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CONFERENCIAS

ASPECTOS ETIOPATOGÉNICOS DEL DAÑO MÚLTIPLE DE ÓRGANOS (DMO). PAPEL DE LA APOPTOSIS

Dra. Teresita Montero González
Doctora en Ciencias Médicas.
Especialista de II Grado en Anatomía Patológica.
Profesora e Investigadora Auxiliar.
Hospital Clínico Quirúrgico "Dr. Luis Díaz Soto"
Municipio Habana del Este, Ciudad Habana. Cuba


En la década del 70 con el desarrollo de la terapia intensiva y la ventilación mecánica asistida, se establece una complicación que compromete la vida de pacientes, que la medicina intensiva logró salvar en los primeros momentos, el Síndrome de Disfunción Múltiple de Órganos (SDMO) (1). Entre los factores causales se destacan: los traumatismos, la sepsis, las intervenciones quirúrgicas extensas, el choque, la hipoxia severa, las inmunodeficiencias e intoxicaciones (2). El fracaso progresivo y secuencial de varios órganos conducen a los pacientes a la muerte a medida que se suman en el tiempo (3).

El SDMO se definió como el fallo en la función de tres o más órganos en un paciente agudamente enfermo de manera que la homeostasis no puede ser mantenida (4). Para Baue (5), no es una enfermedad ni un síndrome, sino manifestaciones de un proceso que puede llevar a la muerte.

La autopsia y el SDMO:

La autopsia, es el método más adecuado para el estudio de la enfermedad y brinda un material insustituible para investigaciones científicas (6,7). Actualmente en muchos países, la autopsia está en crisis por varios factores, entre ellos problemas económicos y falsos conceptos de un adecuado estudio en vida del paciente. En Cuba, dadas las características del Sistema Nacional de Salud y de la importancia que se confiere a este método para evaluar la calidad de la asistencia médica brindada, están creadas las condiciones para realizar su práctica masiva (7,8).

Los estudios realizados en autopsias a mediados de los 80 dirigidos fundamentalmente a:

  • fallecidos procedentes de la Terapia Intensiva
  • fallecidos con Pulmón del Síndrome de Dificultad Respiratoria del Adulto
  • fallecidos por la muerte violenta
  • fallecidos con enfermedad por quemaduras
  • modelo experimental de ratón quemado (MERQ) (9)

La experiencia descrita por Teplitz en su estudio sobre la Histopatología de las quemaduras (10) coincidía con estas alteraciones observadas. Por otra parte, existía una correspondencia entre las manifestaciones clínicas y humorales que llevan al diagnóstico del SDMO y las alteraciones morfológicas observadas en estas autopsias.

Al conjunto de alteraciones morfológicas relacionadas con el SDMO, se les denominó Daño Múltiple de Órganos (DMO) (2) y este se definió de la siguiente forma:

Conjunto de trastornos morfológicos frecuentes en pacientes críticos, asociado a diversos factores causales y, por tanto, vinculado a cualquier especialidad, edad o sexo, donde primordialmente ocurre un daño inmunológico que se concatena con un daño sistémico, y que de acuerdo a su intensidad puede evolucionar hacia la muerte inmediata, regresar o manifestarse evolutivamente con un SDMO.

Las alteraciones morfológicas valoradas para su diagnóstico se muestran en la Fig. 1 y se valoran como el resultado de la respuesta de cada órgano y sistema al estado de rotura de la homeostasis corporal.

Figura 1

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El diagnóstico se realizó inicialmente con la presencia de 3 o más órganos afectados (2). La necesidad de que existiera el factor causal y la necesaria respuesta del sistema inmune (expresada en la respuesta del Sistema Monolítico Linfocitario (SMF)) de cada paciente a este factor, modificaron los criterios diagnósticos del mismo. Actualmente se establecen los criterios de la presencia del factor causal, la reactividad del sistema inmunológico y la presencia de tres o más órganos afectados por las alteraciones señaladas. (11)

El SMF reacciona con la proliferación o agotamiento según el estado del sistema inmunológico del paciente (12). Es importante descartar en cada órgano lesiones previas y no incorporar al órgano sobre el que actúa el factor causal. Por la extensión de los factores causales, puede interpretarse que están presente en todos los fallecidos, por los cambios que se observan en el periodo pre y agónico. Es por ello que se diseñó y aplica un sistema de puntuación del DMO que permite excluir su diagnóstico de los relacionados con este periodo (13,14). El DMO puede ser causa directa de muerte o presentarse como trastorno asociado según la evolución particular de cada paciente (2).

Por algunos se consideran que las autopsias en los fallecidos por trauma no brindan información de utilidad para evaluar la calidad de la atención del trauma (15), sin embargo la experiencia del estudio de DMO aporta criterios diferentes. La disfunción de los diferentes sistemas y órganos tiene su manifestación morfológica correspondiente. Se describe la Encefalopatia asociada al SDMO (16) que presenta su traducción en los cambios morfológicos, al igual que ocurre en otros órganos. La disfunción cardiaca, sin embargo no muestra cambios morfológicos en relación con las alteraciones clínicas, lo cual se puede explicar por ser los mismos respuesta de cambios funcionales (17).

Los resultados de Ruchti en 301 autopsia de pacientes de terapia intensiva (18), en politraumatizados (19), el estudio la enfermedad por quemadura humana (9,20) y experimental muestran alteraciones morfológicas similares al DMO. Estos resultados corresponden a una respuesta inflamatoria sistémica.

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Respuesta inflamatoria:

La respuesta inflamatoria como proceso, es la mejor defensa del huésped (21), pero en exceso provoca una reacción dañina en el organismo a pesar de los mecanismos naturales que la controlan (22). La inflamación se conoce desde antes de nuestra era. Aulo Cornelio Celso, médico romano, en el primer siglo de nuestra era se refirió "al cuadrilátero de la inflamación": calor, rubor tumor y dolor. Virchow, patólogo alemán (1821-1902) adicionó la impotencia funcional en el siglo XIX. John Hunter, anatomista y cirujano escocés (1728-1793) afirmó que no era una enfermedad, sino una respuesta inespecífica que producía un efecto saludable al organismo en el que tenía lugar (21). Sin embargo, Thomas Lewis afirmó en el pasado siglo que "nuestra respuesta a la presencia del agente causal hace la enfermedad…nosotros somos más dañinos que los invasores" (17).

La inflamación es la respuesta del organismo al daño tisular que entraña reacciones vasculares, humorales y celulares en el sitio de la lesión. Sirve para destruir, diluir o tabicar el agente lesivo y las células destruidas. Desencadena una serie compleja de acontecimientos que en lo posible cura y reconstruye el tejido dañado. Es ante todo un proceso único, inmediato y continuo (23).

Los eventos celulares (rodamiento, adhesión, transmigración, quimiotaxis y fagocitosis) con el avance de la biología molecular en los últimos años se comprenden mejor (24,25). Cada uno de estos procesos depende de la presencia o expresión de las moléculas de adhesión intercelular (MAIC) que cambian de un evento a otro. La rapidez del proceso depende de sí están preformadas o si se comienzan a transcribir cuando llega el estímulo a la célula. La MAIC E-selectina está presente en las membranas de los gránulos de las células endoteliales, mientras que la MAIC P-selectina induce su síntesis en la célula con la presencia de las citocinas (factor de necrosis tumoral (FNT) e interleucina (IL 1). La quimiotaxis se estimula por diferentes sustancias (en particular las quemoquinas del tipo IL8) (21) que atraen los macrófagos y polimorfonucleares neutrófilos (PMNn) al sitio de la inflamación. Los receptores de la membrana activan la proteína G que facilita la liberación de calcio del retículo endoplásmico. El calcio ensambla los filamentos de actina y miosina lo cual propicia el movimiento celular (26). El movimiento depende del patrón de receptores y del gradiente de quimiocinas presente (21).

La acción de los mediadores es crucial en la inflamación (27). Pueden estar preformados o formarse de "novo" tras el efecto del estímulo (21). El ácido araquidónico es la encrucijada entre dos productos lipídicos biológicamente activos. Las prostaglandinas y prostaciclinas facilitan la vasodilatación, mientras los leucotrienos actúan en la vasoconstricción, aumento de la permeabilidad y quimiotaxis (28).

Las citoquinas o citocinas, descritas desde 1981, se unen a receptores de membrana regulando por señales exógenas y endógenas. Las IL3 y IL7 tienen acción sobre la maduración de los leucocitos, la IL2 y IL4 sobre el crecimiento linfoide, mientras la IL10 y factor de crecimiento transformante ß ejercen una regulación negativa (29,30). La IL1ß y el FNTa tienen una función muy importante en la fase aguda de la inflamación y responsables de activar los PMNn (27).

El Óxido Nítrico se descubre en 1980 y es responsable de la relajación del músculo liso, regula el reclutamiento de leucocitos y disminuye la agregación plaquetaria. Se induce por citocinas (FNTa e interferong) (21). La alteración en la función de un órgano y la liberación de mediadores de la inflamación, así como el aumento del número y actividad las MAIC contribuyen al daño e intensifican la lesión endotelial (31).

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Respuesta inflamatoria sistémica:

El SDMO se expresa como una fase final de hipermetabolismo con daño al endotelio vascular en respuesta a un proceso inflamatorio sistémico. La respuesta de cada paciente varía con la severidad y duración de la enfermedad, el estrés, el estado de nutrición previo y la respuesta inmune (32).

La "respuesta inflamatoria" en el contexto sistémico es capaz de dar explicación a los eventos que se describen en el paciente crítico y en su complicación más extrema, el SDMO. "El Síndrome de Respuesta Inflamatoria sistémica describe un proceso, la Disfunción Multiple de Órganos describe las consecuencias o el resultado del proceso. En otras palabras el SRIS es la forma adaptativa del organismo de responder ante un reto letal, y el SDMO refleja las consecuencias mal adaptativas de la respuesta del organismo" (33)

Los factores causales comparten una misma vía patogénica, alteran la homeostasis y provocan una respuesta inflamatoria sistémica donde interviene el sistema neuro-endocrino-metabólico e inmunológico que causa daño en múltiples órganos y sistemas de la economía (Fig. 2).

Figura 2

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La activación de complejos procesos intracelulares y mecanismos de defensa humoral ocasionan el daño tisular lo cual mantiene la respuesta inflamatoria (23). El estímulo sobre el SMF se traduce en una respuesta sistémica (29).

La acción de los mediadores es fundamental por su interrelación con el sistema inmunológico y neuroendocrino metabólico (34). Para Leatheman (35) la IL puede ser una "hormona de alarma que refleja daño endote-lial severo". Los mediadores controlan mecanismos de regulación vascular de permeabilidad, participación celular, regulación y liberación de otros mediadores (21). Para Dolinin (36) en pacientes graves o con traumatismos severos, el principal criterio de irreversibilidad del SDMO es la anoxia. (Fig. 3)

Figura 3

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Por la intensidad del factor causal, el estímulo primario se amplifica:

  • Cada señal que llega a la célula activa receptores que transmiten información a mensajeros intracelulares que envían señales al aparato genético (37).
  • La respuesta celular que se propicia es diversa: diferenciación, proliferación, liberación de mediadores y apoptosis (21).
  • La variabilidad de respuesta celular indica la supervivencia o disfunción celular (26,37).

Los estímulos a los receptores de membrana, transmiten señales por las vías de la tirocina cinasas. Las cinasas de actividad mitogénica liberan el inhibidor del factor de transcripción nuclear kappa beta (NFkb), el cual se transloca al núcleo y promueve la transcripción de los genes que codifican mediadores, péptidos, glicoproteínas y enzimas (37) (Fig.4).

Figura 4

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Todas las vías sé interrelacionan tan íntimamente que una vez activadas es difícil detenerlas, lo cual explica su alta mortalidad.

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Translocación bacteriana:

El tracto gastrointestinal ha llamado la atención de los investigadores como "motor" de la sepsis y del SDMO (38,39) en pacientes politraumatizados y con choque hemorrágico, aún con cultivos bacteriológicos negativos. El fallo de la función de barrera que conduce al paso de bacterias entéricas y endotoxinas a través de la mucosa a los ganglios linfáticos mesentéricos y los órganos distantes, es a lo que Wolchow llamó en 1966 translocación bacteriana (40). Los factores causales como el choque, provocan vasoconstricción esplácnica lo cual genera isquemia de la mucosa. Bastan entre 5'y 10' para alterar la vitalidad de las vellosidades intestinales.

La proteína de unión a ácidos grasos intestinales de 14 kD, se encuentra en la zona basal de los entererocitos maduros. Durante la isquemia pierden su polaridad y sufren un reordenamiento del citoesqueleto que liberan la proteína al torrente circulatorio (34). La persistencia del daño conlleva a la translocación bacteriana, favorecida por alteraciones ecológicas (debido a las variaciones del pH, a la disminu-ción del peristaltismo); por la disfunción de la respuesta del sistema linfoide asociado a mucosa (29,37) y por la pérdida de la integridad anatómica de la mucosa. Estudios en ratas quemadas muestran la translocación bacteriana hacia ganglios linfáticos mesentéricos desde el primer día (41). Con empleo de microscopía electrónica, se refiere que puede ocurrir la translocación bacteriana aún con la mucosa íntegra por mecanismos de trans-porte transmural. El intestino es sensible a la hipoperfusión/reperfusión, su mucosa es rica en xantina oxidasa que genera especies reactivas del oxígeno (40) lo cual agrava la respuesta en el huésped.

Las endotoxinas son lipopolisacáridos (LPS) de la pared de bacterias gramnegativas. Viajan por la circulación unidas a lipoproteínas de alta densidad (HDL) hasta encontrar las proteínas ligadoras de LPS (LBP) producidas en el hígado. Ambas se unen al receptor CD14 presente en las membra-nas de los PMNn y monocitos/macrófagos. La interacción del complejo LPS-LBP con el receptor envía señales de transducción intracelular, comenzando así la liberación de mediadores (37). En la primera fase el FNT e IL1b que estimulan la respuesta inmune. Los macrófagos/monocitos secretan el receptor soluble de CD14, que se depositan sobre el endotelio, y facilitan la acción de las LPS (Fig.5).

La inflamación sistémica en exceso, no modulada, provoca severas reacciones que pueden ser autodestructivas, ya desde 1901 se le denominó "horror autotóxico" (5).

Las especies reactivas del oxígeno:

Los radicales libres son moléculas que en su estructura atómica presentan desapareado uno o más electrones en el orbital externo, lo cual le da alta inestabilidad y le permite interactuar con otras moléculas biológicas. Los radicales libres más importantes en el microambiente celular son los derivados del oxígeno. Se conocen las siguientes especies reactivas del oxígeno (ERO): O.2 (anión superóxido), H2O2 (peróxido de hidrógeno), .HO (radical hidróxilo) y 1O2 (oxígeno singulete) (42).

El H2O2 se descompone fácilmente y genera el más tóxico de las ERO, el .HO. Este reacciona con casi todas las biomoléculas celulares a pesar de su corta vida media y de su limitada difusibilidad (43). Las fuentes de radicales libres fundamentales son: las mitocondrias, los peroxisomas (organelas del citosol que generan H2O2), los PMNn activados (21), la enzima xantina oxidasa que en condiciones de isquemia genera radicales libres. El mecanismo lesivo de la isquemia/reperfusión se explica por la acción de los radicales libres (44). El flujo de oxígeno a una zona isquémica ocasiona incremento de las ERO superior a la capacidad de defensa antioxidante con daño tisular (45).

Los radicales libres se pueden controlar por los mecanismos defensivos antioxidantes de la célula. Los antioxidantes son sustancias que a bajas concentraciones respecto a un sustrato oxidable, retarda o previene la oxidación de dicho sustrato (46). En 1954 la doctora Rebeca Gerschman, investigadora argentina, sugirió por primera vez que los radicales libres eran agentes tóxicos generadores de patologías (47).

Cuando se dañan las membranas celulares, ricas en ácidos grasos poli-insaturados provocan un aumento de la permeabilidad y la muerte celular. La reacción en cadena de la oxidación de un ácido graso oxida a otras moléculas y comienza el proceso de peroxidación lipídica, dañino por ser una reacción en cadena autoperpetuativa que genera subproductos tóxicos. Muchos de los aldehidos formados son biológicamente activos, tiene alta difusibilidad y atacan a casi todas las biomoléculas, entre ellos el malondialdehido. Su presencia en tejido, plasma y orina es un método para evaluar el estrés oxidativo (48).

En las proteínas se afectan la acción de las enzimas y su producción, el transporte iónico por la membrana, los receptores y los mensajeros celulares. Las modificaciones sobre el aparato genético propicia mutaciones con la pérdida de la expresión o síntesis de una proteína por daño al gen que la codifica (21,43).

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La apoptosis:

En 1972 Kerr describe la apoptosis como una forma de muerte celular que se considera el punto final de una cascada de acontecimientos moleculares que ocurren por determinados estímulos (49). Se caracteriza por la fragmentación nuclear y condensación de la cromatina, en células aisladas, con el citoplasma retraído. Desde el punto de vista bioquímico se destaca la acción de: caspasas (hidrolizan proteínas), transglutaminasas (enlazan las proteínas fragmentadas), endonucleasas (fragmentan el ADN) y fosfatidil serina y trombospondina (glicoproteínas de la membrana celular) (21).

Las vías de señalización captan los estímulos. La interacción ligando-receptor con un dominio de muerte celular permite activar la procaspasa 8. En la fase de control e integración actúan proteínas críticas para la vida o la muerte que activan la apoptosis al activar la caspasa 9 y las que inhiben la apoptosis al bloquear esta activación (24). Este equilibrio es crucial para la supervivencia o mortalidad de la célula (50). Las caspasas son las encargadas de la fase de ejecución, las 8 y 9 son de iniciación. Su acción afecta a proteínas de la trascripción, la replicación y la reparación. Las moléculas de fosfatidil serina y trombospondina facilitan la fagocitosis, pues sólo se expresan en la superficie cuando estos procesos se han puesto en marcha (21).

Investigaciones reciente han concluido que las proteínas nucleares de alta movilidad del grupo B1 (HMG B1) tiene la función de regular la forma de muerte celular (necrosis o apoptosis) (51)

En la década del 90, se comienza a asociar la apoptosis al SDMO, se trata de explicar por la vía de control genético el porque unos pacientes presentan SDMO con determinados factores causales y otros no, en igualdad de condiciones. La relación se mostró con:

  • La muerte celular que ocurre en órganos relacionados con la disfunción.
  • La muerte celular del endotelio vascular.
  • La reparación y remodelación del pulmón después del síndrome de dificultad respiratoria del adulto.
  • La disfunción de los macrófagos con mayor presencia de las infecciones.
  • La inhibición de la apoptosis por citocinas y otras sustancias en los PMNn explica la persistencia de daño tisular en el SDMO (52-54).
  • La inhibición de la apoptosis en los PMNn se induce por el choque endotóxico. (55)
  • El incremento de la circulación de receptores moleculares expresión de la apoptosis en pacientes con SRIS (56)
  • Cambios genéticos en el DNA muestran la expresión de genes de la apoptosis. (57)
  • La apoptosis en células inmunológicas activadas y en células de la cripta intestinal (58)
  • El importante rol de la apoptosis en las células endoteliales relacionado con la disfunción de varios órganos y sistemas. (59)
  • La inducción de apoptosis en estudios experimentales relacionados con el trauma y el choque séptico. (60)
  • Se han caracterizado determinadas enfermedades o estados patológicos relacionados con la deficiencia de la apoptosis (cáncer y autoinmunidad) o exacerbación de la misma (isquemia cardiaca o cerebral, sepsis y SDMO) (61,62).
  • La apoptosis extensiva a las células se sustenta como la base que conduce al SDMO (63)
  • La disregulación de la apoptosis explica condiciones patológicas que se presentan en el transcurso de la sepsis severa (64).
  • En los últimos 5 años se han descritos los patogénicos de la apoptosis en relación con la sepsis y el choque séptico precipitando el SDMO (65,66).

La mortalidad del SDMO es alta y el mejor tratamiento es lograr prevenirlo. Según Kroatz (67), el SDMO es la causa de muerte más frecuente en pacientes críticamente enfermos y en EU se presenta en más de 200 000 pacientes al año, y causa la muerte al 50 % de ellos. En la medida que se pueda detectar más rápido se podrá reducir su mortalidad (68). La clave del tratamiento donde coinciden los estudiosos del tema ha sido en la "PREVENCION" (69-72).
Como se ha podido constatar, las vías patogénicas del DMO son complejas, sé interrelacionan unas con otras. Una vez desencadenada la respuesta inflamatoria sistémica que le sirve de base, es difícil y costoso, hasta para la vida del paciente, revertir la situación. Para alcanzar esta prevención sería importante pensar en que, el factor más importante es la prontitud con que se administren moduladores de la respuesta tisular en los pacientes tras haber ocurrido el factor causal.

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Índice
Respuesta inflamatoria
Respuesta inflamatoria sistémica
Translocación bacteriana
La apoptosis
Referencias bibliográficas