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Reunión de la Asociación Territorial de Madrid
21 de JUNIO de 2002

CENTRO NACIONAL DE INVESTIGACIONES ONCOLOGICAS CARLOS III
CNIO

Hospital LA PAZ

 Unidad de Patología , Clínica RUBER
Rosario Serrano, Agustín Acevedo


HISTORIA CLÍNICA

Mujer de 24 años que muestra lesiones cutáneas múltiples, tumorales, que oscilan entre 1-2 mm. y 1 cm. Estas tumoraciones cutáneas son de color violáceo y se distribuyen por hemitórax izquierdo y cara. Remiten espontáneamente. Además, a la palpación, muestra adenopatías axilares rodaderas, de pequeño tamaño.
No muestra afectación de sangre periférica y el estudio de médula ósea es normal. Tampoco muestra visceromegalias ni otras lesiones que las descritas.
Se extirpa una adenopatía axilar, de 1 cm. aprox., que se remite para estudio histopatológico.

Clínica Ruber HE 20x
HE 20x

Clínica Ruber He 40x
HE 40x

Clínica Ruber HE 40x
HE 40x

Clínica Ruber. Madrid

Estudio histopatológico

En el examen microscópico observamos destrucción del ganglio por una proliferación neoplásica linfoide de patrón difuso compuesta por elementos intermedios, monomorfos, moderadamente atípicos y en ocasiones de pequeño tamaño, de núcleo vesiculosos y citoplasma amplio, dispuestos formando nidos con algunos elementos de núcleo en herradura, que están entremezclados con una celularidad abundante linfoide de tipo reactivo. El estroma es ricamente vascularizado. Las mitosis se observan con facilidad y no se observaron focos de necrosis.

Realizamos estudio inmunohistoquímico sobre material fijado en formol e incluido en parafina utilizando anticuerpos monoclonales, con los siguientes resultados:

CD20: negativo. Positividad en menos del 25% de la celularidad acompañante.

CD79ª: negativo. Positividad en menos del 25% de la celularidad acompañante.

CD23: negativo.

CD45RO: positividad de membrana fuerte en la celularidad tumoral y en más del 50% de la celularidad reactiva acompañante.

CD43: positividad de membrana débil en la celularidad tumoral y en más del 50% de la celularidad reactiva acompañante.

CD3: negativo en la celularidad tumoral y positivo en más del 50% de la celularidad reactiva acompañante.

CD30: positividad fuerte de membrana en la celularidad tumoral con refuerzo paranuclear (Golgi), especialmente en elementos con disposición perivascular.

P80(ALK): positividad nuclear, nucleolar y citoplasmática en la celularidad tumoral.

Ciclina D1: negativo

Bcl2: negativo

Ki67 (MIB 1, fracción de proliferación): positividad nuclear fuerte en el 25-50% de las células tumorales.

P53: negativo

Con estos resultados concluimos que se trataba de un linfoma anaplásico ALK positivo, variedad histológica de células pequeñas. El patrón de positividad para p80 era sugestivo de la presencia de t(2;5) con expresión de NPM-ALK (p80).

Discusión

El linfoma anaplásico de células grandes (ALCL) es un linfoma de células T constituido generalmente por células grandes con abundante citoplasma y núcleos pleomorfos (núcleos en herradura). Estas células son CD30+ y la mayoría expresan proteinas asociadas-gránulo citotóxicas. La mayoría son también positivas para la proteína quinasa del linfoma anaplásico (ALK).

Representa aproximadamente el 3% de los linfomas no-Hodgkin del adulto y el 10-30% de los linfomas en la infancia.

Se reconocen distintas variantes citomorfológicas:

ALCL, variante común (70%). Compuesta predominantemente por células grandes, pleomórficas, con núcleos arriñonados o en herradura y una región eosinófila en la región cercana al núcleo (célula hallmark). También presenta células tumorales más monomórficas, con núcleos redondos.

ALCL, variante linfohistiocítica (10%). Las células tumorales se entremezclan con un gran número de histiocitos. Ocasionalmente estos histiocitos muestran signos de eritrofagocitosis.

ALCL, variante célula pequeña (5-10%). Población predominante de células neoplásicas pequeñas-intermedias con núcleos irregulares. Las células hallmark están presentes y se concentran alrededor de los vasos. Esta variante se confunde con el linfoma T periférico inespecífico con H&E.

Inmunofenotipo. Las células tumorales son positivas para CD30 con tinción de membrana y de la región del Golgi (paranuclear). La inmunotinción es más fuerte en las células de mayor tamaño. En la variante de célula pequeña también la expresión más fuerte de CD30 es en las células de mayor tamaño, que suelen presentar agrupamiento vascular.

La expresión de ALK/p80 tiene lugar en el 60-85% de los casos. La tinción puede ser citoplásmica y nuclear o bien sólo citoplásmica o sólo nuclear. En la mayoría de los casos, en los que se observa la traslocación t(2;5)/NPM-ALK, el patrón de tinción es nuclear y citoplásmica. Este patrón es el resultado de la fusión de una porción de la proteína ALK (que es una proteína transmembrana) con una proteína nuclear de transporte (NPM).

La expresión ALK/p80 es específica para ALCL ya que está ausente en tejidos humanos sanos postnatales –excepto aisladas células cerebrales-. Está también ausente en el resto de neoplasias linfoides con excepción de ocasionales linfomas B difusos de células grandes con morfología plasmocitoide. En este pequeño grupo la expresión de ALK es citoplásmica granular y paranuclear y no se demuestra alteración genética (además, son CD30- y CD45 débilmente positivo)

Los ALCL negativos para ALK muestran morfología similar a la variante común pero con mayor pleomorfismo y no suelen mostrar afectación extranodal. La edad de presentación se eleva y el curso clínico es más agresivo. No hay estudios genéticos que demuestren si son la misma entidad.

La gran mayoría de ALCL expresan uno o más antígenos T (CD3 25%; CD43 65%, CD45 variable%). En los casos con pérdida de expresión pan T se demuestra expresión T a nivel genético.

También se observa positividad para proteínas asociadas a gránulos citotóxicos, granzima B y/o perforina.

ALCL no muestran positividad para el virus Epstein-Barr.

Genética. Aproximadamente el 90% de los ALCL muestran reordenamiento clonal para receptores de células T, expresen o no inmunfenotipo T.

La expresión de ALK en el ALCL es debida a una alteración genética del locus ALK en el cromosoma 2. La más frecuente es la traslocación (2;5) entre el gen ALK del cromosoma 2 y el gen NPM del cromosoma 5, aunque se han detectado otras (ver tabla).

Pronóstico y factores predictivos. El indicador pronóstico más importante es la expresión de ALK, que se asocia con favorable pronóstico. No se han observado diferencias entre tumores con expresión t(2;5)ALK/NPM y tumores con otro tipo de traslocación. El índice de supervivencia a 5 años es del 80% en ALCL ALK+ y de 40% en ALK-.

Bibliografía

Pittaluga S et al. Am J Surg Pathol 1997; 1151(2): 343-351

Pulford K et al. Blood 1997; 89(4): 1394-1404

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Kinney MC et al. AM J Surg Pathol 1993; 17: 859-868

Benharroch D et al. Blood 1998; 91: 2076-2084

Jaffe ES and Harris NL. WHO Classification of tumours: Pathology and genetics tumours of haematopoietic and lymphoid tissues. IARC Press:lyon 2001

Hospital de LA PAZ

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Actualizado: 24/09/2002