Las características y la incidencia de malignidades múltiples están poco estudiadas en nuestro medio hospitalario. Un Registro Hospitalario de Tumores (RHT) es la herramienta útil para la detección de neoplasias múltiples, identificando grupos de pacientes con tumores múltiples comunes. Aquellos pacientes con tumores múltiples descritos como asociados a alteraciones genéticas hereditarias deberían ser estudiados genéticamente, para identificar estas alteraciones tanto en su genoma como en el de sus familiares. En la literatura se recomienda este análisis genético en especial en individuos con carcinoma de mama bilateral, carcinomas de ovario y mama, carcinomas colorrectales y endometriales y en aquellos individuos con múltiples carcinomas colorrectales (1).

En las últimas décadas se ha observado un incremento del desarrollo de más de un cáncer, en una misma persona, a lo largo de su vida. Esto se debe, en parte, al aumento de la supervivencia de los enfermos con las diversas formas de cáncer gracias a las nuevas terapias antineoplásicas, y a la utilización de fármacos quimioterápicos y de radiaciones (son frecuentemente carcinógenos en sí mismos) que favorecen el desarrollo de segundas neoplasias. Se estima que en el mundo alrededor del 5% de los pacientes con cáncer desarrollaran posteriormente otro cáncer primario independiente.

Con los objetivos de evaluar la rentabilidad de un Registro Hospitalario de Tumores para detectar pacientes con tumor múltiple, de obtener una cifra de incidencia y de analizar las asociaciones de tipos de cáncer hemos recogido los tumores incluidos en el Registro de Tumores del Hospital 12 de Octubre (RTH12O) en 1999 y 2000. Identificamos y aislamos aquellos que son tumores múltiples, bien por desarrollar neoplasias sincrónicas en este periodo o bien por tener un tumor previo, recogido en el archivo de tumores "prevalentes". En este último caso sólo se considera para el presente estudio si al menos uno de los tumores corresponde al periodo 1999-2000 (fecha definitiva de diagnóstico entre 1/1/1999 y 31/12/2000). En ambos casos el ítem "Tumores primarios múltiples" de la Ficha-Registro de cada tumor se codifica "si" y se cumplimenta el ítem 38 "Número de registro de otros tumores primarios".

Utilizamos los criterios de la IARC para definir los tumores múltiples (2,3) que de forma genérica son:

El reconocimiento de la existencia de dos o más tumores múltiples primarios no depende del tiempo transcurrido entre la aparición de los mismos.

Un cáncer se considera como nuevo primario si no es una extensión, recidiva o metástasis de otro.

Sólo se reconocerá un tumor en cada órgano o par de órganos o tejido (identificados por los tres primeros dígitos de la CIE-O), excepto en dos circunstancias:

- los linfomas, leucemias y sarcoma de Kaposi solo se consideran uno por paciente.

- se consideran dos tumores en un mismo órgano o par de órganos como dos primarios diferentes si son histológicamente diferentes.

En la bibliografía consultada sobre tumores múltiples se recogen, en general, sólo los tumores malignos, por ello excluimos, para este análisis, los tumores registrados en 1999 y 2000 de comportamiento benigno (los únicos tumores benignos registrables en el RTH12O son los del SNC). En la bibliografía se aporta principalmente el porcentaje de pacientes que desarrollan tumores múltiples por lo que en primer lugar identificamos en nuestra muestra cuantos pacientes presentan más de un tumor.

En el RTH12O se recogen entre el 1 de enero de 1999 y el 31 de diciembre de 2000 un total de 6.318 tumores en 6.241 pacientes. En 267 pacientes (4,3%) con un tumor registrado en este periodo existe otra u otras neoplasias malignas sincrónicas o previas (tumores múltiples). De los pacientes con tumores múltiples 172 (64,4%) son varones y 95 (35,6%) mujeres. La edad media, al diagnóstico de la primera neoplasia, es de 67,7 ± 11,1 años, con una mediana de 69,5 años.

De los 267 pacientes con neoplasias múltiples, 250 (93,6%) desarrollan 2 tumores y 17 (6,4%) desarrollan 3 tumores (Tabla 1).

** Dos de los pacientes desarrollaron un tercer tumor primario.

Los tumores más frecuentemente agrupados en los 267 pacientes analizados son (Tabla 1): mama-endometrio (19 pacientes), pulmón-laringe (17 pacientes), próstata-vejiga (16 pacientes), vejiga-colorrectal (12 pacientes) y pulmón-colorrectal (10 pacientes).

Las topografías más frecuentes de los tumores que constituyen neoplasias múltiples son (Tabla 2), en orden decreciente, pulmón (14,2%), colorrectal (12,2%), próstata (10,2%), mama (10,0%), vejiga (9,8%), tumores hematológicos (7,1%) y laringe (6,7%). Esta frecuencia relativa es similar a la observada en los tumores incluidos en el RTH12O en 1999, correspondiendo las seis neoplasias más frecuentes, en ambos casos, a pulmón, colorrectal, próstata, mama, vejiga y neoplasias hematológicas.

El tiempo transcurrido entre el diagnóstico del primer y segundo cáncer en los 267 pacientes es de 49,8 ± 50,3 meses, oscilando entre 0 y 252 meses. De estos, en 213 (79,8%) pacientes transcurren más de 6 meses entre ambos diagnósticos.

Los tumores más frecuentes en las neoplasias múltiples son los de pulmón, colorrectal y próstata. Los tumores más asociados a estos se muestran, respectivamente en las Tablas 3, 4, 5 y 6.

La frecuencia de tumores múltiples se sitúa alrededor del 5% de los pacientes con cáncer y oscila, en la bibliografía consultada, entre el 1% y el 11% (4-15). Este amplio rango de frecuencias de tumores múltiples entre los diversos autores se debe, entre otros factores, a que unos cuantifican las neoplasias múltiples en función del numero de tumores totales (11,12) y otros en función del número total de pacientes (4,5, 8, 13-15). No todos siguen los criterios de la IARC para definir las neoplasias múltiples, así unos aceptan varios tumores en un mismo órgano (4,8,11) y otros no (5,6,12). Algunos excluyen los tumores sincrónicos, ciertas topografías o los carcinomas in situ, etc. (4,8,11,13-15). Crocetti y cols. (5) contrastan la codificación de tumores múltiples entre dos importantes registros poblacionales de cáncer y concluyen que es imprescindible seguir criterios comunes para poder comparar entre registros. Recomiendan seguir los criterios de la IARC para definir neoplasias múltiples aunque admiten que siguiendo estrictamente estos criterios podría haber pequeños errores. Así, siguiendo estas normas, se deberían considerar como diferentes un carcinoma de colon y uno rectal al codificarse con diferentes dígitos de la CIE-O, cuando realmente son el mismo órgano (5). No obstante, concluyen que en conjunto son criterios adecuados para definir neoplasias múltiples y que deberían ser seguidos por los diversos registros de cáncer.

En nuestra serie de 6.241 pacientes registrados en el RTH12O entre 1999 y 2000 observamos neoplasias múltiples en el 4,3% de los pacientes, la cifra es intermedia entre el 1% y el 11% observada en la literatura (4-15).

Los tumores más frecuentes entre las neoplasias múltiples en este trabajo son, en orden decreciente, los de pulmón, colorrectales, próstata, mama, vejiga y hematológicos. Estos son también los tumores más frecuentes en nuestra serie de 3063 tumores registrados en 1999 en el RTH12O y son los tumores más prevalentes en la población española general (16). Esta similitud de frecuencias relativas entre los tumores que constituyen las neoplasias múltiples y el conjunto de tumores recogidos en nuestro registro nos hace pensar que la asociación de varias neoplasias en un mismo individuo reuniría en estos pacientes los cánceres más prevalentes de la población. En esta línea Crocetti y cols. apuntan como con los modernos tratamientos antineoplásicos los pacientes oncológicos tienen una mayor esperanza de vida, pudiendo desarrollar nuevos tumores y como los tumores con peor pronóstico se asocian con menor frecuencia a segundas neoplasias (5). En las series analizadas se observa que los tumores más frecuentemente implicados en las neoplasias múltiples son los tumores más prevalentes en la población (pulmón, mama, colorrectal, vejiga, próstata, hematológicos, estómago y laringe) con pequeñas variaciones según las series (4,5,7,8,11,12). El desarrollo de una neoplasia implica un cierto estado de inmunosupresión que se ve incrementado con los diversos tratamientos oncológicos. Esto junto con el propio efecto oncogénico de las terapias antineoplásicas favorece el desarrollo de segundas neoplasias (14,15, 17-19). Estas segundas neoplasias, excepto aquellas con un factor etiológico común con la primera, mostrarán una frecuencia similar a la prevalencia de las neoplasias en la población general.

En nuestra serie un conjunto de neoplasias múltiples muestra una asociación frecuente, no explicable sólo por la distribución de los tumores más prevalentes en la población. Entre esas asociaciones destacan 19 pacientes con tumores en mama y endometrio. Esto puede estar justificado, al menos en parte, porque uno de los tratamientos utilizados en el carcinoma de mama es el tamoxifeno, que favorece el carcinoma de endometrio (20-23). En nuestro trabajo no recogemos que tumor se desarrolla en primer lugar y cual después, ni que terapia se utiliza, por lo que lo anteriormente dicho sólo es válido en parte, para aquellas mujeres con carcinoma de mama tratadas con tamoxifeno. Hay otro factor que puede justificar la asociación entre el carcinoma de mama y el de endometrio: la exposición prolongada y/o intensa a estrógenos (hiperestrogenismo, esterilidad, mujeres nulíparas, etc.) (14,22).

Los tumores más frecuentemente asociados a 55 carcinomas de mama en nuestra serie son el de endometrio (34,5%), colorrectal (14,5%), melanoma (9,1%) y ovario (7,3%). En la serie de García García y cols. observan también como tumores más asociados al carcinoma de mama los de endometrio, colorrectal y ovario (22). En la serie de Teppo y cols. el carcinoma de mama se asocia principalmente a tumores de colon, pulmón, endometrio y ovario (14). Estas asociaciones están con frecuencia relacionadas con mutaciones en los genes supresores BRCA-1 y BRCA-2 que asocian carcinomas de ovario, mama y colon y recientemente se ha descrito también relacionados con el melanoma (24). Así, en nuestra serie, los 19 pacientes con cáncer de mama y endometrio, 8 con cáncer de mama y colorrectal, 5 con cáncer de mama y melanoma y 4 con cáncer de mama y ovario serían susceptibles de estudio genético y en caso positivo de análisis genético familiar (22,25-28).

Otra de las asociaciones más frecuentes en nuestra serie son 17 pacientes con cáncer de laringe y pulmón. Esto se justifica, probablemente, por la existencia de un factor etiológico común: el tabaco. El tabaco es un potente carcinógeno que induce, no sólo carcinomas de pulmón, sino también de labio, cavidad oral, faringe, laringe, esófago, vejiga, etc. (10,14,24). Al analizar en nuestra serie de pacientes con neoplasias múltiples, los tumores asociados al carcinoma de pulmón observamos que al menos el 42,3% de estos (laringe, labio, boca, faringe y vejiga) comparten este factor etiológico. Un 28,1% de las neoplasias asociadas al carcinoma de pulmón en esta serie son tumores muy prevalentes en la población general (colorrectal, próstata y mama). Por otro lado destacamos que en 13 pacientes se asocian dos tumores (no pulmonares) relacionados con el tabaco (laringe, esófago, boca, faringe y labio).

En nuestro trabajo el carcinoma colorrectal se asocia en 19 pacientes (28,4%) con tumores descritos en el síndrome del carcinoma colorrectal hereditario sin poliposis (vejiga, estómago y ovario) (24,26,29-31) por lo que estos pacientes son susceptibles de estudio genético, para detectar en su genoma inestabilidad de los microsatélites por alteraciones genéticas en los mecanismos de reparación del ADN, y en caso de confirmarse esta alteración debería realizarse estudio genético a los diversos miembros de su familia (26).

Entre los 267 pacientes con tumores múltiples analizados, 16 muestran neoplasias en vejiga y próstata. Esta asociación puede deberse a que ambos son tumores muy prevalentes en la población general; sin embargo, en la literatura analizada se destaca como los exhaustivos estudios de extensión de los pacientes oncológicos detectan segundas neoplasias aun asintomáticas (5,15). El tratamiento quirúrgico del carcinoma de vejiga es la cistoprostatectomía y su estudio histopatológico puede detectar carcinomas de próstata aun asintomáticos. Por otro lado, el tratamiento con radioterapia local en carcinomas de próstata irresecables podría favorecer el desarrollo de carcinomas de vejiga (efecto oncogénico local). Todo esto puede justificar, al menos en parte, la frecuente asociación entre ambos tumores, no sólo en nuestra serie, sino también en la literatura analizada (5, 14,15).

En conclusión, en este estudio se comprueba como un RHT es una herramienta útil para la detección de neoplasias múltiples, identificando grupos de pacientes con tumores múltiples comunes. Estos grupos de pacientes pueden ser seleccionados posteriormente para estudios de factores de riesgo asociados a diversas neoplasias. Por otro lado, aquellos pacientes con tumores múltiples descritos como asociados a alteraciones genéticas hereditarias (alteraciones de los genes BRCA-1 y BRCA-2, carcinoma colorrectal hereditario sin poliposis, etc.), deberían ser estudiados genéticamente, para identificar estas alteraciones tanto en su genoma como en el de sus familiares.

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