EL CADMIO, ¿CARCINOGÉNO PROSTÁTICO O NO?

RIÁNSARES ARRIAZU NAVARRO^[1]
(1) DEPARTAMENTO DE HISTOLOGÍA Y ANATOMÍA PATOLÓGICA. FACULTAD DE MEDICINA. UNIVERSIDAD CEU-SAN PABLO. Madrid. España ESPAÑA

RESUMEN

RESUMEN

         El cadmio es un metal pesado de uso industrial frecuente que ha sido clasificado como metal tóxico por la Agencia Internacional para la Investigación del Cáncer (IARC). La exposición al cadmio se realiza principalmente por dos vías, la inhalación y la ingestión, favoreciendo la aparición de tumores en distintas localizaciones del cuerpo (hígado, riñones, pulmones y testículo). Se ha asociado la exposición al cadmio con el cáncer de próstata humano, sin embargo, los datos actuales muestran una relación más estrecha con el cáncer de pulmón que con el de próstata.  Existen datos suficientes para afirmar que el cadmio es un agente carcinogénico en el animal de experimentación, ya que se han descrito distintos tumores al administrar este metal por diferentes vías (en la zona de inyección, pulmonares, testiculares, mielodisplásicos, pancreáticos, renales, hepáticos y prostáticos). Sin embargo, los mecanismos por los que actúa siguen sin conocerse, por lo que se requieren más estudios para poder determinar el mecanismo de acción del cadmio.

INTRODUCCIÓN    

El cadmio es un metal pesado de uso industrial frecuente. Se utiliza como agente antifricción, antioxidante, en aleaciones y en la manufactura de conductores eléctricos, galvanoplastia [1] y PVC. Se emplea en la industria cerámica y textil, en la soldadura, como pigmento de pinturas industriales, prótesis dentales, estabilizadores de plásticos y baterías (telefonía móvil). También se usa en las industrias de la fotografía, caucho, motores y aviación. Las fundiciones, los hornos de procesamiento de metales y la combustión de hulla y aceite originan gran parte del cadmio que se encuentra en el aire [1-3].

            En el ambiente, el cadmio es peligroso porque muchas plantas y algunos animales lo absorben y lo concentran dentro de sus tejidos.        Las fuentes de contaminación de este metal son diversas, pero podemos destacar las siguientes:

·         Fuentes naturales: la mayor fuente natural de liberación de cadmio a la atmósfera es la actividad volcánica. El suelo se contamina por este metal a través de los desechos de la fabricación de cementos y a través de residuos sólidos y de aguas residuales municipales. La minería de metales ferrosos, especialmente el zinc, es la principal fuente de liberación de cadmio al medio acuático, se han llegado a encontrar relaciones de cadmio y zinc de 1:100 a 1:1200 en la mayoría de minerales y suelos.

·         Fuentes industriales: entre las industrias que utilizan el cadmio, podemos citar la galvanoplastia, baterías, grabados, pigmentos de pinturas y vidrios...

·         Fuentes agrícolas: algunos pesticidas fosfatados que contenían cadmio, actualmente prohibidos, han aportado concentraciones variables de este metal a algunos alimentos, como por ejemplo el arroz o el trigo [4].

            El cadmio puede entrar en el organismo por distintas vías, siendo las principales: la inhalación, en caso de los trabajadores, o por ingestión, en caso de la población en general. Por inhalación, dependiendo del tamaño de partícula, se absorbe, aproximadamente, el 5% del cadmio inhalado. Las partículas pequeñas y muy solubles se absorben con una tasa de un 25 a un 50% [5]. Respecto al aporte oral, diariamente se puede ingerir una media de 20 a 40 mg/día, de los cuales, sólo se absorbe entre un 5 a un 10%. Esta absorción puede aumentar si existe déficit de hierro o de calcio [6].

            El cadmio que penetra en el organismo se suele fijar rápidamente a los tejidos [7], combinándose de forma selectiva con la metalotioneína, una proteína de bajo peso molecular compuesta de un alto número de residuos cisteína y de la que se hablará más adelante. Aproximadamente el 50%  del cadmio que se acumula en el organismo se localiza en el hígado y los riñones [7], unido a la proteína mencionada. Cuando se produzca la saturación de la metalotioneína, habrá cadmio libre que podrá ejercer su efecto tóxico.

Desde hace más de 100 años se conoce la toxicidad que presenta el cadmio en humanos, sin embargo en los últimos años se han documentado más de 600 casos de intoxicaciones accidentales por ingestión oral [8]. Recientemente, la Agencia Internacional para la Investigación del Cáncer ha revisado todos los datos experimentales y epidemiológicos disponibles sobre el cadmio [9] y ha concluido que el cadmio y sus compuestos son carcinógenos para el ser humano.

            Entre las propiedades toxicológicas que presenta el cadmio podemos destacar las siguientes:

·         Interacción del metal con una proteína, la metalotioneína, que actuará de transportadora de iones cadmio.

·         Acumulación, principalmente, en hígado, riñones, pulmones y testículo.

·         Inducción progresiva de un tipo particular de proteinuria.

·         Disminución de la concentración de a-antitripsina.

·         Competición con otros oligoelementos, como el zinc, por los sitios de unión a proteínas, de modo que cuando hay un déficit de zinc, el cadmio ocupa su lugar.

·         Unión a sistemas enzimáticos  [4].

EXPOSICIÓN PROFESIONAL

PATOLOGÍA NO TUMORAL ASOCIADA CON LA EXPOSICIÓN A CADMIO    

          El cadmio puede afectar a distintos órganos, entre los que se encuentran el pulmón, el hígado, el riñón y el testículo. Según la vía de exposición afectará más a un órgano u otro. Cuando la vía de exposición es inhalatoria, se produce lesión pulmonar. Sin embargo, cuando la exposición es oral, se origina lesión gástrica. Si la exposición es crónica el órgano más afectado es el riñón.

            Se ha observado que la administración de cadmio de forma parenteral produce alteraciones ultraestructurales en la próstata lateral de la rata y una redistribución del zinc intracelular. Los cambios involutivos más marcados surgen a partir de cierto tiempo. Las células basales no sufren ese retroceso, de hecho parece que proliferan en esas condiciones físicas alteradas [20].

La exposición prolongada al cadmio, provoca numerosas y variadas enfermedades, como disfunción renal, enfisema pulmonar, interrupción del metabolismo del calcio y, posiblemente, osteoporosis [21-23]. También es conocida su relación con el cáncer de pulmón [3,23-25], con el desarrollo de tumor testicular en ratones [3] y la transformación maligna de células epiteliales de próstata humana tras la exposición al metal [26,27].

EL CADMIO COMO CARCINÓGENO    

Los metales constituyen uno de los grupos mejor identificados como carcinógenos, aunque dentro de este grupo existen varios elementos esenciales para la reproducción, crecimiento y/o supervivencia de los organismos vivos [28]. En 1888 se describió la primera aparición de un tumor como consecuencia de la exposición a un metal, en ese caso se refería a cánceres cutáneos en personas tratadas con arsénico [29].

 La Agencia para la Protección Ambiental de los Estados Unidos (E.P.A.) define como peligrosos el berilio (metal traza ligero) y el mercurio (metal traza pesado). Además de estos, el bario, el cadmio, el cobre, el plomo, el manganeso, el níquel, el zinc, el vanadio y el estaño han sido definidos como posibles elementos peligrosos y, por ello, deben mantenerse bajo control [28].

Existen datos epidemiológicos, basados en estudios experimentales, que concluyen que el níquel, el cromo y el arsénico son metales carcinógenos en humanos. El cadmio y el berilio son claramente carcinogénicos en el modelo animal [30]. En humanos es difícil estudiar el efecto que produce el cadmio en los tejidos, ya que, habitualmente, se produce exposición múltiple y, en ocasiones, a diferentes tipos de metales, sin poder atribuir con precisión el riesgo que produce cada metal. Además, los estudios con animales de laboratorio suelen usar vías de exposición diferentes a las reales, como la vía subcutánea o la vía intramuscular [31].

En 1967 se describieron cuatro casos de cáncer de próstata en trabajadores de una fábrica de pilas de níquel – cadmio, lo que dió lugar a que, por primera vez, se hablara del efecto carcinogénico del cadmio en humanos [32]. Se intentó determinar su potencial tóxico en distintos estudios, obteniéndose resultados variables. Pero, a pesar de la ambigüedad de los resultados, en 1993 el cadmio fue clasificado como carcinógeno humano, categoría 1, por la Agencia Internacional para la Investigación del Cáncer (IARC) [3].

CARCINOGÉNESIS INDUCIDA POR CADMIO EN EL ANIMAL DE EXPERIMENTACIÓN    

            Existen datos suficientes para afirmar que el cadmio es un agente carcinogénico en el animal de experimentación. Se han descrito tumores en diferentes órganos y tejidos producidos al administrar este metal por diferentes vías. Podemos citar los siguientes tumores: tumores en la zona de inyección [3,33], tumores pulmonares [3,33], tumores testiculares [3,30], tumores mielodisplásicos [3,31,33], tumores pancreáticos, tumores renales y hepáticos [33] y tumores prostáticos [3]. Estos últimos, por ser la próstata objeto de nuestro estudio, se detallan a continuación.

Carcinogénesis inducida por cadmio en la próstata de la rata

            Cuando se inyecta cadmio directamente en la próstata de la rata, se producen carcinomas de aspecto histológico similar a los carcinomas prostáticos del hombre. Sin embargo, si la exposición es por vía sistémica, se producen adenomas [34]. La inducción de tumores prostáticos por cadmio es dependiente de la existencia de testículos funcionales y sólo se producen cuando las dosis de cadmio utilizadas no causan degeneración y disfunción testicular, o bien, cuando la degeneración se evita mediante la administración de zinc [3].

            Los datos sobre la carcinogénesis prostática inducida por vía oral que se tienen, demuestran que la exposición a dosis de 50 partes por millón (ppm) de cloruro de cadmio no tiene una incidencia elevada de tumores [35]. Por otro lado, utilizar dosis muy altas de cadmio, da lugar a hiperplasias celulares pretumorales, pero origina toxicidad severa en los animales, por lo que la supervivencia es muy baja [36].

Se ha observado que la administración crónica de cloruro de cadmio a dosis bajas, por vía oral, origina en la próstata ventral de la rata lesiones intraepiteliales que tienen características morfológicas de displasia [37,38].

            El cadmio en la dieta oral, de interés en la exposición humana [39], en dosis de 25-200 mg/gramo, puede originar lesiones prostáticas, reduciéndose los daños si esas dietas son deficientes en zinc [40]. Dicha deficiencia agrava las lesiones testiculares producidas por el cadmio [41]. Además, la exposición a cadmio también puede producir lesiones proliferativas (hiperplasia focal atípica y adenomas) en la próstata ventral [40].

            El estudio de la acción del cadmio, administrado por vía oral, sobre el epitelio prostático de la rata, reviste una singular importancia a la hora de establecer la aparición de tumores invasivos y de analizar la aparición de lesiones displásicas que podrían asemejarse a la neoplasia intraepitelial prostática descrita en humanos [42].

Mecanismos genotóxicos de la carcinogénesis

            Estudios in vitro han demostrado el potencial genotóxico del cadmio [43]. Utilizando cloruro de cadmio a dosis por encima de 0.1 mg/ml, se observan alteraciones cromosómicas en cultivo de células ováricas de hamster. Otros autores, utilizando formas aniónicas del cadmio (nitrato de cadmio o sulfato de cadmio), también observan dichas alteraciones cromosómicas.

            Se puede diferenciar entre genotoxicidad directa y genotoxicidad indirecta.

Genotoxicidad directa

            El cadmio puede unirse a las bases de la molécula de ADN produciendo una modificación química [1] y, como consecuencia, dañar la molécula [27]. Presenta gran afinidad por los grupos sulfhidrilo, por lo que algunos autores piensan que el efecto de este metal sobre la división celular podría ser debido a la interacción con los grupos sulfhidrilo de las proteínas del huso acromático [44].

Genotoxicidad indirecta

            El cadmio, a dosis carcinógenas, induce un estrés oxidativo en el tejido testicular, como consecuencia, probablemente de la disminución del flujo sanguíneo e hipoxia producidas por la pérdida de la integridad del endotelio vascular. La lesión de la molécula de ADN puede producirse como resultado de la generación de radicales libres. El cloruro de cadmio puede inducir lesión de una sola cadena del ADN en células de hámster en condiciones aeróbicas. Sien embargo, en condiciones anaeróbicas, el cadmio no producía estas lesiones. Además se observó que la superóxido dismutasa reduce la genotoxicidad asociada con la exposición al cadmio [45].

            El papel de los radicales libres en la genotoxicidad asociada con la exposición al cadmio se ha confirmado en los estudios realizados con agentes eliminadores de radicales libres, como el manitol y el yoduro de potasio que antagonizan la lesión en el ADN inducida por cadmio en los fibroblastos [46].

            También se ha sugerido que radicales formados por el complejo metalotioneína-cadmio podrían ser responsables de la lesión de ADN [1]. Asimismo, en estudios realizados en cultivos celulares, se observó que la inducción de la metalotioneína, mediante pretratamiento con zinc, disminuye la lesión de ADN inducida por cadmio [1].

            El cadmio, por similitud química con el zinc, podría reemplazar a éste en las enzimas relacionadas con el ADN, las cuales requieren este elemento (zinc) para ser activas [1]. Así, por ejemplo, se ha descrito que el cadmio reemplaza al zinc en la proteína p53, originando daño en el ADN, lo que dax lugar a la detención del ciclo celular [27].

Factores que modifican la carcinogénesis por cadmio

             La carcinogénesis del cadmio puede verse modificada por una serie de factores que describiremos a continuación.

Diferencias entre especies y cepas

            Los efectos tóxicos agudos son diferentes dependiendo de la especie, mientras que ninguna cepa de rata es resistente a la lesión por cadmio, algunas cepas de ratón presentan una mayor resistencia, lo que hace pensar que existe una base genética que determina la susceptibilidad [33].

            Existen estudios que describen la carcinogénesis producida por cadmio en diferentes cepas de ratas. Los resultados obtenidos describen diferentes tipos de tumores en función de la cepa. Así, mientras en la rata Wistar el tumor testicular más frecuente es el tumor de células intersticiales, en la rata Fisher (F344) los que predominan son los tumores en el lugar de la inyección [47]. En ratas Sprague-Dawley se observan tumores similares al PIN humano en la próstata ventral [48,49].

Sinergismos y antagonismos con otras sustancias

            Dentro de este apartado vamos a destacar el zinc (metal) y la metalotioneína (proteína).

Zinc

            El zinc es un componente esencial de todas las células. Normalmente aparece unido a ligandos de elevado peso molecular, como metaloenzimas, metaloproteínas, nucleoproteínas y ácidos nucleicos [50]. Presenta tamaño, carga y propiedades similares a las del cadmio [7,51].

 Se ha demostrado que el zinc puede modificar la incidencia de tumores en animales expuestos a cadmio, antagonizando o aumentando su incidencia.

            Cuando a los animales de experimentación se administra zinc en exceso, se puede reducir la carcinogénesis del cadmio. Al aportar zinc de forma subcutánea antes, durante y después de la administración de cadmio, se puede prevenir la formación de tumores testiculares. La administración parenteral del zinc puede evitar los efectos carcinógenos del cadmio en el lugar de la inyección, incluso cuando se introduce por otras vías. En el pulmón, el zinc también es antagonista del cadmio [40,52].

            Sin embargo, el tratamiento con zinc puede aumentar la incidencia de tumores, como es el caso del cáncer de próstata [34,53]. Esto puede deberse a la capacidad que tiene el zinc de prevenir las lesiones testiculares [54] inducidas por el cadmio. El cadmio está asociado a una disfunción testicular y a una disminución del soporte androgénico de los carcinomas de próstata. Por lo tanto, la dieta deficiente en zinc, cuando se administra cadmio, da lugar a la progresión de los tumores de células intersticiales testiculares [41] y a una reducción de las lesiones proliferativas de la próstata causadas por el cadmio [40]. Además, se asocia a atrofia prostática producida por una reducción de la función testicular y se confirma la dependencia androgénica de los tumores prostáticos [3].

            Se sabe que las células del epitelio prostático acumulan zinc [55]. Estudios recientes demuestran que estas células epiteliales presentan tanto zinc intracelular como zinc mitocondrial [50]. Diferentes autores describen que elevados niveles de zinc pueden tener un efecto inhibitorio sobre las células epiteliales de la próstata, que dará lugar a la inhibición del ciclo celular y estimulación de la apoptosis vía caspasas [55,56]. Esto demuestra que la cantidad de zinc intracelular puede modular la apoptosis. Además, otro efecto metabólico del zinc, cuando las células prostáticas acumulan elevados niveles de zinc intracelular se induce apoptogénesis mitocondrial [55,56]. Esto supone la identificación de un nuevo efecto fisiológico del zinc en la regulación del crecimiento de las células prostáticas [55].

Metalotioneína

            Las metalotioneínas (MTs) son una familia de proteínas de bajo peso molecular (aproximadamente 7 kDa). Están formadas por 61 aminoácidos, de los cuales, la tercera parte son cisteínas. La molécula no presenta puentes disulfuro [57].

El zinc es un potente inductor de estas proteínas en distintos tejidos, incluidos hígado y riñón. Las MTs actúan como proteínas transportadoras de metales y juegan un papel importante en la detoxificación de metales pesados [57]. Además del zinc, su expresión y biosíntesis parece estar regulada por otros metales pesados, como el cadmio [58] y el cobre, así como por factores endogenos, tales como citoquinas y hormonas esteroideas [59]. El cadmio tiene elevada afinidad por estas proteínas y es capaz de desplazar al zinc de la unión zinc – MT [60].

Se ha propuesto que la metalotioneína puede jugar un papel importante en varios aspectos del proceso carcinogénico, ya que protege el ADN del estrés oxidativo [61]. En algunas investigaciones tratan de hallar la expresión de metalotioneína en varios tumores humanos y su uso como marcador de diferenciación tumoral o de proliferación celular [62]. En contraposición, existen estudios que han demostrado que la unión cadmio – MT  induce apoptosis en riñón, mientras que en otros órganos como cerebro, cerebelo, corazón, pulmón, testículo y próstata, no se ha demostrado [63].

RESUMEN Y CONCLUSIÓN    

             El cadmio es un metal tóxico capaz de inducir lesiones en distintos órganos, incluida la próstata. Los mecanismos por los que actúa siguen sin conocerse. El cadmio parece tener una pobre actividad mutagénica y, lo más probable, es que actúe a través de mecanismos indirectos. Asimismo, el metabolismo del zinc parece desempeñar un papel destacado en la carcinogénesis inducida por cadmio. Sin embargo, para poder determinar el mecanismo de acción del cadmio, se necesitan más estudios.

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   57 -   Suzuki JS, Kodama N, Molotkov A, Aoki E, Tohyama C. Isolation and identification of metallothionein isoforms (MT-1 and MT-2) in the rat testis. Biochem J 1998; 334: 695-701.

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   62 -   Suzuki T, Yamanaka H, Tamura Y, Nakajima K, Kanatani K, Kimura M, Otaki N. Metallothionein of prostatic tissues and fluids in rats and humans. Tohoku J Exp Med 1992; 166: 251-257.

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Comentarios

- FRANCISCO JAVIER FLORES FIGUEROA (05/05/2007 2:50:24)

Excelente trabajo, y una investigación minuciosa del tema. muchas gracias por la aportacion

- Riánsares Arriazu Navarro (05/05/2007 11:39:03)

Muchas gracias por su comentario.

- Nelson Bustamante Sigarroa (05/05/2007 19:31:53)

Muy interesante y completa su conferencia, como usted refiere se necesitaran trabajos futuros para determinar la selectividad por los organos afectos.
Muchas gracias.

- Mirta Garcia Jardon (08/05/2007 7:59:00)

Yo también me sumo a las felicitaciones. Una pena no haya podido ser ilustrada con fotos y/o esquemas del/los proceso/s sugeridos de carcinogenesis.

- Riánsares Arriazu Navarro (08/05/2007 8:30:18)

Muchas gracias por sus comentarios. Para la próxima ocasión intentaré incluir algunas de las imagenes de las que dispongo, para ilustrar el trabajo.

Muchas gracias.

- Emilio Mayayo Artal (08/05/2007 18:12:35)

Excelente trabajo y revisión. Me uno a las felicitaciones y os animo a seguir trabajando en el tema, que da para mucho. No le damos importancia a los tóxicos o a los contaminantes y nos están produciendo muchos, demasiados problemas para la salud. Hay que seguir diciendolo a la sociedad y sobre todo a los políticos-técnicos para prevenir patologías.
Felicidades. Emilio

- Lizbet María León Herrera (11/05/2007 0:58:03)

Excelente conferencia, los felicito.

- Pablo Raúl de Posada Jiménez (11/05/2007 0:58:44)

Revisión muy interesante, los felicito.

- Riánsares Arriazu Navarro (14/05/2007 12:43:50)

Muchas gracias a todos por sus comentarios. Eso anima a seguir con el trabajo. Muchas gracias!.

- Silvia Judith Hernández Martínez (18/05/2007 19:46:06)

Muchas felicidades por su aportación! Enhorabuena

- maria isabel lorenzo paz (19/05/2007 2:06:41)

me parece revision completa , y un trabajo con muchos aporte sibre los toxicos

- Ileana Franco Zunda (21/05/2007 14:44:07)

Felicidades por su aportación, es un tema poco conocido.

- Oscar Certuche Valdes (23/05/2007 21:01:12)

Su conferencia, como usted refiere se necesitaran trabajos futuros para determinar la selectividad por los organos afectos.

Felicitaciones

- Riánsares Arriazu Navarro (24/05/2007 9:19:41)

Muchas gracias a todos por sus comentarios. Me siento muy alaga y motivada para seguir con la investigación relacionada con este interesante tema.

Muchas gracias.

- Liana Yanet Rojas Rodríguez (09/06/2007 2:52:17)

Felicitaciones por su conferencia, excelente, me uno a los comentarios anteriores.

- Mario Alexander Melo Uribe (12/06/2007 19:26:24)

Muy buena revisión del tema, muchas veces pasamos por alto la existecia de elementos carcinogénicos como este.

- Mirtha Inés Ríos Pérez (17/06/2007 1:24:12)

Excelente conferencia, felicitaciones.....
Saludos
Dra. Mirtha Rios

- Riánsares Arriazu Navarro (20/06/2007 9:43:03)

Muchas gracias a todos por sus comentarios.

- JULIO CESAR LESCANO SORIANO (20/06/2007 18:22:57)

FELICITACIONES ! POR LA INVESTIGACION DEL CADMIO,POR LO QUE SE SE NECESITAN MAS PRUEBAS DE INVVESTIGACION PARA PODER RELACIONAR CON AGENTE CARCINOGENO DE LA PROSTATA! VER LA BIOLOGIA MOLECULAR SUS PRUEBAS,

- Nancy Brizuela Pow Sang (21/06/2007 4:46:12)

Felcitaciones, es una excelente revisión

- MARIA DOLORES ARIAS (28/06/2007 11:02:27)

Es muy buen trabajo. Gracias