Hasta ahora, la Leucemia Mieloide Crónica ( en adelante, LMC), se considera un modelo para otros tipos de cáncer. Refleja el triunfo de la genética como paradigma explicativo de la neoplasia. La secuencia que va desde el genoma a la proteína se ofrece en ella de forma minuciosa. Es el primer cáncer en el que se ha demostrado un marcador cromosómico característico (el cromosoma 22 diminuto llamado Filadelfia) ¹, que contiene un gen quimérico que une secuencias BCR con secuencias del protooncogén c-ABL. Ha sido también el primero en poseer una proteina patognomónica (la BCR-ABL ^p210), y también el primero en el que se ha demostrado que el gen quimérico que produce ésta proteína también produce una enfermedad similar en animales ². Es reconfortante observar que el modelo escalonado de la tumorigénesis se reproduce paso a paso en la LMC , en la que el inevitable devenir de su fase crónica a una fase leucémica aguda -y terminal- es acompañado por la aparición de nuevas anomalías cromosómicas. Estas anomalías son relativamente constantes y son bastante específicas del subtipo de la transformación.

Aún más, en la Leucemia Mieloide Crónica también se ha demostrado que aplicar una terapia en la fase " benigna " de la enfermedad puede retrasar sine die la aparición de la fase maligna y mortal. Esto no es original, y el que ésta terapia fuese el Transplante alogénico de médula ósea, una terapia sin duda "enérgica ", no invalida el modelo general. El transplante alogénico de médula ósea también demostró que la inmunovigilancia era un componente esencial de la curación en éste tipo de cáncer.

Sin embargo, la LMC es un cáncer raro en varios sentidos. El más trivial es el estadístico ( afecta una persona por cien mil al año), pero sin duda esta trivialidad refleja una patogenia particular.

Otra cosa extraña en la LMC es que tiene un modelo muy nítido, si se compara con otras neoplasias, especialmente si uno tiene en cuenta la terrible complejidad de los modelos moleculares del cáncer de colon ( al menos para mis ojos de hematólogo ).

El tercer hecho raro es que el producto del cromosoma Filadelfia, la BCR-ABL ^p210, es una tirosincinasa ³. Las tirosincinasas son antiguas en la historia del cáncer, desde que Peyton Rous demostró que un filtrado acelular contagiaba el sarcoma aviar. Cómo la proteína responsable de éste tumor, la v-SRC, también la BCR-ABL tiene una activación continua y obstinada. Pero el que sean actores antiguos no implica que intervengan mucho. Las neoplasias cuyo motor es una tirosincinasa son raras en los humanos e incluyen entre otros la LMC, los tumores estromales gastrointestinales ( GIST ), algunos síndromes mieloproliferativos y los linfomas ALK.

Definir la tirosincinasa BCR-ABL como motor de la LMC me lleva a la última rareza de la LMC. Ha sido descubierta tras otro inesperado triunfo, el hallazgo de que es posible inhibir la unión del ATP a la cinasa de forma específica, es decir, sin inhibir todas las tirosincinasas del organismo . Éste es el secreto del éxito del compuesto de Ciba-Geigy CGP57148 ⁴, llamado posteriormente STI571, y ahora Imatinib (Glivec ® ). El Imatinib es capaz de inhibir selectivamente las tirosincinasas ABL ( incluida la BCR-ABL), el c-kit y el PDGFR ⁵. Al inhibir la cinasa BCR-ABL, el Imatinib es capaz de inducir respuestas citogenéticas completas en un 70% de los pacientes recién diagnosticados de LMC ⁶, cosa inaudita para un agente único. El Imatinib es muy eficaz en el tratamiento de GIST, tumores en los que el evento central son las mutaciones de otra tirosincinasa, el c-kit ⁷. Por lo tanto, los que descubrieron el Imatinib descubrieron que el motor de éstos dos tipos de tumores tenía un interruptor que apagaba el tumor sin dejar sin luz al organismo.

Creo que una última peculariedad de la LMC puede levantar muchas esperanzas para pacientes con otros tipos de cáncer. Lo extraño del caso es que uno podría esperar, si el modelo escalonado de la tumorigénesis es correcto, que el Imatinib sólo tendría efecto en la fase crónica de la LMC, ya que se postula que , en la fase transformada, otros eventos moleculares poco definidos toman el poder. Al revelarse el Imatinib como un agente eficaz en fases aceleradas y blásticas de la LMC, se desvela también que el BCR-ABL sigue al volante en las fases terminales de la LMC, aunque sea asistido por otros cambios malignos. Si esto es así en las neoplasias sólidas, el uso de inhibidores específicos de las moléculas líderes de otros tumores podría traducirse no sólo en el freno de la progresión tumoral, sino en una sustancial contribución al tratamiento de las fases avanzadas.

Referencias

1. Nowell PC, Hungerford DA. A minute chromosome in human chronic granulocytic leukemia. Science 1960; 132:1497-502.

2. Daley GQ, Van Etten RA, Baltimore D. Induction of chronic myelogenous leukemia in mice by the P210bcr/abl gene of the Philadelphia chromosome. Science 1990; 247:824-30.

3. Kolibaba KS, Druker BJ. Protein tyrosine kinases and cancer. Biochim Biophys Acta 1997; 1333:F217-48.

4. Buchdunger E, Zimmermann J, Mett H, et al. Inhibition of the Abl protein-tyrosine kinase in vitro and in vivo by a 2-phenylaminopyrimidine derivative. Cancer Res 1996; 56:100-4.

5. Druker BJ, Tamura S, Buchdunger E, et al. Effects of a selective inhibitor of the Abl tyrosine kinase on the growth of Bcr-Abl positive cells. Nat Med 1996; 2:561-6.

6. O'Brien SG, Guilhot F, Larson RA, et al. Imatinib compared with Interferon and low-dose cytarabine for newly diagnosed chronic-phase chronic myeloid leukemia. N Engl J Med 2003; 348:994-1004.

7. Demetri GD. Targeting c-kit mutations in solid tumors: scientific rationale and novel therapeutic options. Semin Oncol 2001; 28:19-26.