EL IMPACTO DE LA GENÉTICA EN EL DESCUBRIMIENTO Y DESARROLLO DE NUEVOS FÁRMACOS

Desde el punto de vista didáctico, aún cuando hay opiniones discrepantes en cuanto a la adecuación de la terminología, podemos definir dos áreas complementarias: Farmacogenética, centrada en el estudio de las bases genéticas de la diversidad interpersonal de la respuesta terapéutica y tolerancia a los medicamentos, y Farmacogenómica, interesada en descubrir las bases genéticas de la enfermedad para identificar nuevas potenciales dianas terapéuticas y desarrollar agentes farmacológicos que actúen sobre ellas.

La Framacogenética está llamada a ocupar un papel importante en el desarrollo de nuevos medicamentos ya que de su estudio derivará el conocimiento de factores claves determinantes de las propiedades farmacocinéticas y farmacodinamicas de los medicamentos. Con ella se acaba la asunción básica de la actual farmacología clínica de que los medicamentos se comportan igual en todos los individuos y establece como hipótesis de trabajo central la necesidad de subagrupar a los individuos en distintas categorías en función de sus genotipos (y consiguientes fenotipos) relacionados con las rutas metabólicas sobre las que actúan los medicamentos o que son utilizadas por los mismos para su activación y/o eliminación. Ya existen múltiples ejemplos de esta realidad en la literatura médica, relativos tanto a diversidad de eficacia clínica como a toxicidad de diversos compuestos.

El objetivo último de la Farmacogenética es la sustitución del actual sistema de "ensayo y error" en la selección y dosificación de los medicamentos por otro en el cual, partiendo de un correcto diagnóstico clínico, el médico sea capaz de evaluar el genotipo del paciente y determinar qué medicamento conseguira un balance más adecuado entre su nivel de eficacia y su riesgo de producir reacciones adversas en ese paciente en concreto. Es de esperar que los recientes avances en la tecnología de los microchips permita obtener en los próximos años sistemas informatizados con los que se pueda obtener, almacenar y analizar de forma sencilla, rápida y asequible este tipo de información para conseguir medicinas personalizadas.

El objetivo último de la Farmacogenómica es descubrir las bases genéticas y los mecanismos moleculares de la enfermedad que permitan definir las mejores dianas terapéuticas posibles y desarrollar fármacos que actúen de forma específica y altamente eficaz sobre ellas.

Hasta casi hoy en día, la búsqueda de los genes implicados en la enfermedad se hacía aplicando la denominada "estrategia del gen candidato". Este procedimiento se basa en la formulación de una hipótesis según la cual un determinado gen es el responsable de la patología a examen. Para ello, se especula sobre la forma en que dicho gen debe funcionar en condiciones fisiológicas y cómo se altera en condiciones patológicas. Partiendo de estas premisas, el investigador deberá seleccionar de entre los genes ya conocidos el "candidato" a realizar estas funciones. Pero esta labor es muy difícil y así lo han demostrado los múltiples intentos fallidos registrados durante las últimas décadas. Cuenta esta estrategia con los inconvenientes de que puede haber demasiados genes entre los que escoger y que la selección del presunto candidato suele hacerse condicionado más por apreciaciones y preferencias subjetivas del investigador que por poderosas evidencias experimentales. Y sin embargo, a pesar de que puede haber muchos posibles candidatos, estos se limitan a aquellos genes ya conocidos, los cuales sólo representan en la actualidad un porcentaje muy exiguo de la totalidad de los que componen la dotación genética del ser humano.

El procedimiento cuenta con el inconveniente adicional de que los sistemas actuales de mapeo genético no permiten la definición de los genes con gran precisión, limitándose a señalar regiones muy extensas de un cromosoma (generalmente de varios millones de Kbp) en las que se sospechaba estaba localizado el supuesto gen candidato. El análisis de la secuencia de estas "regiones" resultaba en muchos casos prácticamente inabordable por la magnitud del esfuerzo y el coste, económico y temporal, requerido.

Por otra parte, asumiendo que el gen responsable fuese identificado, este conocimiento podría ser utilizado de forma inadecuada, violando derechos básicos de los pacientes o sus familiares, para realizar actuaciones discriminatorias no éticas en función del riesgo de desarrollar una patología asociada a la presencia de un determinado estigma genético.

En el último año, basándose en importantes avances teóricos y metodológicos, se ha desarrollado una nueva estrategia de estudio que está llamada a reemplazar a la del gen candidato. Esta estrategia se basas en la definición y utilización de mapas de alta densidad de SNPs ("Single Nucleotide Polymorphisms", pronunciado "snips"). Los SNPs son la forma más sencilla, y a la vez la más frecuente, de variabilidad genética entre distintos individuos de una misma especie. Consisten en el cambio de una sola base nucleotídica en el contexto de una secuencia genética. En muchos casos esta alteración de la secuencia es silente (no da lugar a cambios en la secuencia de animoácidos de la proteína codificada por esa región genética). Pese a esto, los SNPs poseen una serie de propiedades muy interesantes que los conviertes en excelentes marcadores topográficos para el análisis sistemático del genoma: simplicidad (cambios químicos elementales y fáciles de identificar, incluso mediante sistemas automatizados), estabilidad (se mantienen de generación en generación), distribución homogénea ( se encuentran en todo el genoma) y frecuencia (aproximadamente uno cada 1000 residuos; unos 3 millones de SNPs en el genoma humano).

Basándose en estas propiedades es posible elaborar un mapa de SNPs de todo el genoma mediante el cual es posible disponer de un marcador topográfico (similar a los puntos kilométricos de la red de carreteras) que ayuda al investigador a situar inequívocamente el segmento del genoma que está estudiando en ese momento. Si ese mapa de SNPs es de alta densidad, es decir, la distancia entre los puntos de señalización es relativamente corta, será sencillo situar y caracterizar en detalle un cambio genético (en nuestro caso, relacionado con una determinada enfermedad) que se encuentre en cualquier región del genoma.

La base de la utilización de esta estrategia de mapas de alta densidad de SNPs es el denominado "desequilibrio de asociación". Este concepto indica que, debido a los procesos de recombinación intercromosómica, la frecuencia con la que coexisten un determinado marcador genético y un gen concreto es inversamente proporcional a la distancia física entre ellos. Es decir, cuando más proximidad exista entre ellos, mayor será la diferencia en su frecuencia de asociación respecto a la esperada por azar en función de lo conocido para esos dos puntos y las frecuencias de recombinación aplicables. Este concepto es de gran utilidad en la investigación genética pues permite "asociar" la presencia de un determinado gen (o forma alélica del mismo) a un marcador genético (por ejemplo, en este caso, un SNPs) fácilmente identificable.

Este sistema de análisis genético supera al de la estrategia del gen candidato y permite hacer estudios sistemáticos, rápidos y altamente eficaces con la ventaja adicional de que ni siquiera es necesario conocer "a priori" el gen implicado que tratamos de identificar. Por otras parte, la caracterización de la "región de susceptibilidad" no desvela más que información topográfica sobre la misma, pero no datos intrínsecos de la "alteración" genética de modo que no puede ser utilizada con fines discriminatorios como en el caso de los genes nominales.

Para que esta estrategia sea real es necesario que se disponga de tres elementos esenciales:

Un mapa de alta densidad de SNPs.

Unos medios tecnológicos de análisis de secuencias, rápidos, automatizados, altamente eficaces y suficientemente baratos que permitan su utilización masiva.

Un soporte bioinformático (hardware y software) para el almacenamiento y análisis comparativo de la información generada.

 

Estos requisitos son alcanzables en la actualidad y pueden permitir disponer de mapas de alta densidad que puedan utilizarse para la identificación de regiones genéticas asociadas con el desarrollo de determinadas enfermedades y para mejoras farmacogenéticas (medicinas más eficaces y seguras, personalizadas). En ambos casos es posible plantearse el desarrollo de sistemas diagnósticos de base genética, inclusive para enfermedades complejas en las que se da una importante heterogeneidad genética.

Los avances tecnologicos y teóricos conceptuales (entre ellos la ya casi inminente publicación de la totalidad de la secuencia del genoma humano), junto con el extraordinario potencial práctico de sus aplicaciones, ha permitido el desarrollo de nuevas tecnologías de análisis genético, a precios cada vez menores. Como consecuencia inmediata, se han puesto en marcha múltiples iniciativas para tratar de obtener la máxima utilidad práctica inmediata a este conocimiento.

En este contexto, en abril de 1.999 se constituyó el "SNP Consortium", una alianza colaborativa en el que participan 10 importantes empresas farmacéuticas, una institución con fines no lucrativos (The Wellcome Trust) y 5 centros académicos y científicos implicados en el "Human Genome Project" con una dotación presupuestaria de 45 millones de dólares. Este consorcio representa una iniciativa de colaboración entre instituciones académicas, entidades benéficas privadas y empresas única hasta la fecha. Su misión se definió como "avanzar en el campo de la medicina humana desarrollando de procedimientos diagnóstico y terapéuticos de base genética mediante la creación de un mapa de alta densidad de SNPs del genoma humano". Como objetivos concretos para cumplir esta misión, el TSC se planteó identificar 300.000 SNPs y localizar topográficamente al menos la mitad de los mismos. El plazo establecido fue de 2 años desde el momento de su constitución. Una característica básica de esta iniciativa es su afán no lucrativo que se concreta en la obligación de poner a disposición de todos los investigadores, de forma gratuita, los resultados de la investigación a medida que estos se vayan obteniendo. Específicamente se indica que los componentes del consorcio no podrán acceder a la información antes de que ésta se haga pública.

GlaxoWellcome es una de las empresas farmacéuticas que de forma más decidida ha entrado en el campo de la investigación farmacogenética, sobre todo mediante la aplicación de la tecnología de los SNPs. Para ello ha puesto en marcha extensos programas de investigación clínica y básica con el objetivo de obtener de forma rápida información que le permita identificar genes de susceptibilidad de las principales enfermedades humanas y aplicar los nuevos conocimientos para un desarrollo farmacogenético sustancial, representado por fármacos más eficaces y con menos efectos secundarios que puedan "ajustarse" a las peculiaridades genéticas de cada paciente que los necesite.

En el ámbito de la investigación clínica, ha incorporado a la casi totalidad de los estudios clínicos controlados con medicamentos en fases II y III subestudios genéticos. Estos subestudios, cuya participación es voluntaria, sujeta a consentimiento informado del paciente e independiente del estudio principal con el fármaco, tienen como objetivo la obtención de una muestra de ADN de los pacientes que participan, con el fin de intentar correlacionar el grado de respuesta clínica al fármaco y las posibles reacciones adversas que pudieran ocurrir con el genotipo del paciente, centrándose en determinados genes que se supone participan en la patogenia de la enfermedad y/o en el metabolismo del agente terapéutico. Adicionalmente, se solicita a los pacientes una segunda muestra de ADN, independiente de la primera, para realizar estudios mediante la técnica de los SNPs, destinada a analizar el genoma completo del sujeto en busca de posibles genes de susceptibilidad.

Fuera del contexto de investigación clínica controlada con fármacos en fase de registro, GlaxoWellcome ha creado una serie de sistemas colaborativos entre unidades clínicas, laboratorios académicos de análisis de muestras y centros epidemiológicos cuyo objetivo es identificar los genes de susceptibilidad de las principales enfermedades crónicas humanas. Hasta el momento se han puesto en marcha 8 de estas "networks" internacionales, cada una de ellas con varios centros clínicos de reclutamiento repartidos en diversos países, centradas en enfermedades como asma, EPOC, diabetes, shock séptico, trastorno bipolar, enfermedad de Alzheimer, cefalea migrañosa e hipertensión arterial, Mediante la obtención de muestras biológicas, análisis a nivel molecular aplicando la tecnología de los SNPs y estudio, mediante técnicas estadísticas complejas sustentadas en potentes equipos informáticos, se trata de determinar las posibles relaciones entre el padecimiento de ciertas enfermedades y la variabilidad genética de ciertas áreas del genoma.

Esta aproximación estratégica ha demostrado ya su eficacia, siendo capaz en unos pocos meses de identificar zonas muy concretas, de dimensiones muy reducidas, en el orden de unas pocas decenas de Kbps, relacionadas con enfermedades como Alzheimer, psoriasis, cefalea migrañosa o diabetes. En estas zonas se observa que determinadas formas de SNPs localizados en las mismas se encuentran con mayor frecuencia de la esperada en los sujetos enfermos que en los que no padecen la enfermedad. En todas y cada una de estas regiones se han identificado uno o unos pocos genes cuya relación con la enfermedad se está investigando. Estos hallazgos, aparte del importante valor intrínseco que tienen para el descubrimiento de los genes allí localizado, supone la confirmación del verdadero poder de la metodología de los SNPs para dirigir el análisis de las bases genéticas de la enfermedad a fragmentos muy reducidos del genoma.

Estos avances recientes, unidos a la próxima conclusión del Proyecto del Genoma Humano y las cada vez más importantes mejorar metodológicas para el análisis sistemático y automatizado de muestras biológicas, hace pensar que ya existen los fundamentos teóricos y los medios técnicos suficientes y necesarios para que en un plazo no muy distante la práctica de la Medicina pivote sobre el conocimiento de las bases genéticas de la enfermedad.

La metodología de los SNPs permitirá asignar a cada individuo un "perfil abreviado de SNPs" en el que se recoja información sobre determinadas áreas del genoma, no sobre genes específicos, relacionadas con la eficacia y la tolerancia a diversos agentes terapéuticos. Estos "perfiles abreviados de SNPs" sólo contendrán información sobre unos pocos cientos o miles de SNPs, por lo que podrán ser fácilmente analizados utilizando la metodología de microchips actualmente disponible. La aplicación de esta tecnología permitirá aplicar este análisis como instrumento diagnóstico. La masiva utilización de estos procedimientos contribuirá a reducir los costes de los mismos hasta niveles aceptables.

Pero no va a ser este el cambio substancial más importante. El conocimiento de las bases genéticas de la enfermedad determinará una revolución en la forma de clasificar las enfermedades. Pasaremos desde la actual clasificación sintomática, en la que los pacientes son asignados a determinadas categorías clínicas (síndromes) en función de la cohorte de síntomas y signos que exhiben, a una clasificación de enfermedades basada en el conocimiento de los mecanismos moleculares subyacentes y en su pronóstico. Este cambio hará que síndromes tan heterogéneos como hipertensión arterial, diabetes, obesidad, demencia, asma, depresión, osteoartrosis, etc., se desglosen en diversas enfermedades, cada una de ellas con una base genética, un mecanismo fisiopatológico molecular y un pronóstico perfectamente conocidos.

De forma similar, el tratamiento dejará de ser igual para todos los pacientes, siguiendo directrices y guías terapéuticas que asumen la homogeneidad de la población afecta por esa enfermedad, para convertirse en un tratamiento individualizado que se ajuste a la base genética del padecimiento del paciente, sus factores ambientales, el grado de evolución de la enfermedad y los factores idiosincrásicos de afectación de la respuesta y tolerancia a los diversos tratamientos alternativos disponibles.

Por otra parte, dado que podremos identificar "a priori" el riesgo relativo de cada sujeto a padecer una enfermedad durante su vida, la Medicina se orientará cada vez más hacia medidas de tipo profiláctico o terapéutico precoz, en muchos casos con intención curativa completa, olvidando casi por completo los objetivos paliativos de síntomas o de ralentización de la progresión de la enfermedad que domina la práctica clínica actual.

En cuanto a los medicamentos, dejarán de existir los grandes "blockbusters", productos utilizados por multitud de pacientes afectos por síntomas similares, para dar paso a agentes terapéuticos de uso más limitado, específicos para los enfermos con una patología de mecanismo genético determinado. En muchos casos el fármaco irá asociado a un test de diagnóstico que permitirá determinar por adelantado el grado de eficacia en ese paciente concreto y su riesgo de desarrollar un efecto adverso durante el tratamiento.

Todos estos cambios en la Medicina clínica tendrán igualmente repercusiones sobre los aspectos administrativos, legales, éticos, científicos y educativos que conlleva el acto médico y exigirá a todos los implicados (Administración pública, juristas, profesionales sanitarios, pacientes, empresas farmacéuticas, y, en su conjunto, a la sociedad) un importante esfuerzo para conseguir obtener los máximos beneficios de esta auténtica "revolución genética". Para alcanzarlo, la información y educación de los implicados y el dialogo abierto y constructivo entre las partes son elementos esenciales.