Es bien conocido por los patólogos que el carcinoma de mama muestra una enorme heterogeneidad morfológica, desde sus estadios más precoces, lo que ha llevado a la clasificación del mismo en distintos tipos histológicos y grados de diferenciación. Con la introducción de la inmunohistoquímica y más tarde con el uso de otras técnicas moleculares, se ha ido poniendo de manifiesto que los distintos fenotipos del cáncer de mama se encuentran asociados con más frecuencia a determinadas alteraciones moleculares. Así, es bien conocido que entre los carcinomas intraductales, los que poseen amplificación/sobreexpresión de Her2 con mucha frecuencia son carcinomas de alto grado con necrosis (comedocarcinomas), mientras que esta alteración genética es infrecuente en tumores de bajo grado. De la misma manera, los carcinomas ductales bien diferenciados son con frecuencia receptores hormonales positivos y negativos para Her2 o p53, mientras que un patrón contrario es común en los carcinomas grado 3.

No obstante, en el cáncer de mama, como en otros tumores epiteliales, y al contrario de lo que ocurre con los linfomas y sarcomas, existen pocas alteraciones moleculares que se asocien de forma específica a tipos histológicos concretos. En esta presentación se desarrollarán dos claros ejemplos de correlación genotipo fenotipo en cáncer de mama; en primer lugar se presentarán los conocimientos actuales acerca de las características de los tumores que se desarrollan en pacientes con carcinoma de mama familiar, en cuyo inicio, por tanto, participa la alteración de genes concretos, algunos conocidos como BRCA1 y BRCA2. En segundo lugar, se expondrá el único ejemplo de tipo histológico asociado a un defecto molecular característico: el carcinoma lobulillar, en cuya iniciación tiene un papel fundamental la inactivación del gen de cadherina E.

Se estima que alrededor del 5-10% de los carcinomas de mama son hereditarios debidos a la mutación en algún gen de alta penetrancia. De estos posibles genes, sólo han sido identificados BRCA1 y BRCA2. Aunque inicialmente se supuso que la mayoría de los carcinomas de mama hereditarios se debían a mutaciones en estos dos genes, estudios más recientes han puesto de manifiesto que sólo en el 25% de familias de alto riesgo existen mutaciones de BRCA1 o BRCA2.

Durante los últimos años se ha demostrado que las características fenotípicas de los carcinomas de mama que se desarrollan en portadoras de mutaciones de BRCA1 y, en menor grado, BRCA2 difieren de las de los carcinomas esporádicos. La posibilidad de reconocer fenotipos distintos desde un punto de vista morfológico no sólo tiene implicaciones biológicas importantes sino que también prácticas. El estudio genético para detección de portadoras de BRCA1 o BRCA2 es caro y requiere mucho tiempo, ya que los genes son de gran tamaño y las mutaciones pueden afectar a cualquier región, lo que obliga a la secuenciación completa de los mismos. Por tanto, es de gran interés poder seleccionar mediante criterios clínico-patológicos que gen estará más probablemente mutado para orientar el estudio genético.

Los carcinomas que se desarrollan en portadoras de mutaciones en BRCA1 son los que demuestran un fenotipo más homogéneo y diferente a los tumores esporádicos. Los tumores suelen ser carcinomas ductales infiltrantes pobremente diferenciados, que presentan con frecuencia características (frecuentemente incompletas) de carcinoma medular, tales como los márgenes compresivos, la infiltración linfocitaria y el patrón sincitial. Así mismo, casi las dos terceras partes de los casos son receptores hormonales negativos, muestran alto índice de proliferación y aproximadamente la mitad sobreexpresan p53, habiéndose detectado un mayor número de mutaciones y en localizaciones poco habituales en estos casos. Por el contrario, infrecuentemente los carcinomas BRCA1+ sobrexpresan Her2 y, por tanto, la amplificación de este gen es muy poco común. La importancia del grado histológico y de los receptores hormonales es tal para identificar pacientes BRCA1+, que se ha estimado que la probabilidad de que una mujer con una edad inferior a 35 años con cáncer de mama familiar tenga mutación en este gen es del 25% si el tumor es grado 3 y RE-, mientras que es sólo del 5% en tumores RE+. Este dato tiene también importancia desde el punto de vista de la quimioprevención, ya que se está poniendo de manifiesto que el uso de tamoxifeno o raloxifeno probablemente no reducirá el número de nuevos cánceres en esta población.

Los carcinomas BRCA2+, aunque suelen ser con frecuencia de mayor grado histológico que los esporádicos, no muestran claras diferencias en lo que respecta a receptores hormonales y expresión de p53 cuando se comparan con los carcinomas esporádicos de mujeres de edad similar. Al igual que ocurría con tumores BRCA1, los tumores BRCA2 raramente muestran amplificación y sobreexpresión de Her2.

Teniendo en cuenta que las dos terceras partes de carcinomas de mama familiares no están asociados a mutaciones de los genes BRCA, la definición de las características de este grupo de pacientes es muy importante ya que nos permitiría ahorrar muchas determinaciones genéticas innecesarias. Los estudios que estamos llevando a cabo ponen de manifiesto que los carcinomas de mama familiares BRCA- son, comparados con los BRCA1, de bajo grado, receptores positivos, con un índice de proliferación (Ki67) que raramente sobrepasa el 5%.

La cadherina E es una glucoproteina que participa en la adhesión mediada por calcio entre células epiteliales. El gen que la codifica, CDH1, se localiza en la región 16q21, una de las zonas que más frecuentemente muestra LOH en los carcinomas de mama, al menos en los bien y moderadamente diferenciados. CDH1 se considera un gen supresor tumoral y la reducción de la expresión de cadherina E se ha relacionado con invasividad, metástasis y mal pronóstico en diferentes tipos tumorales. En el cáncer de mama, la expresión de cadherina E se encuentra reducida en el 50% de los carcinomas ductales infiltrantes y esta reducción se relaciona con el grado. Sin embargo, es muy controvertida la posible relación entre reducción de la expresión de cadherina E y presencia de metástasis o mal pronóstico.

La marcada reducción o, más frecuentemente, la completa ausencia de cadherina E es característica del carcinoma lobulillar, aunque algunos casos pueden mostrar niveles ligeramente reducidos de la molécula, que se relocaliza en el citoplasma, perdiéndose la tinción de membrana. La ausencia de cadherina E no sólo es evidente en carcinomas lobulillares infiltrantes clásicos, sino que también ha sido puesta de manifiesto en el carcinoma lobulillar in situ y en todas las variantes histológicas del infiltrante, tales como los carcinoma lobulillares sólidos y pleomóficos. Recientemente, hemos estudiado un grupo de hiperplasias lobulillares atípicas y hemos observado que la ausencia o marcada reducción de cadherina E es un hecho constante.

Los mecanismos moleculares que conducen a la alteración de la expresión de cadherina E en los carcinomas lobulillares son diversas. Como en gran número de genes supresores, suele existir una combinación de diferentes alteraciones genéticas tales como mutación, pérdida alélica (LOH) y metilación del promotor. La alteración más común es LOH, que ocurre en alrededor del 75% de los casos. La frecuencia de mutaciones es variable según las series y oscila entre el 15 y el 56% de los tumores. Probablemente, estas diferencias son debidas a la dificultad de detección de mutaciones por dos causas: el marcado entremezclamiento de células tumorales y normales, y la ausencia de zonas "hot-spot" de mutaciones en el gen CDH1. Así, es necesario el análisis de sus 16 exones junto con la trancisiones exón-intrón, ya que con relativa frecuencia se producen mutaciones que afectan a las zonas de splicing. Aunque pueden producirse mutaciones missense, con cambio de un solo aminoácido, con más frecuencia ocurren mutaciones que generan proteínas truncadas. Recientemente, se ha analizado la metilación del promotor del gen CDH1 como mecanismo de inactivación en carcinomas lobulillares. La frecuencia de metilación en los dos únicos estudios disponibles es del 40% y 77% respectivamente. Es de destacar que los tres mecanismos descritos han sido demostrados en el componente in situ de algunos carcinomas lobulillares infiltrantes, lo que demuestra su participación en etapas iniciales de estas neoplasias.

Dillon D, D’Aquila T, Reynolds AB, Fearon ER, Rimm DL: The expression of p120ctn protein in breast cancer is independent of a- and b-catenin and E-cadherin. Am J Pathol 1998, 152:75-82.