Congreso Virtual sobre Anatomía Patológica

743. Comunicación libre

ANALISIS INMUNOHISTOQUÍMICO DE LA EXPRESIÓN DE RECEPTORES HORMONALES Y APOLIPOPROTEINA D EN HEPATOCARCINOMAS.

Luis Ovidio González Vázquez[1], Antonio Altadill Arregui[1], Daniela Corte Torres[1], Antonio Linares[2], Sara Junquera[1], Manuel Rodríguez[2], Ana Viña[1], Diego Pidal[1], Floro Forcelledo[2], Luis Rodrigo[2], Francisco José Vizoso Piñeiro[1]
(1) Fundación Hospital de Jove de Gijón ESPAÑA
(2) Hospital Central de Asturias ESPAÑA

Resumen

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Varios estudios clínicos y experimentales han mostrado que el hepatocarcinoma puede comportarse como un tumor hormonodependiente.

El objetivo de este estudio es evaluar la expresión tisular de Receptores de Andrógenos (RA), Receptores de Estrógenos (RE), Receptores de Progesterona (RP) y Apolipoproteina D (ApoD) en carcinomas hepatocelulares resecados quirúrgicamente y valorar su posible relación con el pronóstico.

Material y Métodos:

El estudio está realizado por metodos inmunohistoquímicos sobre bloques multitejido o “tissue arrays” con un total de 260 muestras analizadas pertenecientes a 31 pacientes de hepatocarcinoma. Se utilizaron anticuerpos específicos contra RA, RE, RP y ApoD y se correlacionaron los resultados con varias variables clínico-patológicas y biológicas.

Los resultados fueron analizados usando un método semicuantitativo basado en la intensidad de la tinción y el porcentaje de células teñidas.

Resultados:

Un total de 21 carcinomas hepatocelulares (67.7%) fueron positivos para RA; 16 (51.6%) para RE; 26 (83.9%) para RP y 12 (38.7%) para ApoD. Hemos encontrado una amplia variabilidad en los valores de tinción para cada proteína

Con una mediana (rango) de 11.5 (1.5-229.5) para RA; 11.1 (8.5-65) para RE; 14.2 (4-61) para RP; y 37.7 (13.8-81.1) para ApoD. Una historia de abuso de consumo de alcohol se correlaciona positivamente con RA y RP y negativamente con RE (p<0.05). La infección crónica poe el virus de la hepatitis C también se correlaciona positivamente con la expresión de RA (p<0.01) y RP (p<0.05).Finalmente la expresión de Apo-D no se correlacionó con ninguna de estas variables. Los tumores con una tinción positiva para RP mostraron un major pronóstico (p=0.0169).

Conclusiones:

Nuestros resultados expresan una cierta importancia clínica de la expresión de receptores hormonales en el hepatocarcinoma e indican el interés de futuros estudios para evaluar el posible pael de la terapia hormonal en estos tumores.  

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Introduccion    

El hepatocarcinoma es el quinto cancer más frecuente y la segunda causa de muerte por cancer en el mundo [1]. Su incidencia es más alta en determinadas areas geográficas principalmente localizadas en África y Asia y se espera un incremento a corto  plazo de su incidencia en países desarrollados, principalmente debido al incremento en el número de infecciones por el virus de la hepatitis C en las últimas décadas [2]. Su pronóstico sigue siendo ominoso en la actualidad con una esperanza de vida, estimada a 5 años, de menos del 50% y una supervivencia libre de enfermedad en torno al 30%  [3].   

Existen ya varios estudios que sugieren que el hepatocarcinoma puede ser un tumor hormonodependiente [4, 5], y el papel de los receptores hormonales en el hepatocarcinoma ha sido estudiado experimentalmente [6, 7]. Los Receptores de Andrógenos (RA) han sido determinados en el carcinoma hepatocelular y en tejido hepático no tumoral siendo su expresión más intensa en las células cancerosas [8]. Además, existe poca información sobre el papel de los Receptores de Estrógenos y Progesterona en el hepatocarcinoma, habiendo sido demostrada su presencia, siguiendo diferentes técnicas entre el 23-48% y 14.3-18% de los tumores, respectivamente [9-11]. En base a estas evidencias varios ensayos clínicos han investigado el posible papel de los agentes antiestrogénicos (tamoxifeno) en el intento por aumentar la supervivencia de estos pacientes. De todos modos estos estudios han dado resultados contradictorios y poco prometedores [12].

 Recientemente, algunos estudios han puesto de manifiesto un posible efecto predictivo de la ApoD, una proteina inducida por andrógenos  [13-15], en varios tumours digestivos [16]. Por otra parte su expresión en hepatocarcinomas ha sido encontrada en unos niveles significativamente más bajos que en el hígado no tumoral [17]. Además uma expression baja de ApoD ha sido relacionada con un mayor grado de indiferenciación en los hepatocarcinomas y con un peor pronóstico. Por tanto, basándonos en estos hallazgos, podemos especular que la expression de ApoD es un possible marcadoe bioquímico de la acción de los andrógenos en el hepatocarcinoma y ello podria tener interés clínicopara seleccionar aquellos posibles pacientes candidatos a terapias hormonales específicas.    

Consideramos, en base a estos hechos, que podría ser interesante identificar y caracterizar las posibles variaciones en la expression de receptors hormonales y ApoD y evaluar su possible interés clínico en pacientes tratados quirúrgicamente por hepatocarcinoma, con el objeto de favorecer el desarrollo de futuros ensayos clínicos basados en diferentes aspectos hormonales [18].

 

 

Material y Métodos    

La población a estudio estuvo constituida por 31 pacientes diagnosticados de hepatocarcinoma durante un periodo de 13 años  (1989-2002), en el Hospital Central de Asturias .

Todos los casos tuvieron confirmación histológica del tumor y 24 de ellos sometidos a resección quirúrgica del mismo mientras que los 7 restantes se sometieron a transplante hepático.

            Se utilizaron bloques de parafina con muestra de tumor de cada paciente y se seleccionaron en la laminilla de Hematoxilina & Eosina áreas representativas que se marcaron en la misma. Posteriormente para la elaboración de los bloques multitejido (“Tissue arrays”) se puncionó con una aguja de 1,5 mm de diámetro en el bloque tumoral donante y se insertó en el bloque vacío receptor, para ello se utilizó un aparato manual específico (“Manual Tissue Arrayer I” de Beecher Instruments, Sun Prairie, Wisconsin, USA) siguiendo las instrucciones recomendadas [21].  Se seleccionaron 2 cilindros por cada paciente y se completó un único bloque multitejido con 62 muestras tumorales, además de controles internos que incluían tejido hepático no patológico procedente de estudios necrópsicos de 2 pacientes fallecidos de causa no hepática. .  

Se realizaron cortes seriados del bloque para los estudios inmunohistoquímicos con la ayuda de un microtomo automatizado (Leyka Mikrosysteme Vertrieb GmbH, Bensheim, Germany). Las secciones fueron incubadas con anticuerpos  anti-RA clon  AR 441(Dako, Glostrup, Denmark) a una dilución de  1/50;   anti-RE clon  1D5 (Dako);  anti-RP clon  PgR 636 (Dako);  y anti-Apo-D clon e 8CD6 (Signet, Dedham, Massachusetts, USA)   a una dilución de 1/100.

            Las secciones tisulares fueron desparafinadas en xileno y posteriormente rehidratadas en  concentraciones decrecientes de alcohol. Para facilitar la recuperación antigénica en todos los casos las secciones fueron tratadas con calor mediante un sistema específico de microondas (H2800 Microwave Processor, EBSciences, East Granby, Connecticut, USA) en búfer citrato a   99 ºC  durante 15 minutes. La actividad de peroxidasa endógena fue bloqueada incubando las secciones en una solución bloqueante específica (Dako ChemMateTM) durante 5 minutes. El sistema de detección  EnVisionTM  (Dako) fue usado en todos los casos. Las secciones fueron contrastadas con hematoxilina, deshidratadas en alcoholes crecientes y montadas con medio permanente.   

            Las preparaciones resultantes fueron evaluadas utilizando un sistema de análisis de imagen incorporado a un microscopio Olympus BX51  (AnalySIS®, Soft Imaging System, Münster, Germany) .  Cada cilindro fue evaluado en dos áreas diferentes con un objetivo de 400x. El programa informático selecciona las áreas en base a la diferente densidad óptica de la zona teñida con respecto al área no teñida , estableciéndose en todos los casos un porcentaje de área teñida sobre el fondo no teñido y obteniéndose una media entre los dos campos examinados en cada cilindro.  La intensidad de la tinción se evaluó en base a una escala numérica  de 0 a 3, en la que : 0, significa ausencia de tinción ; 1, tinción débil; 2, moderada; y 3,intensa.

            Se estableció  una puntuación final que resulta de multiplicar el porcentaje de área teñida por la intensidad de la tinción  , hallándose la media entre los dos cilindros de cada paciente, en caso de ausencia de tejido tumoral viable en un cilindro se tomó como definitiva la puntuación del otro cilindro

Un caso se definió como positivo si al menos un 10% de las células presentaba algún tipo de tinción  o al menos un 1% presentaba tinción moderada o intensa .

Después de analizar la distribución de los valores de puntuación obtenidos para cada proteína por el test de Kolmogorov-Smirnov.    Los valores de la tinción inmunohistoquímica fueron expresados como mediana (rango). Los pacientes fueron subdivididos en diferentes grupos , basados en parámetros clínico-patológicos  . La comparación de estos valores entre los grupos se realizó con los tests de  Mann-Whitney y Kruskal-Wallis. La correlación entre las variables continuas fue calculada con el test de   Spearman  . Las diferencias en porcentajes fueron calculadas con el test de chi-cuadrado. Las curvas de supervivencia fueron calculadas con el método de  Kaplan-Meier y comparadas con el test de log-rank. El modelo de  regresión de  Cox se utilizó para examinar interacciones de diferentes factores pronósticos en un análisis multivariante  .   

 

 

 

Resultados    

Se realizaron un total de 260 determinaciones , incluyendo los 31 pacientes con carcinoma hepatocelular resecado y los casos control gracias a la utilización de los bloques multitejido. Existían minimas variaciones entre las puntuaciones obtenidas en los dos cilindros de cada paciente por lo que el grado de concordancia era muy elevado  (r > 0.95 and p < 0.0001, para cada proteína).

 Como era esperado la tinción de los diferentes receptores hormonales fue de localización nuclear mientras que la de la ApolipoproteínaD fue citoplasmática.

Un total de 21 tumores  presentaron tinción positiva  (67.7%) para RA, 16 (51.6%) para RE, 26 (83.8%)  para RP, y 12 (38.7%) para ApoD. Por otra partee existió una gran variabilidad en los valores de inmunotinción para cada proteína en los casos considerados positivos . RA mediana (rango), 11.5 (11.5-229.5); RE, 11.1 (8.5-65); RP, 14.2 (4-61); y ApoD, 37.7(13.8-81.1). Nosotros analizamos la posible relación entre la expresión de las proteínas estudiadas y algunas características clinico-patológicas de los pacientes como edad, sexo, presencia de cirrosis hepática , infección por virus de la hepatitis C , etiología alcohólica, puntuación de Child-Pugh, trombosis venosa portal, tamaño tumoral y multifocalidad, valores séricos de alfafetoproteína y características histológicas de los tumores (Tabla 1). Hemos encontrado que los valores de RE se correlacionan negativamente con la etiología alcohólica  (p<0.05), y positivamente con la expresión de RP (p<0.05) y RA (p<0.05); mientra que los valores de RP  se correlacionan positivamente con infección por VHC  (p<0.01)  y expresión de RA. Asimismo el análisis estadístico reveló que la inmunotinción de ApoD no se correlacionó significativamente con ninguna de las características clínico-patológicas o biológicas (Tablas 2 y 3).

            También analizamos la possible asociación entre la espresión de cada proteína y la supervivencia de los pacientes , encontrando solamente una asociación significativa entre la expresión de RP y el pronóstico (p = 0.0169). Los pacientes cuyos tumores no mostraron expresión de RP tuvieron una menor supervivencia . También analizamos el possible valor pronóstico del valor de la mediana de la puntuación de tinción  obtenida como punto de corte para cada proteína sin encontrar ninguna asociación significativa con la supervivencia de los pacientes  . El análisis multivariante de acuerdo al modelo de Cox demostró que la no expresión de RP fue el único parámetro que se correlacionó de forma significativa (p=0.002) y negativa con la supervivencia de los pacientes.

                                 Tablas 1,2
Tabla

Characteristics

N (%)

Event frequency

RR (95% CI)

 

Males

 

26 (83.9)

 

14

 

1.14 (0.36-3.57)

 

 

Age <  65 y.         

 

21 (67.7)

 

 

12

 

 

1 (0.37-2.70)

 

Cirrhosis        

 

29 (93.5)

 

18

 

21.85 (0-187.50)

 

HCV (+)      

 

16 (51.6)

 

10

 

0.80 (0.31-2.06)

 

Alcohol etiology    

 

13 (42)

 

11

 

 

0.62 (0.23-1.62)

 

Uninodular   

 

25 (80.6)

 

 

15

 

 

1.33 (0.37-4.74)

Size ≤ median

      mm.

 

21 (67.7)

 

10

 

 

4.73 (1.61-13.89)*

Alpha-fetoprotein

     ≥ 20 (ng/ml)    

 

12 (38.7)

 

8

 

1.46 (0.57-3.71)

Histopathology    

     HCC-T

 

28 (90.3)

 

16

 

1.35 (0.30-5.95)

 

AR (+)

 

21 (67.7)

 

10

 

0.62 (0.25-1.68)

 

ER (+) 

 

16 (51.6)

 

10

 

1.05 (0.41-2.67)

 

PgR (+)

 

26 (83.9)

 

13

 

0.26 (0.08-0.85) *

 

 

Apo-DR (+)

 

12 (38.7)

 

8

 

1.47 (0.57-3.77)

 

 

Progesterone receptors (PgR)

Apo-D receptors (Apo D-R)

Characteristics

N (%)

Score (median-range)

N (%)

Score (median-range)

    

Males

 

22 (84.6%)

 

 

13.75 (0-61)

 

 

10 (28.5%)

 

 

0 (0-81.11)

 

 

Age < 65 y.

 

17 (81%)

 

 

9.75 (0-61)

 

 

7 (33.3%)

 

 

0 (0-69.48)

 

 

Cirrhosis   

    

 

24 (82.8%)

 

14 (0-61)

 

11 (37.9%)

 

0 (0-81.11)

 

HCV (+)

 

 

15 (93.8%)

 

15.87 (3-61)

 

8 (50%)

 

11 (0-81.11)

 

Alcohol etiology

    

 

11 (84.6%)

 

9.75 (0-25)

 

5 (38.5%)

 

0 (0-80.44)

 

Uninodular

    

 

20 (80%)

 

 

13.75 (0-61)

 

 

11 (44%)

 

 

0 (0-81.11)

 

 

Size < median

    

 

17 (81%)

 

 

13.75 (0-61)

 

 

6 (28.6%)

 

 

0 (0-80.44)

 

Alfa-fetoprotein ≥ 20 (ng/ml)   

    

 

11 (91.7%)

 

14 (5.75-61)

 

3 (25%)

 

0 (0-80.44)

Histopathology

     HCC-T    

 

23 (82.1%)

 

 

13.75 (0-61)

 

 

11 (39.3%)

 

 

0 (0-81.11)

 

 

Death rate

 

13 (72.2%)

 

11.75 (0-61)

 

8 (44.4%)

 

0 (0-81.11)

Androgen receptors

     Negative

     Positive

 

5 (50%) **

21 (100%)

 

9.62 (0-20) *

14.25 (4-61)

 

4 (40%)

8 (38.1%)

 

0 (0-80.44)

0 (0-81.11)

Estrogen receptors

     Negative

     Positive

 

11 (73.3%)

15 (93.8%)

 

8 (0-34)*

17.25 (3-61)

 

6 (40%)

6 (37.5%)

 

0 (0-81.11)

0 (0-80.44)

Pg receptors

     Negative

     Positive

 

----------

 

--------------

 

2 (40%)

10 (38.5%)

 

0 (0-24.46)

0 (0-81.11)

Apo D receptors

     Negative

     Positive

 

16 (84.2%)

10 (83.3%)

 

13.75 (0-61)

13.87 (3-34)

 

----------

 

----------

 

Figura1 - 400x. Expresión de RE por Hepatocarcinoma
Figura1 - 400x. Expresión de RE por Hepatocarcinoma


Figura 2 - 400x. Expresión de RP por Hepatocarcinoma
Figura 2 - 400x. Expresión de RP por Hepatocarcinoma


Figura3 - 400x. Expresión de RA por Hepatocarcinoma
Figura3 - 400x. Expresión de RA por Hepatocarcinoma


Figura4 - 400x. Expresión de ApoD por Hepatocarcinoma
Figura4 - 400x. Expresión de ApoD por Hepatocarcinoma




Discusión    

Nuestros resultados demuestran una amplia variabilidad en los valores de expresión inmunohistoquímica de los Receptores Hormonales y la ApoD en los casos estudiados de hepatocarcinoma, apoyando el concepto de que el carcinoma hepatocelular es una enfermedad heterogénea. Creemos que este es el primer estudio, además , que apunta una correlación negativa entre la expresión de RE y la etiología alcohólica, mientras que la expresión de RP se correlaciona positivamente con la infección por el virus de la hepatitis C así como con un mejor pronóstico. Así pues estos resultados sugieren el interés tanto clínico como biológico que puede tener la determinación de los Receptores Hormonales en los hepatocarcinomas.

Nuestros resultados están en concordancia con otras investigaciones que indican  que, algunos casos de Hepatocarcinoma tienen niveles elevados de      RA, RE, RP  [9-11, 22, 23], indicando que la determinación de la expression de Receptores Hormonales puede ser útil de cara a la iniciación de terapias de bloqueo hormonal  . De todos modos, los estudios conocidos tras tratamiento con tamoxifeno en pacientes con hepatocarcinoma han arrojado resultados conflictivos hasta el punto que se ha publicado tanto una mejora en la supervivencia en casos avanzados de hepatocarcinoma [24-26] como una pérdida en la supervivencia   [27-32].  En un reciente studio, el uso de tamoxifeno no mejora la supervivencia en pacientes con hepatocarcinoma avanzado , pero, por contra parece sugerir que los pacientes sin insuficiencia hepatica severa sí presentan una mejora en su pronóstico . [12].  Por otra parte, la consideración de que el Receptor de Progesterona es una proteína inducida por estrógenos , nos lleva a pensar que este receptor hormonal pudiera ser un marcador potencial del estado functional de los RE en el hepatocarcinoma  , de cara a seleccionar pacientes candidatos a someterse a terapia antiestrogénica   .  En este sentido nuestro estudio demuestra que la expresión de RP tiene implicación pronóstica en los pacientes con carcinoma hepatocelular resecados quirúrgicamente y parece que se asocia con mayor supervivencia siendo éste un hallazgo clínico previamente demostrado en el cáncer de mama   [34, 35]. Creemos que este dato podría ser de gran interés considerando nuestro hallazgo de que, en nuestros casos, existe una asociación positiva entre la expression de RP y la infección por el virus de la hepatitis C que es una causa etiológica creciente de hepatocarcinoma en nuestra población.    

            Estudios previos han demostrado que la expresión de RA se asoció  con recurrencia intrahepática en el hepatocarcinoma  [33]. En otro estudio la expresión de RA se asoció también con tamaño tumoral pequeño pero no con mayor tasa de recurrencia   [23].  Nosotros no encontramos relación significativa entre la expresión de RA y los parámetros clinicopatológicos estudiados en nuestra población de pacientes ni tampoco con el pronóstico de los mismos. Aunque existen pocos datos sobre la efectividad de la terapia antiandrogénica en pacientes diagnosticados de hepatocarcinoma, ha sido publicado en la literatura que dicha terapia podría tener un efecto beneficioso en los pacientes con tumores con RA positivos  [22]. En este estudio hemos investigado también la expresión de ApoD en el hepatocarcinoma, una proteina inducida por andrógenos tanto en el cancer de prostata como el de mama [13-15], como antecedente se ha publicado en un estudio que una baja expresión de ApoD se correlaciona con menor grado de diferenciación en el hepatocarcinoma y con un peor pronóstico[17],  .  Nosotros no hemos encontrado ninguna relación entre la expresión de ApoD y los parámetros clínico-patológicos evaluados ni tampoco con el pronóstico.  Esto puede ser debido al escaso número de pacientes incluido en nuestra serie o bien a un diferente criterio de selección  . Además no encontramos relación significativa entre la expresión de la lipoproteína y los Receptores Hormonales estudiados.  Por tanto serán necesarios futuros estudios que evalúen el posible valor de la ApoD como marcador biológico de la respuesta androgénica y/o de otros mecanismos hormonales en el hepatocarcinoma.  En este sentido, aunque la ApoD es una proteína regulada por andrógenos también tenemos que considerar que otras hormonas esteroideas y otras sustancias como los glucocorticoides, ácido retinoico y 1.25-dihidroxivitamina D3 también inducen la expresión de ApoD y pueden estar involucradas en su regulación en tumores humanos   [14, 37, 38], sobre todo si tenemos en cuenta que tanto el ácido retinoico como los receptores de glucocorticoides han sido también detectados en el hepatocarcinoma    [39, 40]  y que resultados preliminares han demostrado que el ácido retinoico puede tener efecto beneficioso como agente quimioterápico en casos avanzados de hepatocarcinoma  [41].

            En resumen nuestros resultados muestran un valor clínico de la expresión de Receptores Hormonales en el hepatocarcinoma y abren la posibilidad de que futuros estudios exploren el desarrollo de nuevas estrategias terapeuticas hormonales en los pacientes afectados por esta enfermedad tumoral de incidencia creciente.    

 Tabla 3

 

 

Androgen receptors (AR)

Estrogen receptors (ER)

Characteristics

N (%)

Score values

median (range)

N (%)

Score values median (range)

 

Males

 

18 (69.2%)

 

4.12 (0-229.5)

 

 

12 (46.2%)

 

 

8.5 (0-65)

 

 

Age < 65 y

 

15 (71.4%)

 

 

6.75 (0-52)

 

 

10 (47.60%)

 

 

8.5 (0-65)

 

 

 Cirrhosis

 

19 (65.5%)

 

4.25 (0-229.5)

 

16 (55.20%)

 

8.5 (0-65)

 

VHC (+)

 

11 (68.8%)

 

4.25 (0-229.5)

 

11 (68.80%)

 

8.75 (0-65)

 

Alcohol etiology    

 

7 (53.8%)

 

3.75 (0-52)

 

3 (23.10%)

 

0 (0-65)

 

Uninodular  

 

16 (64%)

 

 

4.25 (0-229.5)

 

 

13 (52%)

 

 

8.5 (0-65)

 

Tumor size

     < median

     ≥ median

 

13 (61.9%)

8 (80%)

 

4 (0-229.5)

5.75 (0-16)

 

12 (57.10%)

4 (40%)

 

8.5 (0-65)

8.75 (0-15.75)

Alfa-fetoprotein (ng/ml)

     < 20

     ≥ 20

 

12 (63.2%)

9 (75%)

 

4 (0-229.5)

5.75 (0-31)

 

8 (42.10%)

8 (66.70%)

 

8.5 (0-65)

8.75 (0-16)

Histopathology

     HCC-T

     Non HCC-T

 

20 (71.4%)

1 (33.3%)

 

4.5 (0-229.5)

1 (0-26.25)

 

15 (53.60%)

1 (33.30%)

 

8.5 (0-65)

0 (0-20.5)

Death

     No

     Yes

 

11 (84.6%)

10 (55.6%)

 

12 (0-229.5)

4 (0-28.75)

 

6 (46.20%)

10 (55.60%)

 

9 (0-65)

8.5 (0-20.5)

Androgen receptors

     Negative

     Positive

 

----------

 

----------

 

3 (30%)

13 (61.90%)

 

0 (0-20.5) *

9 (0-65)

Estrogen receptors

     Negative

     Positive

 

8 (53.3%)

13 (81.3%)

 

3.25 (0-29)

8.37 (0-229.5)

 

----------

 

----------

Progesterone receptors

     Negative

     Positive

   

0 (0%) **

21 (80.8%)

 

1.75 (0-4.25) *

8.37 (0-229.5)

 

1 (20%)

15 (57.70%)

 

0 (0-8.5) *

9 (0-65)

Apo D

     Negative

     Positive

 

13 (68.4%)

8 (66.7%)

 

4.25 (0-52)

4.25 (0-229.5)

 

10 (52.60%)

6 (50%)

 

8.5 (0-65)

8.5 (0-65)

 

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