quimioterapia convirtieron en la década
de los 70 a los Linfomas No Hodgkin (LNH) en el prototipo de enfermedad neoplásica potencialmente curable.
Este hecho y la constatación de que la denominación común
de LNH incluía entidades de características muy diferentes (comportamiento
clínico, supervivencia, respuesta a la terapéutica...) despertaron un enorme
interés en la comunidad científica por el estudio de los FP de los LNH, por
este motivo es probable que los LNH sean las neoplasias humanas más ampliamente
estudiadas en relación con sus FP.
Los primeras tentativas encaminadas a descubrir las
variables con implicaciones pronósticas en los LNH se basaron en estudios
retrospectivos de grandes series de pacientes.
Uno de los primeros trabajos importantes de estas
características fue el realizado en el Princess Margaret Hospital de Toronto,
que estudió un importante número de variables en 982 pacientes diagnosticados
de LNH en el periodo comprendido entre 1967 y 1975
En este trabajo se analizaban las siguientes variables:
·
Clínicas
Edad (punto de corte
60 años)
Sexo
enfermedad
extranodal
Síntomas B
Hemoglobina (12
g/dl)
VSG
(40 mm/h)
Afectación hepática
Afectación médula
ósea
·
Histológicas (basadas en la
clasificación de Rappaport)
Arquitectura tumoral
(nodular / difuso),
Diferenciación de
los linfomas linfocíticos (bien, intermedio o poco) Características
histológicas (mixto, indiferenciado, stem cells)
¿Qué variables se identificaron como factores
pronósticos?
-
Edad
-
Arquitectura tumoral
-
Síntomas B
-
Hemoglobina
An Approacho to Classifying Prognostic
Factors Related to Survival Experience for non-Hodgkin’s Lymphoma Patients:
Based on a Series of 982 Patients: 1967 – 1975
A.
Ciampi, R.S. Bush, M. Gospodarowicz, J.E. Till
Cancer 1981; 47: 621-627
Otro de los trabajos clásicos que encontramos en la
literatura es el estudio del National Cancer Institute publicado en Cancer en
1982, en el que se revisan 473 pacientes diagnosticados de Linfoma durante el
periodo 1953 – 1975 y se relaciona la respuesta a la terapéutica empleada con
el patrón histológico y el estadio de la enfermedad según el sistema
establecido por Rappaport.
A diferencia del trabajo anterior, en éste se hace más
hincapié en la importancia de los parámetros histológicos como factores
pronósticos.
Las principales conclusiones de este estudio fueron las
siguientes:
· El patrón histológico nodular presenta mejor respuesta a la terapéutica y
supervivencias más largas cuando se compara con el patrón histológico difuso.
· El linfoma linfocítico nodular presenta mayor supervivencia que los tipos
histológicos mixtos o histiocíticos
· El linfoma linfocítico bien diferenciado difuso presentan mayor
supervivencia que los pacientes con linfomas difusos de otros subtipos
histológico
· El sexo no parece tener importancia en el pronóstico de los linfomas
· La presencia de síntomas B se asocia a peor pronóstico
Malignant Lymphoma
Prognostic Factors and Response to Treatment of 473 Patients at the
National Cancer Institute
T. Anderson, V.T DeVita, R.M. Simon, C.W. Berard, G.P. Canellos, A.J.
Garvin, R.C. Young
Cancer 1982; 50: 2708-2721
Las siguientes variables en adquirir peso específico como
factores pronósticos fueron la masa o carga tumoral y los niveles de Lactato
deshidrogenasa (LDH) sérica.
Estos hallazgos fueron publicados por el grupo del M.D.
Anderson en 1986, que estudiaron 105 pacientes diagnosticados de Linfoma difuso
de células grandes en estadio avanzado (III y IV de la clasificación de Ann
Arbor).
En este trabajo los autores, además de añadir los dos
nuevos factores pronósticos, confirmaron la importancia de la variable edad
(aunque los grupos, a diferencia de los trabajos anteriores, se establecían
tomando como edad de corte los 55 años) y la presencia de síntomas B.
Las otras
variables estudiadas (sexo y estadios III y IV de la clasificación de Ann
Arbor) no mostraron diferencias significativas
Tumor Burden Assessment and Its
Implication for a Prognostic Model in Advanced Diffuse Large-Cell Lymphoma
S.
Jagannath, W.S. Velasquez, S.L. Tucker, L.M. Fuller, P.W. McLaughlin, J.T.
Manning, L.B. North, F.C. Cabanillas
Journal of Clinical
Oncology 1986; 4: 859-865
Como explicaban la importancia de los niveles séricos de
LDH en el pronóstico de los linfomas?
En el apartado Discussion de dicho artículo podemos
leer en relación a los niveles de LDH sérica:
Aunque el
mecanismo fisiopatológico de esta observación es desconocido, hay evidencias de
que las células tumorales producen la enzima y sus niveles pueden servir como
marcador tumoral. Es posible que los niveles de LDH sean un reflejo de la
actividad metabólica de la celularidad tumoral proliferativa , con
independencia de la extensión del tumor.
Posiblemente el siguiente hito importante en el estudio
de los factores pronósticos de los linfomas es la revisión realizada en el
Sloan –Kettering Cancer Center de New York y publicada en 1986 en Cancer
Research.
En esta revisión de 127 pacientes consecutivos
diagnosticados de linfoma difuso histiocítico avanzado (estadios II a IV de la
clasificación de Ann Arbor) se analiza el significado pronóstico de múltiples
variables y se establecen grupos de pacientes con pronósticos similares.
Las principales conclusiones de esta revisión fueron:
·
Encuentran 4 variables con significación pronóstica:
-
Edad (punto de corte 55 años),
-
Nivel de LDH sérica
-
Enfermedad bulky
-
Extensión de la enfermedad
·
Afirman que la clasificación por estadios de Ann Arbor no permite
establecer grupos de pacientes con significación pronóstica
·
Aportan un nuevo sistema de confección de grupos pronósticos basado en las
dos variables que en su serie presentan una mayor significación pronóstica: LDH
sérica y extensión de la enfermedad.
La
valoración de la extensión de la enfermedad permite la diferenciación de los enfermos
en 5 categorías según las zonas afectadas (LSI o level of site involvement)
LSI
-
I: ganglios
periféricos +/- bazo
-
II:
afectación extranodal +/- ganglios periféricos
-
III:
adenopatías retroperitoneales +/- ganglios peiféricos
-
IV: masa
mediastínica + cualquier otra afectación
-
V:
adenopatías retroperitoneales + afectación extranodal +/- ganglios periféricos
Predictive Model for Prognosis in
Advanced Diffuse Histiocytic Lymphoma
L.
Danieu, G. Wong, B. Koziner, B. Clarkson
Cancer Research 1986; 46: 5372-5379
El concepto de carga tumoral lleva implícita una
dificultad para la medida objetiva.
El mismo grupo que en 1986 publicaba la importancia de la
carga tumoral en relación al pronóstico de los Linfomas Difusos de Células
Grandes, tres años más tarde encontraba un parámetro bioquímico que, en su
serie de pacientes, estaba estrechamente relacionado con la carga tumoral.
De qué parámetro bioquímico se trata?
En una revisión de
84 pacientes diagnosticados de Linfoma Difuso de Células Grandes en el M.D.
Anderson Hospital se estableció la
importancia pronóstica de los niveles de ß2-microglobulina y su estrecha
relación con la carga tumoral.
El hecho de disponer de dos variables pronósticas
mensurables objetivamente permitió establecer de una manera sencilla tres
grupos pronósticos:
-
Bajo riesgo: LDH < 250 UI/l y
ß2-microglobulina <3.0 mg/l
-
Riesgo intermedio: LDH > 250 UI/l o ß2-microglobulina > 3.0 mg/l
-
Alto riesgo: LDH > 250 UI/l y
ß2-microglobulina > 3.0 mg/l
En las conclusiones de este trabajo los autores destacan
el avance respecto al sistema de clasificación por estadios de Ann Arbor por su
simplicidad, reproductibilidad y precisión pronóstica.
Asimismo se postula la posibilidad de aplicar el nuevo sistema pronóstico a
otras entidades incluidas como “Grado Intermedio” en la Working Formulation.
A New Serologic Staging System for
Large-Cell Lymphomas Based on Initial ß2-Microglobulin and Lactate
Dehydrogenase Levels
F. Swan, W.S.
Velasquez, S. Tucker, J.R. Redman, M.A. Rodriguez, P.
McLaughlin, F.B. Hogemester, F. Cabanillas
Journal Of
Clinical Oncology 1989; 7: 1518-1527
