LOS TUMORES DE CÉLULAS GERMINALES DEL OVARIO. AVANCES ANATOMOCLÍNICOS

Francisco Nogales
Catedrático y Jefe de Departamento de Anatomía Patológica
Departamento de Anatomía Patologica,
Facultad de Medicina, Universidad de Granada. 18012 Granada, España

Colaboradores:

Julio Merino, Francisco Jiménez Burgos (Médicos Residente de Anatomía Patológica), María Luisa Musto¹, Susana Ciani² (Médicos Becarios de Anatomía Patológica. Universidad de Montevideo, Uruguay¹ y Mendoza, Argentina²).

Los éxitos quimioterápicos en el tratamiento de los tumores germinales producidos en la década de los 80 condujeron a una notable perdida de interés anatomopatológico y clínico acerca estas neoplasias, condicionándose subsiguientemente una disminución en el número de las aportaciones científicas en torno a estos tumores. En esta nueva situación de excelentes respuestas al tratamiento, el diagnóstico histopatológico aparentemente perdió parte del gran valor predictivo que contuvo en la época prequimioterápica. Otro dato que contribuyó a disminuir el interés en el campo de los tumores de células germinales ha sido la ausencia de hallazgos “dramáticos” mediante la aplicación de técnicas de biología molecular tal y como ha ocurrido en los tumores neurales, de mama, linfomas, etc. Solamente, quizás en el terreno de la citogenética se hayan producido algunas respuestas en lo referente al origen de los tumores germinales, especialmente en lo referente al peculiar fenómeno de la partenogénesis^1,2.

A pesar de esta supuesta pérdida de atractivo clinicopatológico y científico, quedan aún temas candentes en tumores germinales todavía sin responder; Algunas de estas interrogantes pueden ser:

1. ¿Cómo se explica la falta de respuesta quimioterápica de hasta un 10% de los tumores germinales? ¿hay factores moleculares que puedan justificarla?
2. Si los tumores germinales son característicamente una caricatura de la embriogénesis: ¿qué papel tienen en la misma los genes supresores y los homeóticos organizadores?
3. Si bien en el testículo conocemos las lesiones precursoras germinales (neoplasia germinal intratubular), ¿cuáles serían estas a nivel ovárico?
4. ¿Cómo podemos explotar de modo terapéutico y extrapolar a otros tipos de tumores la capacidad de maduración espontánea y autorregulación de estos tumores?
5. Si aceptamos que los tumores de células germinales representan un experimento natural embriológico de diferenciación, que papel jugaría el estudio de estos tumores en la comprensión de la actual investigación de células madre embrionarias^3-6 ?
6. Finalmente, aún quedan candentes temas de interés tales como la descripción y reclasificación de nuevas entidades y como consecuencia, nuevos problemas en la nomenclatura.

Los recientes progresos en tumores germinales ováricos quedan resumidos en tres de nuestras recientes publicaciones^7,7b,8.

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Pasaremos seguidamente a detallar algunos de los avances ocurridos en estas neoplasias:

Los tumores de células germinales del ovario forman un amplio abanico de entidades tumorales que reflejan la pluripotencialidad de las células madre (germinales) presentes en el ovario. La hipótesis histogenética aceptada hasta el final de la década de los 80 ha sido radicalmente modificada en base a nuevos conocimientos introduciéndose los siguientes conceptos:

7. La histogénesis de los distintos tumores germinales no es unívoca, ya que para tumores morfológicamente similares puede ser diferente en función de la edad de presentación y de la topografía del tumor. Así pues, las neoplasias testiculares, ováricas y extragonadales posiblemente se originan a distintos niveles en la maduración de la célula germinal o incluso a expensas de células madre no germinales presentes en tejidos ya diferenciados de tipo somático (regresión embriológica)
8. Los germinomas (disgerminoma-seminoma)⁹, son capaces de experimentar fenómenos ulteriores de diferenciación y podrían ser de hecho, un estadío morfológico precursor en el desarrollo de otros tumores germinales de tipo teratoide^10,11. Esto explicaría la alta frecuencia de tumores mixtos de células germinales casi invariablemente con un componente germinomatoso.
9. Los tumores germinales primitivos muestran un solapamiento difuso de características histológicas, a veces tan íntimamente mezcladas que dificultan la delimitación de entidades histopatológicas dentro de un esquema histogenético⁸.

Los nuevos conceptos de histogénesis dinámica han sido agrupados en un modelo tridimensional tetraédrico propuesto por Srigley¹² que interrelaciona los diferentes tipos histológicos de tumores de células germinales, ahora comprendidos como entidades dinámicas desde un punto de vista madurativo. En este modelo se determinan las distintas tendencias diferenciativas de los tipos de tumor germinal, en función especialmente de la expresión de los distintos marcadores proteicos de diferenciación:(citoqueratinas-diferenciación epitelial, AFP- diferenciación hacia endodermo primitivo, hCG- diferenciación hacia trofoblasto).

El grado de potencial maligno guarda una relación inversamente proporcional al grado de desarrollo embriológico¹⁰, así pues, las estructuras pobremente diferenciadas, primitivas o transicionales, tales como trofoblasto, saco vitelino o tejido somático embrionario, son casi invariablemente malignos. Finalmente, incluso es posible que tumores teratoides completamente maduros diferenciadores de estructuras viscerales (piel, estómago, tiroides etc.) puedan desarrollar neoplasias secundarias benignas o malignas tal y como ocurre en ciertos teratomas maduros. ( por ejemplo: Carcinomas epidermoides, carcinoides o adenomas tiroideos originados sobre “dermoides”)¹³.

Citogenética y aspectos de genética molecular.

La partenogénesis, al menos en los teratomas quísticos benignos, es un hecho claramente probado mediante estudios ya clásicos y apoyado por un paralelismo evidente con sistemas experimentales en ratones endogámicos con alta susceptibilidad al desarrollo de teratomas (ratones LT/ Sv desarrollados por Stevens) ^1,14. Se ha propuesto un origen de los distintos tumores de células germinales a diferentes niveles de la reducción meiótica. Así, se sugiere que los tumores primitivos tipo disgerminoma se originen sobre células germinales premeióticas, mientras que los teratomas maduros lo hagan sobre células meióticas y los teratomas inmaduros sobre postmeióticas¹⁵.

Mediante la citogenética no ha sido posible encontrar un marcador cromosómico relativamente constante como i (12p) tan característico de los tumores germinales del testículo. Este marcador se encuentra en algunos disgerminomas. En esta zona de cromosoma se encuentra un oncogen tan importante como es c-ki-ras. Se han encontrado con cierta frecuencia trisomía 12, delecciones de 1p y translocaciones ^10,12. El cromosoma 12 es el lugar donde se halla el importante gen c-kit¹⁵. Dicho gen es de capital importancia en la migración y desarrollo de células germinales primitivas e interviene en la formación del acrosoma. Este oncogen se halla mutado en tumores testiculares primitivos y en pacientes femeninos ha sido comunicado ocasionalmente en disgerminomas y tumores vitelinos asociados sobre disgerminoma (¿posiblemente originados en intersexos con genotipo XY?)^17,18.

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2- EPIDEMIOLOGIA.

Si bien en distintos países occidentales y en nuestro país, los datos extraídos de los Registros de Tumores han mostrado una reciente tendencia a la elevación de las tasas de incidencia de los tumores testiculares¹⁹, este hecho sin embargo, no se produce en los tumores germinales ováricos, sino todo lo contrario. La disminución en las tasas de tumores germinales del ovario se relaciona seguramente con la mínima natalidad y el consecuente envejecimiento poblacional español.

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3- DISGERMINOMA.

Como se mencionó en la introducción, el disgerminoma muestra similitudes morfológicas al seminoma testicular y al germinoma extragonadal sin tener que compartir necesariamente un mismo origen histogenético. Al igual que en el testículo, en el ovario se han demostrado la presencia de tanto diferenciación focal a células sincitiotrofoblasticas capaces de secretar hCG, como secreción de AFP, indicando la capacidad de diferenciarse hacia otros tipos tumorales germinales (teratomas, coriocarcinoma y tumores vitelinos). La presencia de antígenos de diferenciación somática tales como los de grupo sanguíneo, las citoqueratinas o la proteína ácida glial fibrilar refuerza esta posibilidad¹¹.

En los pacientes portadores de disgerminoma, las alteraciones somatosexuales tienen lugar en 5-12% de los casos. En la mayoría de estos, el disgerminoma se origina sobre un gonadoblastoma, una peculiar lesión situada en la frontera entre las malformaciones y tumores y asociada, casi invariablemente, a intersexos con un cariotipo conteniendo genotipo XY. En estos casos, técnicamente corresponde considerarlos más como seminomas de tipo testicular 7 que como verdaderos disgerminomas ováricos asociados a genotipo XX. Posiblemente esta es la razón de encontrar, en este tipo de pacientes, tumores de células germinales de fenotipo testicular (germinomas, carcinoma embrionario etc.)

En el 3% de los casos de disgerminoma con diferenciación focal sincitiotrofoblástica puede acompañarse por una sintomatología de pseudopubertad precoz isosexual o bien pseudogestación en jóvenes sexualmente maduras ²⁰. Se han descrito, infrecuentemente, agrupamientos familiares 21, y de forma ocasional asociación con síndromes de riesgo de desarrollo tumoral tales como ataxia-telangiectasia²² y Li-Fraumeni²³. Algunos síndromes paraneoplásicos tales como hipercalcemia, hipoglucemia y enfermedades autoinmunes ceden tras la exéresis del tumor²⁴. Inmunohistoquímicamente muestran positividad para la fosfatasa alcalina de tipo placentario (PLAP) de distribución membranosa. Otros antígenos marcadores tales como la ferritina son muy inespecíficos siendo su positividad inconsistente. El CD117 (c-kit), puede ser positivo, así como en los seminomas, reforzando su similitud con éstos²⁵. La positividad focal de AFP o bien de citoqueratinas o incluso proteína acídica glial fibrilar (GFAP), no invalida el diagnóstico de disgerminoma.

No hay un panel de marcadores bioquímicos homogéneo, aunque la HCG muestra niveles elevados en solo 2-3% de los casos, estos pueden ser lo suficientemente elevados como para simular una enfermedad trofoblástica 20. La AFP suele ser negativa o ligeramente elevada (hasta 10 ng/ml)²⁵.

A pesar de su excelente supervivencia por su respuesta tanto radio como quimioterápica, nunca hay que olvidar que el disgerminoma es un tumor muy maligno y por tanto debe insistirse en la necesidad de un adecuado estadiaje quirúrgico debido a que la recidiva de un tumor inadecuadamente valorado y consecuentemente mal tratado, puede tener una respuesta adversa a la quimioterapia.

La valoración histopatológica debe ser realizada no en base a la descripción de los subtipos histológicos –que carecen de valor pronóstico, incluido en el disgerminoma anaplásico- sino en función de los posibles diagnósticos diferenciales, pues la indicación del tratamiento depende, al igual que ocurre en el testículo, de delimitar si se trata de un verdadero disgerminoma o bien de un tumor germinal con diferenciación (teratoma, carcinoma embrionario). También se han de tener en cuenta otras posibilidades diagnósticas tales como linfomas, tumor de células de la granulosa, de células pequeñas con hipercalcemia cuyo pronóstico y tratamiento son radicalmente distintos.

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4- TUMORES VITELINOS. (Tumores Endodérmicos Primitivos)

Desde su descripción por Teilum en los años 50 estas neoplasias han evolucionado desde un simple concepto embriológico-morfológico (tumor del seno endodérmico)²⁷ hasta una pléyade de subtipos histológicos que varían en un continuo que comprende aquellos que recuerdan a las estructuras de la placenta murina (senos endodérmicos, membranas basales de Reichert)²⁸ hasta diferenciaciones de tejidos somáticos derivados del endodermo tales como hígado, intestino y pulmón^29-31. El complejo análisis histopatológico de estas neoplasias hace considerar a los tumores vitelinos como un grupo morfológicamente muy heterogéneo cuyo único denominador común es la diferenciación de estructuras primitivas o inmaduras derivadas del endodermo (Tabla 1).

Recientemente, el el libro azul de la OMS⁷ hemos propuesto reformar la actual terminología denominando tumores endodérmicos primitivos de modo similar a lo propuesto para los tumores primitivos neurales.

El término “tumor del seno endodérmico”, si bien consagrado por el uso en algunos ambientes clínicos, debe ser evitado pues no refleja ningún fenómeno biológico o histogenético sino sólo la accidental similitud morfológica con la placenta coriovitelina de los roedores (¡!)^27,31.

Los tumores vitelinos son altamente malignos y de rápido crecimiento. Sólo en rarísimos tumores vitelinos bien diferenciados (que por razones diversas no han sido sometidos a quimioterapia) se ha detectado un buen pronóstico en ausencia de tratamiento. Los subtipos histológicos de este complejo grupo tienen una interesante equivalencia con las distintas derivaciones del endodermo (ver tabla 2).

El análisis histológico de estos tumores posee un interés sobre todo histogenético y embriológico más que de un verdadero valor pronóstico. En ellos es muy infrecuente encontrar patrones histológicos puros, existiendo, siempre que se realice un extenso muestreo, áreas diagnósticas de los patrones habituales (tipo reticular) que proveen la segura clave sobre su identificación diagnóstica.

El interesante dato de la respuesta histológica a la quimioterapia se refleja en extensas áreas de necrosis y ulterior cicatrización. Infrecuentemente, puede ocurrir una progresión tumoral con quimioconversión; fenómeno debido a la negativización de los niveles séricos de AFP por destrucción quimioterápica de las zonas epiteliales secretoras de AFP y permanencia de otras áreas epiteliales no secretoras³². Igualmente, es posible inducir con la radio o quimioterapia, un crecimiento de extensas zonas del mesénquima no destruido por la quimioterapia, el cual a su vez puede sufrir una transformación sarcomatosa de tipo rabdomiosarcoma³³.

Otro fascinante aspecto de estos tumores radica en su asociación con tumores hematopoyéticos³⁴, habitualmente leucemias de tipo mieloide. Este curioso hecho, inicialmente descrito en tumores vitelinos extragonadales ocurre igualmente en el tumores del ovario³⁵. Para explicarlo, es necesario considerar que tanto el saco vitelino como los tumores que lo reproducen poseen la capacidad de producir células hematopoyéticas sobre las que se pueden originar distintos tipos de leucemias.

Una especial consideración clínica merecen los raros tumores vitelinos ováricos de histogénesis no germinal originados sobre carcinomas endometrioides. En nuestra experiencia³⁵, estos tumores muestran un comportamiento distinto al de los tumores vitelinos germinales. Aparte de las claras diferencias en la edad de presentación (pacientes peri y postmenopáusicos frente a pacientes jóvenes), estos tumores se diagnostican en estadios avanzados y exhiben una pobre respuesta quimioterapica a las combinaciones habitualmente utilizadas en los tumores vitelinos. Son por tanto, tumores de invariable mal pronóstico.

La AFP constituye el patrón oro de los marcadores en este grupo tumoral³⁷. Su excelente relación clínica, habitualmente con cifras muy elevadas, hace innecesario el uso de otros marcadores alternativos. Es muy importante considerar que la elevación determinada por los tumores vitelinos habitualmente supera cifras de 500-1000ng/ml. Sin embargo, la elevación de niveles de AFP no es en absoluto exclusiva de los tumores vitelinos (ver tabla 3), pues pueden ocurrir elevaciones ligeras de la misma en teratomas inmaduros³⁸ y disgerminomas. En los primeros la secreción de la AFP es debida a elementos intestinales inmaduros o a bien a focos de diferenciación hepatocitica. Igualmente, la AFP puede hallarse elevada en algunos tumores infrecuentes de origen no germinal tales como tumores de cordones sexuales. (variedad retiforme del tumor de Sertoli-Leydig)^39,40. En estos tumores la fuente del marcador es la sorprendente presencia de elementos hepáticos heterotópicos. Finalmente, existen elevaciones de la AFP en los rarísimos carcinomas hepatoides de ovario, neoplasias que contienen tejido hepático metaplásico asociado sobre todo con carcinoma endometrioide. En estos casos puede ser interesante diferenciar la isoforma de la AFP de tipo hepático frente a la de tipo vitelino^41,42.

5- CORIOCARCINOMAS.

En estos rarísimos tumores germinales en forma pura, los avances más interesantes residen en su diferenciación con los coriocarcinomas de tipo gestacional⁴³ ya que en los trabajos más antiguos se acreditaba una mala respuesta quimioterápica en los de tipo teratoide frente una excelente respuesta en los de tipo gestacional. Parece sin embargo, que en casos recientes tratados con modernos regímenes, la respuesta a la quimioterapia es similar. La diferencia entre coriocarcinoma gestacional y teratoide puede hacerse mediante la identificación en el tejido tumoral de secuencias de ADN⁴³, que son exclusivamente paternas en el coriocarcinoma de tipo gestacional, mientras que en los tumores teratoides lo serán de tipo materno.

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6- CARCINOMA EMBRIONARIO.

Existe cada vez un mayor acuerdo entre los autores en que este tipo de tumor es casi totalmente exclusivo del testículo y algunas localizaciones extragonadales. Por tanto, es muy posible que la mayor parte de casos de carcinoma embrionario comunicados en el ovario correspondan a tumores originados en gónadas disgenéticas puras o mosaicos XY. Su histología y evolución es totalmente idéntica a su contrapartida masculina. Inmunohistoquímicamente, la positividad citoplasmática a CD30⁴⁵ lo diferencia de algunos disgerminomas con un patrón similar sólido o anaplásico.

Un rasgo histológicamente curioso y ocasionalmente comunicado en estos tumores es la presencia de pequeñas caricaturas de embriones presomáticos determinando una forma especial del tumor: el llamado poliembrioma^46,47.

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7- TERATOMA INMADURO.

Este tumor, de pronóstico variable, representa la mezcla desorganizada de numerosos tejidos, habitualmente neurales, en distintos estadios de progresión embriológica diferenciativa. Merecen la pena destacar algunos nuevos aspectos en torno a teratomas inmaduros del ovario:

1- Nuevos hallazgos citogenéticos en relación con su histogénesis.

Distintos estudios citogenéticos han demostrado la naturaleza partenogenética a expensas de las células germinales activadas. Se ha demostrado un origen a distintos niveles de la reducción meiótica: es posible que los teratomas inmaduros prepuberales, habitualmente de alto grado, se originen sobre células premeióticas^48,49, mientras que los postpuberales habitualmente de mayor madurez y benignidad corresponden a un origen a nivel postmeiótico. Las formas maduras son habitualmente euploides y solo las muy inmaduras presentan aneuploidía con triple cromosoma X. Frecuentemente, se han comunicado trisomías⁵⁰. El ocasional hallazgo de heteromorfismos se explica a expensas de la fusión de dos células germinales diferentes.

2-Valoración y gradación histológica de los tumores.

Desde que a principios de los años 60 se estableció el estudio histológico como el parámetro más eficaz de comportamiento tumoral, se han sucedido distintos sistemas de gradación que tienen en cuenta la cantidad y atipia de tejidos inmaduros presentes en un tumor. Huelga decir que sin un muestreo extenso del tumor (al menos un bloque por cada centímetro de diámetro del tumor) es totalmente imposible delimitar el grado histológico debido a las enormes variaciones de tipos tisulares y de diferenciación del tejido presente. Si bien la mayor parte de los tejidos son de tipo neural, es preciso reconocer otros tipos de tejidos embrionarios que puedan hallarse, tales como aquellos de origen endodérmico (posible fuente de AFP), componentes mesenquimatosos inmaduros que puedan ser agresivos per se, etc. Actualmente existen dos sistemas de gradación:el primero con tres subcategorías⁵¹ y otro simplificado a dos⁵². Estos sistemas, ambos equivalentes, van a determinan el manejo quimioterápico de los tumores (tabla 2) teniendo en cuenta el grado histológico de ambos tumor primario y metástasis. Insistimos en un muestreo exhaustivo tanto quirúrgico (máximo número de tomas de implantes peritoneales) como anatomopatológico.

3-Nuevas formas de teratoma inmaduro, incluidos los monodérmicos

El estudio histológico de grandes series ha considerado separadamente, por su peculiar comportamiento e histología, a algunos tipos de teratomas inmaduros:

1. Teratomas endodérmicos inmaduros³⁸: este tipo de teratoma reproduce casi exclusivamente estructuras endodérmicas tipo intestino primitivo, pulmón, hígado, etc. Puede poseer un extenso componente neuroendocrino y relacionarse morfológicamente con los infrecuentes carcinoides mucinosos (adenocarcinoides) de tipo apendicular⁵³. Característicamente poseen capacidad de secretar niveles bajos de AFP³⁸.
2. Un subtipo interesante de teratoma inmaduro es aquel en el que predominan histológicamente patrones tumorales neurológicos⁵⁴ tanto centrales como periféricos. Estos tumores habitualmente se corresponden con tumores de alto grado (grado histológico II-III) que pueden reproducir cualquier tipo histológico de tumor del SNC (meduloblastoma, neuroblastoma, glioblastoma, etc.) o periféricos (neuroblastoma)^55-57. Recientemente hemos podido observar casos del llamado tumor neuroectodermico primitivo de tipo periférico (PNET). Estos tumores presentan el dilema quimioterapico de tratarlos como tumor germinal o bien como tumor de estirpe neural. Habitualmente son tumores de rápida y letal evolución.
3. Otros tipos infrecuentes de tumores de teratomas inmaduros del ovario corresponden a diferenciaciones monodérmicas tales como el tumor de Wilms ovárico puro⁵⁸, que casi seguramente es de origen germinal y que representa el cambio neoplásico del blastema metanéfrico que ocasionalmente se encuentra en teratoma inmaduro del ovario⁵⁹.

4-Fenómenos de invasión y maduración en los teratomas inmaduros.

Si bien la vía habitual de invasión de los teratomas inmaduros del ovario es la siembra peritoneal^60,61, se han comunicado igualmente metástasis de tipo linfático y hemático⁶² que pueden indicar una cirugía y estadiaje más completos incluyendo linfadenectomía. Los implantes peritoneales son de dos tipos de acuerdo con su grado de maduración: los totalmente maduros se hallan compuestas por pequeños nódulos de neuroglía madura (gliomatosis peritonei) carentes de capacidad de crecimiento y que se consideran como benignos a pesar de la preocupante imagen clínica de siembra peritoneal. Es muy posible que se originen por pequeñas roturas capsulares que conducen a la implantación de tejidos inmaduros que ulteriormente maduran a nivel del peritoneo. Un curioso y reciente trabajo⁶³, utilizando técnicas biomoleculares propone que la gliomatosis peritonei no provenga del tumor ovárico sino que represente un fenómeno metaplásico local del peritoneo. Sin embargo, el número de casos estudiado es muy pequeño y además, no explica porque la gliomatosis siempre se produce en el contexto de un teratoma inmaduro del ovario y nunca espontáneamente.

Finalmente, merece la pena señalar que se han comunicado algunas rarísimas formas de implantación peritoneal constituidas por melanocitos maduros bien diferenciados (melanosis peritonei)^64,65.

El pronóstico de las metástasis maduras en el peritoneo es habitualmente excelente, si bien, en paralelismo con los tumores testiculares puede existir algunos casos de “growing teratoma syndrome”⁶⁶ presentes, por ejemplo, en metástasis del hilio hepático.

5- Cambios vasculares en teratomas.

Tras nuestra descripción inicial realizada en 1983⁵⁴, se ha llamado recientemente la atención sobre los extensos cambios vasculares presentes en teratoma inmaduro⁶⁷. El tejido neural presente en teratomas es capaz de producir factores angiogénicos suficientes para estimular una gran proliferación vascular. Este fenómeno es idéntico al que ocurre en los tumores cerebrales y periféricos pobremente diferenciados (PNET, glioblastomas, etc). La extensa angiogénesis presente en el tumor determina grandes hemorragias, e incluso puede estar presente en los implantes gliales peritoneales⁶⁸, donde puede acompañarse de una hemorragia intraperitoneal ocasionalmente letal.

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Estas neoplasias han servido en distintos estudios citogenéticos para demostrar la partenogénesis en tejidos humanos. Su origen es a expensas de ovocitos⁶⁹. Al contrario que en el testículo no ha sido posible demostrar ninguna lesión precursora de los teratoma maduro del ovario similar a la que ocurre en los ratones con alta tendencia al desarrollo de teratomas (folículos con cambios análogos a los primeros estadios del desarrollo: mórulas, blastocistos, etc). Los infrecuentes folículos con ovocitos polinucleares al parecer no tienen relación con la génesis de los teratomas maduros del ovario⁷⁰.

El amplio uso de la ecografía en las últimas décadas ha tenido como resultado el desarrollo del diagnóstico temprano de estos tumores, conllevando una menor incidencia actual de bilateralidad y tamaño tumoral así como de complicaciones tales como los fenómenos de torsión⁷¹.

Del mismo modo, se observa hoy en día una menor cantidad y variedad de tejidos y de reacciones granulomatosas a la queratina y sebo, fenómeno que puede estar en relación con el tiempo de evolución intraabdominal. Por la misma razón, cada día es más infrecuente hallar tejidos de larga evolución tales como dientes y hueso. Finalmente, el diagnostico precoz seguido de cirugía (endoscópica o abierta) ha supuesto una reducción de fenómenos de malignidad secundaria tipo carcinoma epidermoide en el seno de este tipo de tumores pues estos tienen lugar en neoplasias de una larga evolución posiblemente determinados por la exposición a factores carcinogénicos presentes en el contenido.sebáceo del quiste⁷².

Otra sorprendente situación es la inexplicable presencia ocasional en estos tumores de tejido prostático⁷³, evidentemente desconocido en el sexo femenino - salvo excepciones muy especiales⁷⁴. Se ha pretendido dar una explicación a este fenómeno especulando acerca de una posible impresión genómica del componente paterno del genotipo XX de las portadoras. Recientemente, hemos comunicado fenómenos de virilización debidos a la estimulación ovárica de tipo periférico por parte de teratomas maduros⁷⁵. Como colofón, añadir que prácticamente se han comunicado en los tejidos de los teratomas maduros, cualquier tipo de situaciones patológicas: desde placas seniles tipo Alzheimer en el tejido neural del teratoma, hasta tejidos tales como timo y mama lactante^76,77. Creemos que un hipotético premio a la entidad más original comunicada sería, ¿por qué no?, la presencia de úlceras pépticas en la mucosa gástrica teratomatosa⁷⁸.

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