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Efecto de Tacrolimus® y Ciclosporina A sobre la Expresión de Glicoproteína P en Células Tubulares Renales en Cultivo.


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[Título] [Material y Métodos] [Resultados] [Discusión] [Iconografía] [Bibliografía]

Introducción

 

Uno de los principales problemas en el tratamiento quimioterápico de las neoplasias es el desarrollo por parte de las células tumorales de fenómenos de resistencia al mismo, frecuentemente en forma de resistencia cruzada frente a fármacos de estructura química muy distinta, este fenómeno ha sido clásicamente llamado "multidrug resistance" o fenómeno MDR. Los mecanismos celulares y moleculares implicados en el mismo son muy variables, dominando un factor sobre todos ellos que es la expresión incrementada de una glicoproteína de 170 kDa de masa molecular denominada glicoproteína P (gp-P)1.

En células humanas se han caracterizado principalmente dos genes denominados mdr1 y mdr22,3,4, estos codifican un mRNA de 4,5 kb y 4,1 kb respectivamente, y su transcripción en proteínas ofrece una estructura primaria, secundaria y terciaria en la membrana citoplasmática muy similar5. Estos genes se han encontrado en multitud de organismos vivos que incluyen esponjas marinas, plantas, peces, parásitos y bacterias. Esta amplia presencia ha dado origen a la unificación de todos estos genes en una superfamilia de transportadores de membrana dependientes de ATP o superfamilia ABC6.

Estudios moleculares de transfección génica han demostrado que el gen mdr1 es necesario y suficiente para conferir el fenotipo de resistencia a fármacos en líneas celulares y en animales7. El producto de la expresión de este gen en mamíferos, gp-P, es una proteína fosforilada y glicosilada de aproximadamente 1280 aminoácidos que consta de dos partes homólogas casi iguales: el N-terminal (residuos 1-637) y el C-terminal (residuos 638-1280)8. Esta actúa como una bomba de eflujo ATP-dependiente que expele sustancias hidrófobas desde el citoplasma celular al espacio extracelular de acuerdo con el modelo propuesto por Gottesman et al. (Fig. 1), quienes la han denominado "aspirador de moléculas hidrofóbicas"8,9.

La adquisición de fenotipo MDR durante o después del tratamiento está perfectamente documentada "in vitro"10 y hasta ahora ha sido explicada como una respuesta inespecífica a la presión del tratamiento farmacológico con agentes capaces de interaccionar con la gp-P. Estos fármacos son compuestos hidrofóbicos, incluyendo una variedad de drogas antineoplásicas, agentes citotóxicos y drogas revertidoras del fenómeno MDR (Tabla 1). Sin embargo, el espectro de sustancias que pueden ser vehículadas por la gp-P se ha incrementado de forma progresiva, además muchos fármacos como los antagonistas de los canales de calcio, FK506, Rapamicina y Ciclosporina A se ha demostrado que interfieren en la expresión y función de la gp-P, generalmente a través de un mecanismo de inhibición competitiva11,12.

En tejidos normales los mayores contenidos de gp-P se hallan en el epitelio secretor, incluyendo el borde en cepillo del epitelio del túbulo contorneado proximal del riñón13, también se detecta en líneas celulares en cultivo procedentes de los mismos14, aparte de en neoplasias que han llegado a ser resistentes al tratamiento quimioterápico. La demostración inmunohistoquímica de su presencia de forma polarizada en la superficie apical de las células ha sugerido que la gp-P está involucrada en la defensa contra xenobióticos y metabolitos tóxico endógenos13,15-17, aunque su función fisiológica exacta no está totalmente definida. Esta hipótesis es apoyada por un reciente trabajo que indica que gp-P contribuye con la detoxificación de pesticidas organofosforados en conductos biliares y túbulos contorneados proximales del riñón en ratas18. La gran variabilidad de sustratos que pueden ser transportados por la gp-P sugieren que puede tener otras múltiples funciones (Tabla 2), muchas de las cuales todavía por explorar15

.

Tabla 1. Compuestos que interactúan con la glicoproteína-P.

Quimioterápicos

Otros Citotóxicos

Agentes Revertidores del MDR

Péptidos Cíclicos y Lineares

Daunorrubicina

Doxorrubicina

Mitoxantrona

Etoposido

Teniposido

Vinblastina

Vincristina

Mitomicina C

Paclitaxel

Actinomicina D

Topotecan

Colchicina

Emetina

Etidio de bromo

Puromicina

Mitramicina

Verapamil

Nifedipino

Azidopina

Quinidina

Amiodarona

Reserpina

Ciclosporina A

FK506

Rapamicina

Progesterona

Forskolina

Actinomicina D

Gramicidina D

Valinomicina

f. ferhormona de levadura

N-acetil-leucil-leucil-norleucina

.

Tabla 2. Funciones de la glicoproteína-P.

Funciones de la Glicoproteína P

  1. Protección frente a xenobióticos externos (fármacos, tóxicos medioambientales, etc).
  2. Transporte de hormonas esteroideas.
  3. Regulación de la actividad transportadora de ión cloruro.
  4. Protección frente a tóxicos endógenos.
  5. Transporte de colesterol en epitelios digestivos?
  6. Transporte de factores de crecimiento y citocinas en células hematopoyéticas y NK.
  7. Regulación del fenómeno de apoptosis.
  8. Transporte de péptidos vinculados al reconocimiento antigénico.

 

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Francisco Arrebola, MS.
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