Tumor neuroectodérmico primitivo periférico de cauda equina

Irune Ruiz Diaz^[1], Enrique Urculo Bareño^[2], Mª Carmen Martin^[3]
(1) Anatomia Patologica Hospital Donostia ESPAÑA
(2) Neurocirugia Hospital Donostia ESPAÑA
(3) Grupo de Genética Molecular CNIO ESPAÑA

Resumen

Introduccion    

Intro Los tumores neuroectodérmicos primitivos son tumores malignos infrecuentes compuestos por células pequeñas, redondas , indiferenciadas semejantes a las células del tubo neural embrionario y que se localizan en el sistema nervioso central de niños y adultos jóvenes. Los originados en el cerebro o la médula espinal se denominan PNET centrales (PNETc) y el ejemplo más caracteristico corresponde al meduloblastoma. Esta denominación ha sido también aplicada a tumores con morfología neuroepitelial embrionaria similar pero originados fuera del SNC, éstos por contraposición a los anteriores han sido denominados  PNET periféricos (PNETp) /Tumores de la familia del Sarcoma de Ewing (TFSE). Aunque estos tumores habitualmente se originan en hueso, partes blandas y nervios periféricos ,los PNETp /TFSE pueden ocurrir dentro de la bóveda craneoespinal, una región que incluye el SNC, las meninges y los nervios craneales y espinales. Desde el punto de vista etiopatogénico se diferencian de otros tumores de célula pequeña redonda por compartir un reordenamiento génico característico entre el gen EWS localizado en el cromosoma 22q12 y miembros de la familia de genes ETS. La traslocación t(11;22) (q24;q12) ocurre aproximadamente en más del 80% de los casos y parece que estos reordenamientos  son importantes en la adquisición del fenotipo maligno de los TFSE.

        Otra característica que define  estos tumores es la expresión del producto del gen MIC2, que corresponde a la glicoproteina de membrana CD99 (p30/32) que se detecta en la mayor parte de los casos de PNET periféricos y que con técnicas de inmunohistoquímica presenta un patrón característico de tinción de membrana.

         El caso que se presenta es el quinto descrito en la literatura con origen en la cola de caballo por lo que a pesar de su rareza estos tumores deben ser incluidos en el diagnostico diferenencial de neoplasias de morfología similar y mas frecuentes en esta localización. La confirmación del diagnóstico se realizó  con la identificación del reordenamiento del gen EWS por FISH sobre material fijado en formol e incluido en parafina.

Caso clinico    

C  

fiogf49gjkf0dFig. 1.-Lesión tumoral intradural a nivel de cola de caballo (L2-S2) con extensión dudosa a cono medular.">
Figura 1 -

Resultados    

 El examen macroscópico del tumor mostró varios fragmentos de un tejido grisáceo friable que en conjunto medían 2.5x1.5 cm..Microscópicamente era densamente celular y estaba constituido por una población monótona de células pequeñas redondas (Figura 2) con escaso citoplasma y cromatina finamente granular (Figura 3). Se observaban numerosas mitosis así como áreas de necrosis (Figura 4). En el estudio inmunohistoquímico se apreciaba que la mayor parte de las células mostraban inmunotinción positiva para Vimentina (Figura 6). De forma ocasional se observaba tinción en células aisladas para Sinaptofisina, Enolasa y Neurofilamento. La tinción con MIB-1 mostró un índice de proliferación muy elevado (>30%) (Figura 7). Con la técnica de PAS se identificaba de forma ocasional la presencia de glucógeno (Figura 8). El  análisis del  tumor  por  FISH resultó positivo para  reordenamiento del gen EWS (Figura 9). Con estos resultados se realizó el diagnóstico de tumor neuroectodérmico primitivo periférico de cola de caballo. 

Fig.2.-Tumor indiferenciado de célula pequeña redonda (H-E x 100).

fiogf49gjkf0dFig.3.- Células con escaso citoplasma y cromatina finamente granular (H-E x 400)">
Figura 3 -

fiogf49gjkf0dFig.4.- El tumor presentaba areas de necrosis (H-E x 200).">
Figura 4 -

fiogf49gjkf0dFig.5.- Intensa inmunotinción con Vimentina (IHQ x 100).">
Figura 5 -

fiogf49gjkf0dFig.6.- Inmunotinción difusa menbranosa con CD99 (IHQ x 200).">
Figura 6 -

fiogf49gjkf0dFig.7.- Indice de proliferación MIB-1 mayor del 30% (IHQ x 400).">
Figura 7 -

fiogf49gjkf0dFig.8.- Ocasionales células con glucógeno (PAS x 200).">
Figura 8 -

fiogf49gjkf0dFig.9.- Reordenamiento positivo para el gen EWS (FISH).">
Figura 9 -

Discusión    

Los PNETp/TFSE son tumores malignos infrecuentes de los que se han descrito 30 casos en localización espinal epidural, 8 casos intradurales extramedulares y de éstos, 5 en cola de caballo, probablemente originados en sus raices nerviosas. La edad media de presentación oscila entre 11 y 52 años con predominio en hombres. La clínica es similar en ambas localizaciones y consiste en dolor de espalda y/o radiculopatía, hipotonía, alteraciones sensitivas y trastornos de esfínteres.

Debido a su morfología indiferenciada habitualmente estos tumores son encuadrados en una primera aproximación bajo el  termino genérico de tumor maligno de célula pequeña redonda. Por otra parte la mayoría de los tumores que afectan la médula espinal son diseminaciones metastásicas a traves de LCR de tumores primarios intracraneales por lo que el espectro de diagnósticos diferenciales que debe establecerse en estos casos es muy amplio y complejo. Así los ependimomas, suelen tener localización extramedular de forma similar a los PNETp y mostrar además expresión membranosa de CD99. Los tumores  teratoides/rabdoides atípicos frecuentemente muestran también expresión de CD99 y pueden tener diseminación extramedular. En estos dos ejemplos la morfología celular rabdoide o la presencia de rosetas específicas pueden ayudar  a establecer un  diagnóstico correcto. No obstante, existen situaciones en las que la histología es indistinguible como es el caso de los PNETc, un tumor que puede diseminarse al espacio extradural o metastatizar a las raices nerviosas de cola de caballo, en estos casos puede ser de gran utilidad añadir a la tinción con CD99 el análisis de la traslocación del gen EWS. En un reciente estudio de un panel de tumores de celula pequeña redonda la expresión de CD99 y la traslocación EWS/FLI estaba restringida a los PNETp/TFSE  por contraposición a los PNETc que característicamente no expresaban CD99 ni mostraban la traslocación t (11;22).

La diferenciación entre PNETp y PNETc es además de gran importancia desde el punto de vista diagnóstico ya que en la actualidad el régimen de quimioterapia estándar en los tumores de la familia del Sarcoma de Edwing incluye ifosfamida y etopósido, además de vincristina, doxorubicina, ciclofosfamida y actinomicina D, mientras que en el caso de PNETc se ha demostrado efectividad con combinaciones de vincristina y cisplatino con lomustina o ciclofosfamida.

Por otra parte las fusiones encontradas en los tumores de Ewing presentan una heterogenicidad  molecular que da lugar al menos a 18 posibilidades estructurales diferentes. Los pacientes con enfermedad localizada y la más común (tipo 1) que fusiona el exon 7 del gen EWS con el exon 6 del gen FLI tienen mejor pronóstico que los pacientes con tumores con otro tipo de combinación. Esto posibilita el definir clínicamente diferentes grupos de riesgo en función de la estructura de la proteina de fusión y abre el futuro a la aplicación de nuevas terapias más específicas.

Conclusiones    

 El PNETp/TFSE originado en la cola de caballo es un tumor maligno muy infrecuente cuyo diagnóstico a menudo presenta dificultades por su morfología indeterminada, la rareza de su localización y porque a veces estos tumores pueden tener pérdida o falta de especificidad de su inmunofenotipo. Más del 80% de los PNETp/TFSE  muestran la traslocación       t (11;22). Esta traslocación puede ser demostrada por FISH en material fijado rutinariamente confirmando el diagnóstico, lo que valida la utilidad de esta técnica en los laboratorios de Patología

Bibliografía    

-N. Ishii, H. Hiraga, Y. Sawamura, Y. Shinohe and K. Nagashima, Alternative EWS-FLI1 fusion gene and MIC2 expression in peripheral and central primitive neuroectodermal tumors, Neuropathology 21 (2001), pp. 40–44

-O. Delattre, J. Zucman and B. Plougastel et al., Gene fusion with an ETS DNA-binding domain caused by chromosome translocation in human tumours, Nature 359 (1992), pp. 162–165.

-K. Tanaka, T. Iwakuma, K. Harimaya, H. Sato and Y. Iwamoto, EWS-Fli1 antisense oligodeoxynucleotide inhibits proliferation of human Ewing's sarcoma and primitive neuroectodermal tumor cells, J Clin Invest 99 (1997), pp. 239–247.

-S.L. Hasegawa, J.M. Davison, A. Rutten, J.A. Fletcher and C.D. Fletcher, Primary cutaneous Ewing's sarcoma: immunophenotypic and molecular cytogenetic evaluation of five cases, Am J Surg Pathol 22 (1998), pp. 310–318. -T. Akai, H. Iizuka, S. Kadoya, T. Nojima and M. Kohno, Primitive neuroectodermal tumor in the spinal epidural space—case report, Neurol Med Chir 38 (1998), pp. 508–511.

-M. Benesch, C. Urban and H. Lackner et al., Atypical extraosseous Ewing sarcoma of the spinal canal with bone marrow involvement in a two-month-old boy, Med Pediatr Oncol 32 (1999), pp. 471–473.

-G. Dorfmuller, F.G. Wortz, H.W. Umschaden, R. Kleinert and P.F. Ambros, Intraspinal primitive neuroectodermal tumour: report of two cases and review of the literature, Acta Neurochir 141 (1999), pp. 1169–1175. 

-P.A. Isotalo, C. Agbi, B. Davidson, A. Girard, S. Verma and S.J. Robertson, Primary primitive neuroectodermal tumor of the cauda equina, Hum Pathol 31 (2000), pp. 999–1001.

-K. Harimaya, Y. Oda, S. Matsuda, K. Tanaka, H. Chuman and Y. Iwamoto, Primitive neuroectodermal tumor and extraskeletal Ewing sarcoma arising primarily around the spinal column: report of four cases and a review of the literature, Spine 28 (2003), pp. E408–E412.

-H. Woestenborghs, M. Debiec-Rychter and M. Renard et al., Cytokeratin-positive meningeal peripheral PNET/Ewing's sarcoma of the cervical spinal cord: diagnostic value of genetic analysis, Int J Surg Pathol 13 (2005), pp. 93–97.

-J.J. Kepes, K. Belton, U. Roessmann and W.J. Ketcherside, Primitive neuroectodermal tumors of the cauda equina in adults with no detectable primary intracranial neoplasm—three case studies, Clin Neuropathol 4 (1985), pp. 1–11. 

-F. Dedeurwaerdere, C. Giannini and R. Sciot et al., Primary peripheral PNET/Ewing's sarcoma of the dura: a clinicopathologic entity distinct from central PNET, Mod Pathol 15 (2002), pp. 673–678.

-A. D'Antonio, A. Caleo, J.F. Garcia, G.M. Marsilia, G. De Dominicis and A. Boscaino, Primary peripheral PNET/Ewing's sarcoma of the dura with FISH analysis, Histopathology 45 (2004), pp. 651–654

-S. Gururangan, N.M. Marina and X. Luo et al., Treatment of children with peripheral primitive neuroectodermal tumor or extraosseous Ewing's tumor with Ewing's-directed therapy, J Pediatr Hematol Oncol 20 (1998), pp. 55–61. 

-J.P. Ginsberg, S.Y. Woo, M.E. Johnson, M.J. Hicks and M.E. Horowitz, Ewing's sarcoma family of tumors: Ewing's sarcoma of bone and soft tissue and the peripheral primitive neuroectodermal tumors. In: P. Pizzo and D. Poplack, Editors, Principles and practice of pediatric oncology (4th ed.), Lippincott, Williams, and Wilkins, Philadelphia (2001), pp. 973–1016.

-S.A. Burchill, Ewing's sarcoma: diagnostic, prognostic, and therapeutic implications of molecular abnormalities, J Clin Pathol 56 (2003), pp. 96–102

-A De Tomasi, C.De Tomasi,G.Occhiogrosso et al.,Primary intramedullary primitive neuroectodermal tumor (PNET)-case report and review of the literature,European journal of Neurology 13 (2006),pp.240-243.

-M. Akyüz, A.N. Demiral, I.E. Gürer et al..Primary primitive neuro-ectodermal tumor of cauda equina with intracranial seeding.Acta Neurochir.146, 2004,pp.525-528.

-W.A. Kampman,J.M. Kros,T.H.R. De Jong et al..Primitive neuroectodermal tumours (PNETs) located in the espinal canal; the relevance of classification as central or peripheral PNET.Journal of Neurooncol. 2006,77:65-72.

-M. Volkan, O. Sen, S. Ozel et al..Primary primitive neuroectodermal tumor within the spinal epidural space: report of a case and review of the literature. Neurological research.26 2004,pp.774-777.

-B.C. Mobley, D. Roulston, G. V. Shah et al.. Peripheral primitive neuroectodermal tumor/Ewing´s sarcoma of the craniospinal vault: case reports and review.Human Patholog 37,2006,pp.845-853.

-R.Perry, I. Gonzales, J.Fralay et al..Primary peripheral primitive neuroectodermal tumors of the spinal cord: report of two cases and review of the literature.J Neurooncol.81, 2007 ,pp. 259-64.

Comentarios

- Juan Luis Perez Berenguer (23/05/2007 22:49:44)

Muchas gracias por prsentar este caso tan interesante y bien ilustrado.

- Maria Laura Haramboure (03/06/2007 22:38:04)

muy bien presentado. Gracias