ASPECTOS ETIOPATOGÉNICOS DEL DAÑO MÚLTIPLE
DE ÓRGANOS (DMO). PAPEL DE LA APOPTOSIS
Dra. Teresita Montero González
Doctora en Ciencias Médicas.
Especialista de II Grado en Anatomía Patológica.
Profesora e Investigadora Auxiliar.
Hospital Clínico Quirúrgico "Dr. Luis Díaz
Soto"
Municipio Habana del Este, Ciudad Habana. Cuba
En la década del 70 con el desarrollo de la terapia intensiva
y la ventilación mecánica asistida, se establece una
complicación que compromete la vida de pacientes, que la
medicina intensiva logró salvar en los primeros momentos,
el Síndrome de Disfunción Múltiple de Órganos
(SDMO) (1). Entre los factores causales se destacan: los traumatismos,
la sepsis, las intervenciones quirúrgicas extensas, el choque,
la hipoxia severa, las inmunodeficiencias e intoxicaciones (2).
El fracaso progresivo y secuencial de varios órganos conducen
a los pacientes a la muerte a medida que se suman en el tiempo (3).
El SDMO se definió como el fallo en la función de
tres o más órganos en un paciente agudamente enfermo
de manera que la homeostasis no puede ser mantenida (4). Para Baue
(5), no es una enfermedad ni un síndrome, sino manifestaciones
de un proceso que puede llevar a la muerte.
La autopsia y el SDMO:
La autopsia, es el método más adecuado para el estudio
de la enfermedad y brinda un material insustituible para investigaciones
científicas (6,7). Actualmente en muchos países, la
autopsia está en crisis por varios factores, entre ellos
problemas económicos y falsos conceptos de un adecuado estudio
en vida del paciente. En Cuba, dadas las características
del Sistema Nacional de Salud y de la importancia que se confiere
a este método para evaluar la calidad de la asistencia médica
brindada, están creadas las condiciones para realizar su
práctica masiva (7,8).
Los estudios realizados en autopsias a mediados de los 80 dirigidos
fundamentalmente a:
- fallecidos procedentes de la Terapia Intensiva
- fallecidos con Pulmón del Síndrome de Dificultad
Respiratoria del Adulto
- fallecidos por la muerte violenta
- fallecidos con enfermedad por quemaduras
- modelo experimental de ratón quemado (MERQ) (9)
La experiencia descrita por Teplitz en su estudio sobre la Histopatología
de las quemaduras (10) coincidía con estas alteraciones observadas.
Por otra parte, existía una correspondencia entre las manifestaciones
clínicas y humorales que llevan al diagnóstico del
SDMO y las alteraciones morfológicas observadas en estas
autopsias.
Al conjunto de alteraciones morfológicas relacionadas con
el SDMO, se les denominó Daño Múltiple de
Órganos (DMO) (2) y este se definió de la siguiente
forma:
Conjunto de trastornos morfológicos frecuentes en pacientes
críticos, asociado a diversos factores causales y, por tanto,
vinculado a cualquier especialidad, edad o sexo, donde primordialmente
ocurre un daño inmunológico que se concatena con un
daño sistémico, y que de acuerdo a su intensidad puede
evolucionar hacia la muerte inmediata, regresar o manifestarse evolutivamente
con un SDMO.
Las alteraciones morfológicas valoradas para su diagnóstico
se muestran en la Fig. 1 y se valoran como el resultado de la respuesta
de cada órgano y sistema al estado de rotura de la homeostasis
corporal.
Figura 1
El diagnóstico se realizó inicialmente con la presencia
de 3 o más órganos afectados (2). La necesidad de
que existiera el factor causal y la necesaria respuesta del sistema
inmune (expresada en la respuesta del Sistema Monolítico
Linfocitario (SMF)) de cada paciente a este factor, modificaron
los criterios diagnósticos del mismo. Actualmente se establecen
los criterios de la presencia del factor causal, la reactividad
del sistema inmunológico y la presencia de tres o más
órganos afectados por las alteraciones señaladas.
(11)
El SMF reacciona con la proliferación o agotamiento según
el estado del sistema inmunológico del paciente (12). Es
importante descartar en cada órgano lesiones previas y no
incorporar al órgano sobre el que actúa el factor
causal. Por la extensión de los factores causales, puede
interpretarse que están presente en todos los fallecidos,
por los cambios que se observan en el periodo pre y agónico.
Es por ello que se diseñó y aplica un sistema de puntuación
del DMO que permite excluir su diagnóstico de los relacionados
con este periodo (13,14). El DMO puede ser causa directa de muerte
o presentarse como trastorno asociado según la evolución
particular de cada paciente (2).
Por algunos se consideran que las autopsias en los fallecidos por
trauma no brindan información de utilidad para evaluar la
calidad de la atención del trauma (15), sin embargo la experiencia
del estudio de DMO aporta criterios diferentes. La disfunción
de los diferentes sistemas y órganos tiene su manifestación
morfológica correspondiente. Se describe la Encefalopatia
asociada al SDMO (16) que presenta su traducción en los cambios
morfológicos, al igual que ocurre en otros órganos.
La disfunción cardiaca, sin embargo no muestra cambios morfológicos
en relación con las alteraciones clínicas, lo cual
se puede explicar por ser los mismos respuesta de cambios funcionales
(17).
Los resultados de Ruchti en 301 autopsia de pacientes de terapia
intensiva (18), en politraumatizados (19), el estudio la enfermedad
por quemadura humana (9,20) y experimental muestran alteraciones
morfológicas similares al DMO. Estos resultados corresponden
a una respuesta inflamatoria sistémica.
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Respuesta inflamatoria:
La respuesta inflamatoria como proceso, es la mejor defensa del
huésped (21), pero en exceso provoca una reacción
dañina en el organismo a pesar de los mecanismos naturales
que la controlan (22). La inflamación se conoce desde antes
de nuestra era. Aulo Cornelio Celso, médico romano, en el
primer siglo de nuestra era se refirió "al cuadrilátero
de la inflamación": calor, rubor tumor y dolor. Virchow,
patólogo alemán (1821-1902) adicionó la impotencia
funcional en el siglo XIX. John Hunter, anatomista y cirujano escocés
(1728-1793) afirmó que no era una enfermedad, sino una respuesta
inespecífica que producía un efecto saludable al organismo
en el que tenía lugar (21). Sin embargo, Thomas Lewis afirmó
en el pasado siglo que "nuestra respuesta a la presencia del
agente causal hace la enfermedad
nosotros somos más
dañinos que los invasores" (17).
La inflamación es la respuesta del organismo al daño
tisular que entraña reacciones vasculares, humorales y celulares
en el sitio de la lesión. Sirve para destruir, diluir o tabicar
el agente lesivo y las células destruidas. Desencadena una
serie compleja de acontecimientos que en lo posible cura y reconstruye
el tejido dañado. Es ante todo un proceso único, inmediato
y continuo (23).
Los eventos celulares (rodamiento, adhesión, transmigración,
quimiotaxis y fagocitosis) con el avance de la biología molecular
en los últimos años se comprenden mejor (24,25). Cada
uno de estos procesos depende de la presencia o expresión
de las moléculas de adhesión intercelular (MAIC) que
cambian de un evento a otro. La rapidez del proceso depende de sí
están preformadas o si se comienzan a transcribir cuando
llega el estímulo a la célula. La MAIC E-selectina
está presente en las membranas de los gránulos de
las células endoteliales, mientras que la MAIC P-selectina
induce su síntesis en la célula con la presencia de
las citocinas (factor de necrosis tumoral (FNT) e interleucina (IL
1). La quimiotaxis se estimula por diferentes sustancias (en particular
las quemoquinas del tipo IL8) (21) que atraen los macrófagos
y polimorfonucleares neutrófilos (PMNn) al sitio de la inflamación.
Los receptores de la membrana activan la proteína G que facilita
la liberación de calcio del retículo endoplásmico.
El calcio ensambla los filamentos de actina y miosina lo cual propicia
el movimiento celular (26). El movimiento depende del patrón
de receptores y del gradiente de quimiocinas presente (21).
La acción de los mediadores es crucial en la inflamación
(27). Pueden estar preformados o formarse de "novo" tras
el efecto del estímulo (21). El ácido araquidónico
es la encrucijada entre dos productos lipídicos biológicamente
activos. Las prostaglandinas y prostaciclinas facilitan la vasodilatación,
mientras los leucotrienos actúan en la vasoconstricción,
aumento de la permeabilidad y quimiotaxis (28).
Las citoquinas o citocinas, descritas desde 1981, se unen a receptores
de membrana regulando por señales exógenas y endógenas.
Las IL3 y IL7 tienen acción sobre la maduración de
los leucocitos, la IL2 y IL4 sobre el crecimiento linfoide, mientras
la IL10 y factor de crecimiento transformante ß ejercen una
regulación negativa (29,30). La IL1ß y el FNTa tienen
una función muy importante en la fase aguda de la inflamación
y responsables de activar los PMNn (27).
El Óxido Nítrico se descubre en 1980 y es responsable
de la relajación del músculo liso, regula el reclutamiento
de leucocitos y disminuye la agregación plaquetaria. Se induce
por citocinas (FNTa e interferong) (21). La alteración en
la función de un órgano y la liberación de
mediadores de la inflamación, así como el aumento
del número y actividad las MAIC contribuyen al daño
e intensifican la lesión endotelial (31).
Arriba
Respuesta inflamatoria sistémica:
El SDMO se expresa como una fase final de hipermetabolismo con
daño al endotelio vascular en respuesta a un proceso inflamatorio
sistémico. La respuesta de cada paciente varía con
la severidad y duración de la enfermedad, el estrés,
el estado de nutrición previo y la respuesta inmune (32).
La "respuesta inflamatoria" en el contexto sistémico
es capaz de dar explicación a los eventos que se describen
en el paciente crítico y en su complicación más
extrema, el SDMO. "El Síndrome de Respuesta Inflamatoria
sistémica describe un proceso, la Disfunción Multiple
de Órganos describe las consecuencias o el resultado del
proceso. En otras palabras el SRIS es la forma adaptativa del organismo
de responder ante un reto letal, y el SDMO refleja las consecuencias
mal adaptativas de la respuesta del organismo" (33)
Los factores causales comparten una misma vía patogénica,
alteran la homeostasis y provocan una respuesta inflamatoria sistémica
donde interviene el sistema neuro-endocrino-metabólico e
inmunológico que causa daño en múltiples órganos
y sistemas de la economía (Fig. 2).
Figura 2
La activación de complejos procesos intracelulares y mecanismos
de defensa humoral ocasionan el daño tisular lo cual mantiene
la respuesta inflamatoria (23). El estímulo sobre el SMF
se traduce en una respuesta sistémica (29).
La acción de los mediadores es fundamental por su interrelación
con el sistema inmunológico y neuroendocrino metabólico
(34). Para Leatheman (35) la IL puede ser una "hormona de alarma
que refleja daño endote-lial severo". Los mediadores
controlan mecanismos de regulación vascular de permeabilidad,
participación celular, regulación y liberación
de otros mediadores (21). Para Dolinin (36) en pacientes graves
o con traumatismos severos, el principal criterio de irreversibilidad
del SDMO es la anoxia. (Fig. 3)
Figura 3
Por la intensidad del factor causal, el estímulo
primario se amplifica:
- Cada señal que llega a la célula activa receptores
que transmiten información a mensajeros intracelulares
que envían señales al aparato genético (37).
- La respuesta celular que se propicia es diversa: diferenciación,
proliferación, liberación de mediadores y apoptosis
(21).
- La variabilidad de respuesta celular indica la supervivencia
o disfunción celular (26,37).
Los estímulos a los receptores de membrana, transmiten señales
por las vías de la tirocina cinasas. Las cinasas de actividad
mitogénica liberan el inhibidor del factor de transcripción
nuclear kappa beta (NFkb), el cual se transloca al núcleo
y promueve la transcripción de los genes que codifican mediadores,
péptidos, glicoproteínas y enzimas (37) (Fig.4).
Figura 4
Todas las vías sé interrelacionan tan íntimamente
que una vez activadas es difícil detenerlas, lo cual explica
su alta mortalidad.
Arriba
Translocación bacteriana:
El tracto gastrointestinal ha llamado la atención de los
investigadores como "motor" de la sepsis y del SDMO (38,39)
en pacientes politraumatizados y con choque hemorrágico,
aún con cultivos bacteriológicos negativos. El fallo
de la función de barrera que conduce al paso de bacterias
entéricas y endotoxinas a través de la mucosa a los
ganglios linfáticos mesentéricos y los órganos
distantes, es a lo que Wolchow llamó en 1966 translocación
bacteriana (40). Los factores causales como el choque, provocan
vasoconstricción esplácnica lo cual genera isquemia
de la mucosa. Bastan entre 5'y 10' para alterar la vitalidad de
las vellosidades intestinales.
La proteína de unión a ácidos grasos intestinales
de 14 kD, se encuentra en la zona basal de los entererocitos maduros.
Durante la isquemia pierden su polaridad y sufren un reordenamiento
del citoesqueleto que liberan la proteína al torrente circulatorio
(34). La persistencia del daño conlleva a la translocación
bacteriana, favorecida por alteraciones ecológicas (debido
a las variaciones del pH, a la disminu-ción del peristaltismo);
por la disfunción de la respuesta del sistema linfoide asociado
a mucosa (29,37) y por la pérdida de la integridad anatómica
de la mucosa. Estudios en ratas quemadas muestran la translocación
bacteriana hacia ganglios linfáticos mesentéricos
desde el primer día (41). Con empleo de microscopía
electrónica, se refiere que puede ocurrir la translocación
bacteriana aún con la mucosa íntegra por mecanismos
de trans-porte transmural. El intestino es sensible a la hipoperfusión/reperfusión,
su mucosa es rica en xantina oxidasa que genera especies reactivas
del oxígeno (40) lo cual agrava la respuesta en el huésped.
Las endotoxinas son lipopolisacáridos (LPS) de la pared
de bacterias gramnegativas. Viajan por la circulación unidas
a lipoproteínas de alta densidad (HDL) hasta encontrar las
proteínas ligadoras de LPS (LBP) producidas en el hígado.
Ambas se unen al receptor CD14 presente en las membra-nas de los
PMNn y monocitos/macrófagos. La interacción del complejo
LPS-LBP con el receptor envía señales de transducción
intracelular, comenzando así la liberación de mediadores
(37). En la primera fase el FNT e IL1b que estimulan la respuesta
inmune. Los macrófagos/monocitos secretan el receptor soluble
de CD14, que se depositan sobre el endotelio, y facilitan la acción
de las LPS (Fig.5).
La inflamación sistémica en exceso, no modulada,
provoca severas reacciones que pueden ser autodestructivas, ya desde
1901 se le denominó "horror autotóxico"
(5).
Las especies reactivas del oxígeno:
Los radicales libres son moléculas que en su estructura
atómica presentan desapareado uno o más electrones
en el orbital externo, lo cual le da alta inestabilidad y le permite
interactuar con otras moléculas biológicas. Los radicales
libres más importantes en el microambiente celular son los
derivados del oxígeno. Se conocen las siguientes especies
reactivas del oxígeno (ERO): O.2 (anión superóxido),
H2O2 (peróxido de hidrógeno), .HO (radical hidróxilo)
y 1O2 (oxígeno singulete) (42).
El H2O2 se descompone fácilmente y genera el más
tóxico de las ERO, el .HO. Este reacciona con casi todas
las biomoléculas celulares a pesar de su corta vida media
y de su limitada difusibilidad (43). Las fuentes de radicales libres
fundamentales son: las mitocondrias, los peroxisomas (organelas
del citosol que generan H2O2), los PMNn activados (21), la enzima
xantina oxidasa que en condiciones de isquemia genera radicales
libres. El mecanismo lesivo de la isquemia/reperfusión se
explica por la acción de los radicales libres (44). El flujo
de oxígeno a una zona isquémica ocasiona incremento
de las ERO superior a la capacidad de defensa antioxidante con daño
tisular (45).
Los radicales libres se pueden controlar por los mecanismos defensivos
antioxidantes de la célula. Los antioxidantes son sustancias
que a bajas concentraciones respecto a un sustrato oxidable, retarda
o previene la oxidación de dicho sustrato (46). En 1954 la
doctora Rebeca Gerschman, investigadora argentina, sugirió
por primera vez que los radicales libres eran agentes tóxicos
generadores de patologías (47).
Cuando se dañan las membranas celulares, ricas en ácidos
grasos poli-insaturados provocan un aumento de la permeabilidad
y la muerte celular. La reacción en cadena de la oxidación
de un ácido graso oxida a otras moléculas y comienza
el proceso de peroxidación lipídica, dañino
por ser una reacción en cadena autoperpetuativa que genera
subproductos tóxicos. Muchos de los aldehidos formados son
biológicamente activos, tiene alta difusibilidad y atacan
a casi todas las biomoléculas, entre ellos el malondialdehido.
Su presencia en tejido, plasma y orina es un método para
evaluar el estrés oxidativo (48).
En las proteínas se afectan la acción de las enzimas
y su producción, el transporte iónico por la membrana,
los receptores y los mensajeros celulares. Las modificaciones sobre
el aparato genético propicia mutaciones con la pérdida
de la expresión o síntesis de una proteína
por daño al gen que la codifica (21,43).
Arriba
La apoptosis:
En 1972 Kerr describe la apoptosis como una forma de muerte celular
que se considera el punto final de una cascada de acontecimientos
moleculares que ocurren por determinados estímulos (49).
Se caracteriza por la fragmentación nuclear y condensación
de la cromatina, en células aisladas, con el citoplasma retraído.
Desde el punto de vista bioquímico se destaca la acción
de: caspasas (hidrolizan proteínas), transglutaminasas (enlazan
las proteínas fragmentadas), endonucleasas (fragmentan el
ADN) y fosfatidil serina y trombospondina (glicoproteínas
de la membrana celular) (21).
Las vías de señalización captan los estímulos.
La interacción ligando-receptor con un dominio de muerte
celular permite activar la procaspasa 8. En la fase de control e
integración actúan proteínas críticas
para la vida o la muerte que activan la apoptosis al activar la
caspasa 9 y las que inhiben la apoptosis al bloquear esta activación
(24). Este equilibrio es crucial para la supervivencia o mortalidad
de la célula (50). Las caspasas son las encargadas de la
fase de ejecución, las 8 y 9 son de iniciación. Su
acción afecta a proteínas de la trascripción,
la replicación y la reparación. Las moléculas
de fosfatidil serina y trombospondina facilitan la fagocitosis,
pues sólo se expresan en la superficie cuando estos procesos
se han puesto en marcha (21).
Investigaciones reciente han concluido que las proteínas
nucleares de alta movilidad del grupo B1 (HMG B1) tiene la función
de regular la forma de muerte celular (necrosis o apoptosis) (51)
En la década del 90, se comienza a asociar la apoptosis
al SDMO, se trata de explicar por la vía de control genético
el porque unos pacientes presentan SDMO con determinados factores
causales y otros no, en igualdad de condiciones. La relación
se mostró con:
- La muerte celular que ocurre en órganos relacionados
con la disfunción.
- La muerte celular del endotelio vascular.
- La reparación y remodelación del pulmón
después del síndrome de dificultad respiratoria
del adulto.
- La disfunción de los macrófagos con mayor presencia
de las infecciones.
- La inhibición de la apoptosis por citocinas y otras sustancias
en los PMNn explica la persistencia de daño tisular en
el SDMO (52-54).
- La inhibición de la apoptosis en los PMNn se induce por
el choque endotóxico. (55)
- El incremento de la circulación de receptores moleculares
expresión de la apoptosis en pacientes con SRIS (56)
- Cambios genéticos en el DNA muestran la expresión
de genes de la apoptosis. (57)
- La apoptosis en células inmunológicas activadas
y en células de la cripta intestinal (58)
- El importante rol de la apoptosis en las células endoteliales
relacionado con la disfunción de varios órganos
y sistemas. (59)
- La inducción de apoptosis en estudios experimentales
relacionados con el trauma y el choque séptico. (60)
- Se han caracterizado determinadas enfermedades o estados patológicos
relacionados con la deficiencia de la apoptosis (cáncer
y autoinmunidad) o exacerbación de la misma (isquemia cardiaca
o cerebral, sepsis y SDMO) (61,62).
- La apoptosis extensiva a las células se sustenta como
la base que conduce al SDMO (63)
- La disregulación de la apoptosis explica condiciones
patológicas que se presentan en el transcurso de la sepsis
severa (64).
- En los últimos 5 años se han descritos los patogénicos
de la apoptosis en relación con la sepsis y el choque séptico
precipitando el SDMO (65,66).
La mortalidad del SDMO es alta y el mejor tratamiento es lograr
prevenirlo. Según Kroatz (67), el SDMO es la causa de muerte
más frecuente en pacientes críticamente enfermos y
en EU se presenta en más de 200 000 pacientes al año,
y causa la muerte al 50 % de ellos. En la medida que se pueda detectar
más rápido se podrá reducir su mortalidad (68).
La clave del tratamiento donde coinciden los estudiosos del tema
ha sido en la "PREVENCION" (69-72).
Como se ha podido constatar, las vías patogénicas
del DMO son complejas, sé interrelacionan unas con otras.
Una vez desencadenada la respuesta inflamatoria sistémica
que le sirve de base, es difícil y costoso, hasta para la
vida del paciente, revertir la situación. Para alcanzar esta
prevención sería importante pensar en que, el factor
más importante es la prontitud con que se administren moduladores
de la respuesta tisular en los pacientes tras haber ocurrido el
factor causal.
Arriba
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