Dr. Francisco Colina Ruizdelgado.
Casos del Hospital 12 de Octubre.

Mujer de 31 años. Hace un año comenzó con hematomas, metrorragia intensa y astenia. Un recuento evidenció 2130 leucocitos/mm y 25000 plaquetas/mm. En MO: anemia refractaria con exceso de blastos. Se diagnosticó síndrome mielodisplásico y se realizó un trasplante alogénico de MO. Posteriormente comenzó con fiebre, rash cutáneo, diarrea e ictericia progresiva. Con esteroides mejoró de todos sus síntomas pero empeoró el perfil hepático (Bil: 18 mg/dl, GOT: 80 UI/l, GPT: 96, GGT: 712, FA: 1140). Se utilizó suero antilinfocitario y se aumentaron los corticoides pero la función hepática empeoró progresivamente hasta una Bil. de 60 mg /dl. Se remite corte de hígado resecado.

Historia Clínica: Mujer de 43 años con síndrome de Sjögren desde hace 6 años que fue tratado ocasionalmente con AINES (diclofenaco). En noviembre 1993 ante un episodio de parotiditis fue tratada con paracetamol y diclofenaco sin mejoría, añadiéndose fiebre y rash en cara anterior de tórax. Ante la sospecha de parotiditis supurada se trató con cefuroxima endovenosa y paracetamol. A las 24 horas presentó eritema y lesiones máculopapulosas en tronco y cara y fiebre más elevada, además de: GOT: 236 UI/l, GPT: 411, GGT: 122, FA: 560 y Bil: 4,2 mg/dl. Un mes antes la analítica hepática era normal. En el día siguiente se retiró la medicación pero apareció un síndrome de Steven-Jhonson que mejoró en los siguientes días con corticoides. Ecografía y colangiografía fueron normales. El cuadro analítico hepático continúo anormal aunque habían mejorado las tasas de transaminasas séricas. (GOT: 32, GPT: 26, GGT: 41, FA: 727, Bil: 25,4 mg/dl) al alta hospitalaria aunque añadiéndose prurito. En el seguimiento dos meses más tarde FA: 600, GGT: 348 Bil: 7,5. Siete meses después del inicio la repetición de todo el estudio sólo evidenció como novedad una positivización de ANA (1/640 - 1/1280). Permaneció con cuadro colestásico fluctuante durante 3 años siendo tratada con corticoides y azatioprina, y últimamente con ciclosporina. El deterioro progresivo condujo a que se le hicieran 3 biopsias sucesivas. Se indicó trasplante y se remiten preparaciones del tejido hepático resecado.

DISCUSIÓN Y COMENTARIOS

Historia clínica: Mujer de 31 años. Hace un año comenzó con hematomas, metrorragia intensa y astenia. Un recuento evidenció 2130 leucocitos/mm y 25000 plaquetas/mm. En MO: anemia refractaria con exceso de blastos. Se diagnosticó síndrome mielodisplásico y se realizó un trasplante alogénico de MO. Posteriormente comenzó con fiebre, rash cutáneo, diarrea e ictericia progresiva. Con esteroides mejoró de todos sus síntomas pero empeoró el perfil hepático (Bil: 18 mg/dl, GOT: 80 UI/l, GPT: 96, GGT: 712, FA: 1140). Se utilizó suero antilinfocitario y se aumentaron los corticoides pero la función hepática empeoró progresivamente hasta una Bil. de 60 mg /dl. Se remite corte de hígado resecado.

Cuadro morfológico: La pieza de hepatectomía presenta una superficie lisa y un color verdoso no muy intenso. La superficie de corte no muestra nodulación pero se observa un dibujo lobulillar muy marcado. No existen lesiones de vasos ni de grandes ductos en la observación macroscópica. Los cortes histológicos muestran una arquitectura conservada, sin fibrosis relevante. El dato más llamativo es la ausencia de ductos de tamaño interlobulillar que alcanza a ser del 95 %. En algunos ductos medianos, de tamaño septal anatómico, se evidencia colangitis obliterativa que aparece como cordones fibrosos cortados de través. No existe infiltrado inflamatorio relevante en espacios porta. No existe hepatocitonecrosis. La colestasis es en forma de pigmento biliar con precipitados canaliculares, hepatocitarios y kupfferianos. No se evidenció depósito de cobre.

Historia Clínica: Mujer de 43 años con síndrome de Sjögren desde hace 6 años que fue tratado ocasionalmente con AINES (diclofenaco). En noviembre 1993 ante un episodio de parotiditis fue tratada con paracetamol y diclofenaco sin mejoría, añadiéndose fiebre y rash en cara anterior de tórax. Ante la sospecha de parotiditis supurada se trató con cefuroxima endovenosa y paracetamol. A las 24 horas presentó eritema y lesiones máculopapulosas en tronco y cara y fiebre más elevada, además de: GOT: 236 UI/l, GPT: 411, GGT: 122, FA: 560 y Bil: 4,2 mg/dl. Un mes antes la analítica hepática era normal. En el día siguiente se retiró la medicación pero apareció un síndrome de Steven-Jhonson que mejoró en los siguientes días con corticoides. Ecografía y colangiografía fueron normales. El cuadro analítico hepático continúo anormal aunque habían mejorado las tasas de transaminasas séricas. (GOT: 32, GPT: 26, GGT: 41, FA: 727, Bil: 25,4 mg/dl) al alta hospitalaria aunque añadiéndose prurito. En el seguimiento dos meses más tarde FA: 600, GGT: 348 Bil: 7,5. Siete meses después del inicio la repetición de todo el estudio sólo evidenció como novedad una positivización de ANA (1/640 - 1/1280). Permaneció con cuadro colestásico fluctuante durante 3 años siendo tratada con corticoides y azatioprina, y últimamente con ciclosporina. El deterioro progresivo condujo a que se le hicieran 3 biopsias sucesivas. Se indicó trasplante y se remiten preparaciones del tejido hepático resecado.

Cuadro morfológico: El hígado presentaba un intenso color verde y una cápsula con granulación fina. El hilio no mostraba dilataciones de la vía biliar. La superficie de corte mostraba áreas con clara micronodulación especialmente en lóbulo derecho. Los cortes histológicos presentan un cuadro de fibrosis-cirrosis biliar con marcada ductopenia. La proliferación de ductulillos en la interfase periseptal es intensa y éstos se acompañan de infiltrado inflamatorio que rodea hepatocitos con citoplasma claro, "plumoso" conformando imágenes de necrosis erosiva biliar. Se observa intensa colestasis. Los ductos biliares grandes están presentes y sin obliteración. Las 3 biopsias previas de esta paciente permitieron observar la evolución e histogénesis de este cuadro. En abril 1994 mostraba muy escasa hepatocitonecrosis pero muy intensa colestasis sin distorsión arquitectural y con lesiones ductales. Posteriormente, junio 1994, muestra ampliación fibrosa portal, macrófagos espumosos periportales y proliferación ductulillar. Se inicia una pérdida de ductos interlobulillares y desarrolla fibrosis hasta un estadio de septos que acompañan a una proliferación ductulillar y a una pérdida de ductos interlobulillares. En junio 1995 se cuenta sólo un ducto entre los 7 espacios porta de tamaño interlobulillar identificables en el último cilindro biópsico.

Discusión y Comentarios

Ambos casos tienen en común una ductopenia intensa pero su trasfondo morfológico y clínico es muy distinto. El contexto clínico del primer caso (trasplante de MO) y la ausencia de fibrosis hacen fácil el diagnóstico morfológico que se corresponde con la ductopenia descrita en la fase tardía de la enfermedad injerto contra huésped (1, 2). La presencia de clara colangitis obliterativa es una imagen que enseña que esta lesión, aunque es muy característica de la colangitis esclerosante, no es exclusiva de ella. También la hemos visto en el rechazo crónico del injerto hepático, cuadro simétrico de este que comentamos.

El segundo caso provoca una discusión más controvertida. En la discusión es inevitable el abordaje clínicopatológico ya que con la morfología tan sólo llegaremos al diagnóstico de hepatopatía crónica colestásica en estadio 4 con ductopenia intensa. El antecedente de administración de fármacos (diclofenaco, paracetamol, cefuroxina) sugiere un papel de los mismos en su desarrollo. Una hepatitis inducida por fármacos puede seguirse de colestasis crónica y ductopenia progresiva a pesar de la retirada del medicamento (3). La ausencia de autoanticuerpos en el momento en que se realizaron sus dos primeras biopsias nos orientó en este sentido. Una implicación de un fármaco en hepatotoxicidad exige considerar 5 ítems (4):

i) ¿Se han excluido otras causas de hepatopatía?. No existen marcadores de infección viral, ni etilismo, ni obstrucción del árbol biliar.

ii) ¿Existe literatura previa de hepatotoxicidad asociada a los fármacos administrados?. Los tres empleados han sido implicados en daño hepático (5), con producción de cuadros citolíticos, colestásicos y mixtos. La cronicidad se ha descrito asociada a los dos primeros pero no con la cefuroxima (5). Entre los fármacos que pueden producir ductopenia no hemos encontrado descrito ninguno de los empleados en esta paciente (3,5).

iii) ¿Existe alguna de las manifestaciones extrahepáticas frecuentemente asociadas a hepatotoxicidad?. No se observaron artralgias ni eosinofilia, pero se objetivaron fiebre y rash cutáneo.

iiii) ¿Se ha re-expuesto a la paciente a estos fármacos con resultado de elevación de enzimas séricos?. Evidentemente es una pregunta retórica ya que existe contraindicación ética para tal prueba.

iiiii) ¿Cuáles son las relaciones temporales entre la administración y el inicio clínico de los síntomas?. El rash y la fiebre se objetivaron a las 24 horas de la administración que produce un periodo de latencia menor de un día lo que es infrecuente, si no es una re-exposición, en las reacciones adversas por mecanismo idiosincrásico o inmunoalérgico.

El "score" diseñado por Vasco y Rui (4) para evaluar probabilidad de que el daño hepático sea inducido por fármacos se construye adjudicando puntos a estos cinco ítems. Puntuación > 17 haría que el caso sea considerado como definitivo de reacción medicamentosa adversa, entre 14 - 17 como probable, entre 10 - 13 como posible, y como improbable < 9. En el presente caso la valoración produce un total de 6 puntos (exclusión de causas alternativas=3, referencia bibliográfica previa=0, manifestaciones extrahepáticas=2, re-exposición=0, relación temporal=1).

La positividad posterior de anticuerpos antinucleares séricos permite atribuir la etiopatogenia de esta hepatopatía a autoinmunidad. Las lesiones ductales microscópicas y la colestasis la definen como colangiopatía. Un diagnóstico diferencial de las mismas nos conduce al diagnóstico de colangitis autoinmune (6):

La colangitis autoinmune es una enfermedad de causa desconocida que típicamente se asocia con anticuerpos antinucleares séricos y con/sin anticuerpos antimúsculo liso. Clínica, bioquímica e histológicamente es crónicamente colestásica. Su diferencia más definida con la cirrosis biliar primaria es la ausencia de anticuerpos antimitocondriales (7-10) y de la que ha tratado de separarse por sus características clínicopatológicas sin conseguirse (11). Histológicamente pueden parecerse más a una cirrosis biliar primaria pero también mostrar rasgos de una colangitis esclerosante primaria (11).

1.- West AB, Chatila R. Differential diagnosis of bile duct injury and ductopenia. Sem Diag Pathol 1998; 15: 270-284.

2.- Bombi JA, Palou J, Bruguera M, Feliu E, MaRTIN-Ortega E, Rozman C, Cardesa A. Sem Diag Pathol 1992; 9:220-231.

3.- Degott C, Feldmann G, Larrey D, Durand-Schneider, Grange D, Machayekhi JP, Moreau A, Potet F, Benhamou JP. Drug-induced prolonged cholestasis in adults: A histological semiquantitative study demonstrating progressive ductopenia.

4.- Vasco AJM, Rui MMV. Development and validation of a clinical scale for the diagnosis of drug-induced hepatitis. Hepatology 1997; 26:664-669.

5.- Biour M, Poupon R, Grangé JD, Chazouillères O, Jaillon P. Hepatotoxicité des médicaments. 12^e mise à jour du fichier bibliographique des atteintes hépatiques et des médicaments responsables. Gastroenterol Clin Biol 1999, 23:1310-1352.

6.- Kim VR, Ludwig J, Lindor, KD. Variant formsof cholestatic diseases involving small bile ducts in adults. Am J Gastroenterol 2000; 95:1130-1138.

7.- Michieletti P, Wanless IR, Katz A, Scheuer PJ, Yeaman SJ, Bassendine MF, Palmer JM, Heathcote EJ. Antimitochondrial antibody negative primary biliary cirrhosis: a distinct syndrome of autoinmune cholangitis. Gut 1994, 35:260-265.

8.- Goodman ZD, McNally PR, Davis DR, Ishak KG. Autoimmune cholangitis: A variant of primary biliary cirrhosis. Clinicopathologic and serologic correlations in 200 cases. Dig Dis Sci 1995, 40:1232-1242.

9.- Lacerda MA, Ludwig J, Dickson ER, Jorgensen RA, Lindor KD. Antimitochondrial antibody-negative primary biliary cirrhosis. Am J Gastroenterol 1995; 90:247-249.

10.- Sanchez-Pobre P, Castellano G, Colina F, Dominguez P, Rodriguez S, Canga F, Solis Herruzo JA. Antimitochondrial antibody-negative chronic nonsuppurative dastructive cholangitis. Atipical primary biliary cirrhosis or autoimmune cholangitis?

11.- Czaja AJ, Carpenter HA, Santrach PJ, Moore B. Autoimmune cholangitis within the spectrum of autoimmune liver disease. Hepatology 2000;31:1231-1238.