Los aspectos patológicos comunes de la NCT son: Inflamación y fibrosis, arteriolopatía obliterativa y atrofia del injerto.

La patogenia de la NCT se resume en la figura 1 ².

El carácter inmune de la NCT se establece por su relación con episodios de rechazo agudo³, el que la identidad antigénica (HLA) prevenga del NCT en xenotrasplantes⁴, el que la terapia anti-CD4 y anti-CD8 elimine problemas retrasplante, el que al aumentar el tratamiento inmunosupresor se frene la progresión del NCT y finalmente la alosensibilización previa aumenta los episodios de RA y la supervivencia del injerto. La célula diana es el endotelio que interacciona con el sistema del complemento, la coagulación, la respuesta inflamatoria, los leucocitos circulantes. El sistema inmune, el músculo liso de los vasos y la matriz extracelular que le rodea⁵.

En la patogenia del NCT intervienen también factores humorales producidos por:

• Linfocitos CD4 y macrófagos

  • TNF-alfa, IL-1b, TGF-beta, PDGF, FGF, endotelina-1.

• Células endoteliales

  • ICAM-1, moléculas clase II del CMH, TGF-beta.

  • IFN-gamma, TNF, células inflamatorias.

  • Infecciones virales.

  • Efecto anticuerpos

  • TGF-40, PDGF, endotelina-1..

• Músculo liso.

  • TGF-40, PDGF, endotelina-1.

Se ha sugerido algunos factores no inmunológicos del NCT basados en los siguientes argumentos:

• Donantes vivos no relacionados o idénticos son mejores que los donantes añosos de similares identidades.

• Relación con infecciones principalmente virales⁶ y con determinados fármacos

• Injertos con tolerancia antigénica pueden desarrollar NCT⁷

• Los retrasplantes en las mismas ratas donantes desarrollan vasculopatía

• La isquemia aumenta la síntesis de mediadores de la inflamación (citoquinas, moléculas de adhesión). La isquemia en el rechazo crónico se produce como consecuencia de una endarteritis arterial proliferativa, que causa un daño directo a los órganos

• Donantes añosos es posible que tengan peor pronóstico por tratarse de riñones con reducción de la masa renal funcional

• La hipertensión aumenta la incidencia de NCT⁸

• La hiperfiltración (masa renal funcionante), la arteriosclerosis/hiperlipidemia y la existencia de glomeruloesclerosis son factores de riesgo de NCT (Fig. 1).

Si predominan los agentes inmunológicos, la fibrosis intersticial comienza en la zona de separación corticomedular, los glomérulos no presentan lesiones, los vasos presenta vasculitis (Fig. 2) y los pacientes tienen antecedentes de varios episodios de rechazo agudo. Si son más importantes los factores no inmunes, la fibrosis comienza en región subcapsular, aparecen lesiones de glomerulosclerosis focal (Fig. 3), los vasos tienen lesiones de tipo arteriosclerótico y la evolución del rechazo es muy lenta.

Uno de los mecanismos esenciales de la aparición de lesiones del NCT precisan de la síntesis de moléculas de adhesión, que favorezcan el intercambio molecular de las células que participan en el NCT, principalmente endotelio, células de la inflamación, músculo liso y fibroblastos. Son especialmente importantes las integrinas, caterinas y selectinas. EN los injertos aumenta la expresión de ICAM-1 y VCAM-1 en el endotelio y epitelio tubular; en el intersticio aumentan VLA-4 y LFA-1 al mismo tiempo que la infiltración linfoide. ICAM-1 y VCAM-1 desaparecen en el riñón terminal⁹. Así el aumento de reactividad de ICAM-1 en el endotelio acelera la aparición de lesiones arteriales del tipo de arteriosclerosis en el injerto¹⁰.

Por otro lado algunas moléculas de adhesión (ICAM-1 and VCAM-1) aumentan como consecuencia de infecciones virales¹¹. EL aumento de algunas moléculas de adhesión como las selectinas aumenta el riesgo de arteriosclerosis¹² (Fig. 4)

La remodelación tisular del injerto se favorece por medio del control de la apoptosis de todas las células del injerto. El número de células en apoptosis aumenta conforme aumenta el grado de rechazo¹³:

Marcadores de apoptosis se encuentran en el NCT de todos los tx.

La apoptosis puede ser la vía común de las lesiones de los NCT

La acomodación del injerto a los anticuerpos es posible por medio de la activación de genes anti-apoptosis.

Las lesiones vasculares que se encuentran en el NCT son de dos tipos¹⁴.

:

a. Necrotizantes

IgM, C3, fibrina

b. Infiltrativas

Infiltrados de células mononucleadas,
Células xantomatosas

a. Proliferativas

Fibroblástica. Músculo liso.
Polimorfismo, hipercromasia, alteración núcleos endotelio.

b. Esclerosantes

Fibrosis intimal.
Fragmentación elástica int.
Hialinización

El NCT hay que diferenciarlo de la toxicidad crónica por CsA

Los factores que aumentan el riesgo de progresión a fallo renal terminal son: Hipertensión, albuminuria o proteinuria, pobre control de la glucemia, tabaco, exceso de proteínas en la dieta e hiperlipidemia.

El diagnóstico precoz podría realizarse por:

• Expresión del MHC: Aumento de la autotolerancia

• Depósito de tenascina (Fig. 5) y fibrina microvascular¹⁵

• Deplección de activador del plasminógeno tisular vascular (tPA)

• Pérdida de antitrombina vascular

• Troponina I

• Elevación de moléculas de adhesión (VCAM-1)

• Quimioquinas y sus receptores

• Activación de linfos T

Según los datos conocidos sobre la patogenia del NCT, podría hacerse una prevención del mismo por medio de^16-18

• Mayor igualdad HLA

• Mejor inmunosupresión

• Disminución del tiempo de isquemia fría

• Suero antilinfocitario?

• Inhibición de moléculas de adhesión como LFA-1/ICAM-1 and VLA-4/VCAM-1 ¹⁹. Las interacciones endotelio/linfocitos T puede neutralizarse con anticuerpos anti-VCAM y anti-E-selectin ²⁰

• Profilaxis infecciosa. CMV?

• Profilaxis RA (donantes, compliance, mejor inmunosupresión…)

• Profilaxis hipertensión

• Profilaxis hiperlipidemia

La lesión es irreversible y los tratamientos curativos son por ahora totalmente ineficaces, salvo el retransplante.

Concluimos que:

• VT es la principal causa de fracaso de tx a largo plazo.

• En su patogénesis intervienen muchos factores que impiden encontrar un tratamiento adecuado.

• Complicación de demostrar el efecto beneficioso de ciertos fármacos por precisar largos espacios de tiempos.