Principales hallazgos histopatológicos en la autopsia del primer caso confirmado de influenza A H1N1 en Perú.

Ignacio Gutierrez Mejia^[1], Violeta Aragón Carrasco^[1], Mauro Ruiz Tavares^[1]
(1) Servicio de Anatomia Patologica. Instituto de Medicina Legal PERU

INTRODUCCION.

Los virus causantes de la Influenza o Gripe comprenden tres géneros: A, B, C. La epidemia de Influenza que viene afectando en este año 2009, principalmente, México, Estados Unidos de América, Canadá y España es causada por una variante del virus de la Influenza A, el subtipo H1N1 a la que se le ha denominado "Nueva Influenza A (H1N1)", según la Organización Panamericana de la Salud (OPS).

En Perú los primeros casos se presentan en el mes de mayo del 2009, produciéndose la primera muerte a comienzos de Julio del presente año, reportandose hasta finales del mes de Agosto 6961 personas infectadas y 98 muertes .

Describimos los hallazgos histopatológicos del  que además fue el primer caso autopsiado con antecedente de falla respiratoria y permanencia en UCI quien tuvo la  infección confirmada con pruebas de laboratorio de Influenza A (H1N1).

DESCRIPCION DEL CASO

Se realizo a principios de Julio del 2009, la  autopsia de  una mujer de 35 años, con un tiempo de enfermedad de 7 días, con los siguientes síntomas: Tos, expectoración rosada, alza térmica, disnea a pequeños esfuerzos.Ingresa a UCI por dificultad respiratoria y permanece 4 días con soporte ventilatorio e inotropicos, presenta evolución desfavorable y fallece

El daño alveolar difuso es la principal característica observada, con formación de membranas hialinas, destrucción y descamación  de neumocitos tipo I , hiperplasia de neumocitos tipo 2, infiltrado inflamatorio  de predominancia septal con macrófagos monocitos y polimorfonucleares, destrucción de paredes alveolares, microhemorragia septal, congestión vascular y edema intralveolar. En riñón presento necrosis tubular aguda extensa, áreas de microhemorragia, hígado con esteatosis macro y microvesicular en 60% de la superficie. Congestión vascular en los demás órganos.

Los fragmentos de tejido son fijados en formol e incluidos en parafina, se uso coloración de HE, y para los fragmentos de pulmon se utilizo las coloraciones especiales de  PAS, Grocott-Gomori, Ziel Neelsen  e inmunomarcadores para surfactante SP-A,CD3, CD20 y CD68.

 El principal daño observado se encuentra en pulmón, presentándose como neumonía atípica con daño alveolar difuso, correspondería a una fase exudativa inicial de la neumonía, que coincide con el tiempo de enfermedad que presento la paciente

Introducción    

En marzo del 2009 en Mexico se empezo a notar un aumento progresivo de casos de Influenza incluido un incremento inusual de neumonia severa caracterizada por sindrome de distres respiratorio. En abril del 2009 se identifico el nuevo virus A H1N1en dos niños en California con sindrome de distres respiratorio (1), la misma variante de virus se identifico en Canada y tambien en los pacientes de Mexico.

Por ser un virus recientemente tipificado  se cree que la patogenia sea similar a las de los otros virus de la Influenza donde la disregulacion de las citoquinas y de las quimoquinas juegan un papel importante en la patogenesis ademas de la misma replicacion viral (2).

Existen diferencias entre la replicacion de la gripe estacional H1N1 frente a la nueva 2009 H1N1, se ha visto que la replicacion viral de la influenza estacional se daba solo en cavidad nasal pero la nueva influenza tambien se replica en traquea, bronquiolos y bronquios, y tambien la diseminacion a partir del tracto respiratorio es mas abundante este hecho comprobado en hurones. (3)(4).

Los estudios morfologicos publicados sobre la Nueva influenza H1N1 son escasos y generalmente estan en modelos animales, Lange(5) publica algunos hallazgos en cerdos infectados con la cepa , en la que encuentra a la examinacion macroscopica pulmones aumentados de consistencia y parenquima no colapsado al sexto dia post inoculacion, microscopicamente areas multifocales de bronconeumonia. No presenta mas hallazgos en diferentes data de muerte.

Descripcion del Caso    

Se realizo a principios de Julio del 2009, la  autopsia de  una mujer de 35 años, con un tiempo de enfermedad de 7 días, con los siguientes síntomas: Tos, expectoración rosada, alza térmica, disnea a pequeños esfuerzos.Ingresa a UCI por dificultad respiratoria y permanece 4 días con soporte ventilatorio e inotropicos, presenta evolución desfavorable y fallece.

Antecedentes patologicos

Hipertension arterial

Diabetes mellitus

Obesidad morbida

MICROSCOPIA    

Figura 1. HE 10x: El daño alveolar difuso se ve expresado notoriamente por las membranas hialinas eosinofilicas,dilatacion alveolar;agregado un infiltrado inflamatorio agudo y cronico,ademas zonas de necrosis celular y fibrina.

Figura 2.- HE 40x: La membrana hialina recubriendo la luz alveolar.Ademas se denota el agregado inflamatorio con la presencia de celularidad polimorfonuclear,linfocitos y macrofagos.Congestion vascular

Figura 3. HE 40x: La membrana hialina recubriendo la luz alveolar.Ademas se denota el agregado inflamatorio con la presencia de celularidad polimorfonuclear,linfocitos y macrofagos.

Figura 4. H.E 40x Ziehl-Neelsen. Negativo para mycobacterium tuberculoso.

Figura 5.-H.E 10x Grocott-Gomori: Negativo para Pneumocystis carinii o infecciones fungicas

Figura 6.-HE 10x. PAS: El acido periodico de Schiff se expresa en la membrana hialina.No presencia fungica

Figura 7.-CD68 (+).Se ve en panoramico la positividad de los macrofagos en los septos alveolares e intraalveolares

Figura 8.-CD68(+).La positividad en citoplasma y membrana de los macrofagos que se ubican en los septos alveolares e intraalveolar

Figura 9.-CD3(+):La positividad en membrana y citoplasma de los linfocitos T.

Figura 10.-CD20(-).No hay expresividad de linfocitos B

Figura 11.-Surfactante SF-A, negativo

Comentario    

Conclusiones    

La principal lesion observada es el extenso daño alveolar difuso , con formacion de membranas hialinas y focos de neumonia,esta fase conocida como fase inflamatorio exudativa es comun para las neumonias virales y se produce dentro de los 10 a 12 dias despues de la exposicion al virus, si sobrepasa de este tiempo la lesion pasa a la siguente fase proliferativa fibrosa (daño alveolar difuso organizado) e incluso como estadio final puede presentar una fibrosis intersticial.Estos hallazgos reportado para otros tipos de neumonia viral parecen reproducirse para la Influenza H1N1,en nuestro caso observamos pequeños focos neumonicos por  probable sobre infeccion bacteriana, se ha reportado que el 22% de los casos fatales de Influenza presenta sobreinfeccion bacteriana.

El daño alveolar difuso se produce por diversos mecanismos como la activacion de citoquinas y quimoquinas, y la desregulacion de los mecanismos de defensa del huesped, encontramos histologicamente gran cantidad de macrofagos intralveolares y septales , se cree que al igual que en la gripe aviar hay una alteracion en la apoptosis de los macrofagos infectados, ademas del daño citologico directo por la replicacion viral en el epitelio alveolar aunque la replicacion en epitelio alveolar no esta probada en modelos humanos.Al comparar con la gripe aviar en esta se produce una marcada linfopenia que en humanos se correlaciona con una tasa mayor de fatalidad, observamos que en el pulmon hay muy pocos linfocitos B y regular numero de linfocitos T no acorde con la severidad del daño pulmonar pues era de esperar mayor respuesta linfocitaria.

La paciente tambien presento necrosis tubular aguda aunque no es un hecho directamente relacionado a la influenza.

Agradecimientos    

Bibliografía    

Comentarios

- María Isabel Oviedo Ramírez - ESPAÑA  (05/11/2009 13:52:31)

Muchas felicidades, el caso es interesante, evidentemente el organo diana en esta enfermedad es el pulmón. Las fotos de hematoxilina son preciosas. saludos.

- SILVIA CARNICERO - ESPAÑA  (05/11/2009 14:22:33)

Enhorabuena por la exposición de un caso tan candente.

- Caridad Socorro Castro - CUBA  (05/11/2009 19:23:50)

Qué bueno que encuentro agún reporte anátomo -patológico de esta virosis, pues con motivo de nuestras investigaciones a propósito de la epidemia habíamos hecho alguna búsquesa y hasta el momento no habíamos encontrado ninguno que nos pudiera servir de referencia y contraste.

- Daniela Ancich - ARGENTINA  (06/11/2009 19:15:35)

Yo tambien es el primer trabajo que leo de necropsia,
Felicitaciones a los autores,

- jose javier aguirre anda - ESPAÑA  (09/11/2009 11:53:23)

Trabajo actual y bien expuesto. Buenas fotos. Muy didáctico para los que como yo estamos todavía formándonos

- Tayda Ramos Remedios - CUBA  (09/11/2009 17:19:29)

Excelente trabajo, muy actual, trabajos como este ayudará a realizar una correcta valoración de los problemas de salud. Relacionados con este virus.

- Ignacio Fabian Gutierrez Mejia - PERU  (10/11/2009 3:41:04)

Muy amables en sus comentarios,nosotros los autores tratamos de presentar un trabajo que permita a los demas colegas tener una referencia histopatologica y detalles para sus propias evaluaciones de este tipo de casos que mantienen en alerta los sistemas de salud.

- José Javier Gómez-Román - ESPAÑA  (10/11/2009 17:11:05)

Muchas gracias por enseñarnos este caso. Coincido con el resto de compañeros en que nos falta el conocimiento histológico del patrón lesional por este virus. Esta comunicación nos ayuda enormemente.
Yo he tenido la oportunidad de ver un caso en consulta de una paciente con gripo A que evoluciona tórpidamente y a la que se le toma una biopsia quirúrgica. En este caso he podido identificar la fase avanzada del Daño alveolar difuso, en forma de fibrosis intersticial. Por tanto, parece que la lesión evoluciona de manera semejante a otras causas de DAD.
De nuevo gracias y enhorabuena por el caso y por su trabajo

- NIEVES Maira MAIRA GONZALEZ - ESPAÑA  (10/11/2009 23:50:16)

Dr. Gutierrez, me gustaria, si fuera posible obtener esos datos,obtener la medidas principales del corazón.Le estaria muy agradecida.Un saludo y enhorabuena por su caso.

- IGNACIO J. CLAROS GONZÁLEZ - ESPAÑA  (11/11/2009 10:16:16)

Dado que las recomendaciones internacionales recomientan que para el estudio histológico serán incluidos al menos tráquea, bronquios principales, ganglios hiliares, parénquima pulmonar y médula ósea ¿Han observado algún cambio específco en estos otros órganos?. Tabajo muy bonito.

- Verónica Velasco Benito - ESPAÑA  (11/11/2009 10:36:55)

Felicidades por el caso. Yo también esto interesada en conocer si hay cambios histológicos en tráquea, bronquios principales, médula ósea y ganglios linfáticos, gracias.

- Marta M. Mayorga Fernández - ESPAÑA  (13/11/2009 14:34:49)

Aunque el daño alveolar difuso puede ser expresión del daño viral, como en este caso ¿las lesiones estarían solapadas también con el DAD secundario descrito en la utilización de oxigenoterapia, que reciben estos enfermos?.

- Fernando Leiva Cepas - ESPAÑA  (14/11/2009 0:23:08)

Sería extraordinariament epositivo poder autopsiar a los enfermmos muertos por H1N1, y ver qué correlaciones existen entre ellos respecto al aparato respiratorio. Muy buen trabajo sí señor.

- MARIA JOSE SAGASTIZABAL PEÑAFIEL - ESPAÑA  (14/11/2009 19:07:11)

Excelente presentación de este trabajo y me parece de gran utilidad el conocimiento del cuadro histopatológico provocado por este virus, dada la repercusión mundial que existe actualmente. Un saludo

- Maria Cecilia Silva Malladot - URUGUAY  (14/11/2009 19:29:00)

Felicidades, muy buen trabajo. Saludos

- Maria Cecilia Silva Malladot - URUGUAY  (14/11/2009 19:29:15)

Felicidades, muy buen trabajo. Saludos

- maria magdalena garcia bonafe - ESPAÑA  (15/11/2009 10:57:32)

Una exposición excelente, en nuestro hospital se ha podido estudiar un caso y los hallazgos son superponibles, estoy de acuerdo que puede quedarnos la duda de que en el DAD de estos casos se pueden superponer varias causas.

- Franklin Idrovo Mora - ESPAÑA  (15/11/2009 22:26:27)

Que otras lesiones histopatológicas peden verse asociadas a H1N1 en el pulmón? Un caso interesante y buenas fotografías. Gracias

- María Margarita Company - ESPAÑA  (16/11/2009 10:01:05)

Muy interesante la presentación. Nosotros también tuvimos un caso de gripe H1N1 que fue el primero en Mallorca y los hallazgos histológicos fueron idénticos. No se tomaron todas las muestras que recomienda actualmente la SEAP porque aún no habían salido.

- María de la Luz Plaza Pérez - ESPAÑA  (16/11/2009 20:14:16)

Felicidades por el trabajo. A los autores o a cualquiera de los participantes ¿tienen datos en las necropsias de los hallazgos en ganglios y en la médula ósea?Gracias.

- Ignacio Fabian Gutierrez Mejia - PERU  (17/11/2009 15:14:04)

Agradecidos nuevamente por sus constructivos comentarios.Debo indicar como respuesta a algunas interrogantes que al momento de realizarse la necropsia no se contaba con una protocolizacion definida,asi es que datos sobre la medula osea o ganglios no se encuentra a nuestro alcance en este caso.Con respecto al tracto respiratorio alto se encontro una marcada congestion vascular.
Por ultimo,ante la interrogante de las medidas de corazon, estas son las siguientes:12x11x5,5cm ,con un peso de 400 gr,pared ventricular derecha de 0,8cm y pared ventricular izquierda 1,2cm.

- Fidel A. Fernández Fernández - ESPAÑA  (19/11/2009 9:31:00)

Magnífica iconografía en un tema de candente actualidad. Un par de cuestiones: ¿Tenía la paciente algún factor de riesgo que explicara la evolución fatal? ¿Es una autopsia clínica o médico legal?

- ROBERTO GABRIEL ALBÌN CANO - CUBA  (19/11/2009 21:01:14)

muy buen trabajo. Saludos

- Maria Jesus Del Campo Murga - ESPAÑA  (24/11/2009 10:57:51)

Un caso muy interesante. Enhorabuena por la exposición

- MAI padilla - ESPAÑA  (24/11/2009 16:46:29)

MUY BUEN TRABAJO... ademas de ser interesante me ha resultado esclarecedor. gracias.

- Teresita Montero González - CUBA  (25/11/2009 0:53:53)

Dr.: Es un excelente trabajo, sobre todo para los que abogamos por el estudio de las autopsias, como parte necesaria del conocimiento de la medicina. Tuvimos la experiencia de un caso en nuestro hospital confirmado de AH1N1. Además de lo observado por usted, le agrego la presencia de algunas células mononucleares muy aumentadas de tamaño, con escaso citoplasma y polimorfas, que interpretamos como portadoras de daños citopáticos del virus.
Agrego a su comentario que los otros trastornos que usted observó no los vemos ajenos al proceso de la paciente, la experiencia de estudios de varias autopsias nos ha conducido a estudiar estas alteraciones que se presentan en los pacientes ante determinados factores causales, y lo interpretamos como la expresión morfológica de la respuesta inflamatoria sistémica que presentan los pacientes, por ejemplo como en este caso y le hemos llamado Daño Múltiple de Órganos (DMO). En el libro Autopsia, garantia de la calidad, de profesor Hurtado de Mendoza se encuentra un capítulo dedicado al término, admás de otros trabajos que tenemos sobre el tema.

- Micaela Suarez Veranes - CUBA  (25/11/2009 5:54:04)

Nosotros vimos un caso con las mismas lesiones pulmonares, Trabajo con bellas imagenes.Saludos Micaela

- Leire Hernandez - ESPAÑA  (26/11/2009 21:13:53)

Excelente trabajo. Muy bien explicado y con unas fotografias estupendas.
Mi enhorabuena.
Un saludo

- Izaskun Mallaviabarrena - ESPAÑA  (26/11/2009 22:11:12)

Trabajo muy interesante y excelente exposición. De mucha utilidad los hallazgos histopatológicos de las lesiones asociadas a la infección por virus H1N1. Mis felicitaciones.
Saludos.

- JOSE MIGUEL PELAEZ ANGULO - ESPAÑA  (27/11/2009 9:50:50)

Felicidades por el caso, muy interesante y oportuno. Me llama la atencion la tasa de letalidad por el virus, es muy alta en vuestro medio.
Saludos.

- Ana Isabel Hernández Guerra - ESPAÑA  (27/11/2009 17:10:49)

Enhorabuena por su trabajo. Nosotros también hemos tenido un caso de gripe A confirmado con similares hallazgos histopatológicos en el pulmón (DAD con sobreinfección bacteriana). Nos planteamos la etiología multifactorial del DAD, pero dado la confirmación microbiológica del virus lo relacionamos con la neumonía viral.

- José Hurtado de Mendoza Amat - CUBA  (28/11/2009 22:10:12)

Magnífico trabajo, de gran actualidad y bien documentado. En el Congreso de la SLAP en Guatemala tuvimos la oportunidad de compartir con otros colegas la experiencia en el estudio de otros casos fallecidos por la acción del virus A (H1N1). Al igual que los casos reportados en la literatura, prácticamente en todos se aprecia la intensidad del daño pulmonar (nosotros preferimos llamarlo edema pulmonar de permeabilidad), pero como señaló la Dra. Montero también se observan otras lesiones características del daño múltiple de órganos, expresión morfológica del síndrome de disfunción múltiple de órganos, que casi todos estos pacientes ingresados en UTI desarrollan. Lo importante es que el DMO es producido por múltiples factores causales entre los cuales se encuentran las infecciones intensas como ocurre en estos casos, y reconocerlo y tenerlo en cuenta al diagnosticarlos permite profundizar en su etiopatogenia, la mejor comprensión de estas enfermedades y estar en mejores condiciones para enfrentarlas.

- Victor Leonel Argueta Sandoval - GUATEMALA  (29/11/2009 3:21:02)

En el Hospital General San Juan de Dios de la ciudad de Guatemala, tenemos cinco necropsias estudiadas de esta influenza, en cuatro hay daño alveolar difuso, lo cual nos indica que es un hallazgo común en estos pacientes. Encontramos también necrosis tubular aguda y en el caso que no tenía daño alveolar difuso, se encontró Pancreatitis hemorrágica.