[XXII Congreso Nacional (Palma de Mallorca)] [XXI Congreso Nacional (Madrid)] [ XX Congreso Nacional (Pamplona) ]  [XIX Congreso Nacional (Barcelona) ] [XVIII Congreso Nacional (Málaga) ]

Dr. Mampaso. Hospital Ramón y Cajal. Madrid

El efecto nefrotóxico de los fármacos antiinflamatorios no esteroideos (NSAIDS) no selectivos está ampliamente descrito pudiendo producir alteraciones hidroelectrolíticas, HTA, fracaso renal hemodinámico, lesiones glomerulares, necrosis de papila y nefritis tubulointersticial (1,2). El principal beneficio de los inhibidores de la COX-2 con respecto a los NSAIDS no selectivos es la producción de un efecto analgésico y antiinflamatorio muy similar, pero con un menor número de efectos secundarios a nivel gastrointestinal (3-6). Sin embargo, los efectos tanto sobre la función renal como a otros niveles son todavía poco conocidos (7) y su seguridad a largo plazo está por definir.

Mujer de 83 años con historia de hipertensión arterial controlada con dieta, bronquitis crónica leve y TIA vertebrobasilar en 1994 por lo que estaba antiagregada con ácido acetil salicílico a dosis de 100 mg/día. Quince días antes del ingreso comienza con deterioro del estado general, astenia y debilidad en miembros inferiores. Una semana después del inicio de los síntomas comienza con inflamación en tobillos y manos así como con dolor en miembros inferiores iniciándose tratamiento con celecoxib 200 mg /día. Tras el inicio del tratamiento refiere un empeoramiento del estado general por lo que acude a urgencias.

En la exploración estaba pálida y presentaba cierto grado de deshidratación cutáneo-mucosa. No se objetivaron lesiones cutáneas. La analítica mostró los siguientes datos: Leucocitos 12180 sin eosinofilia si bien con neutrofilia, Hb .9, Hto 28.4, VCM 78.2 y plaquetas 276000. La creatinina al ingreso era de 4,7 mg/dl. El potasio era de 4,6 mEq/l sin acidosis metabólica acompañante. El sedimento de orina mostraba 3-6 hematies por campo con indicios de proteínas y microhematuria. La proteinuria en orina de 24 horas era de 0.76 g. El urocultivo realizado fue negativo. La electroforesis en sangre y orina, las inmunoglobulinas y el complemento fueron normales. El factor reumatoide era menor de 20. Los anticuerpos antinucleares, los antimembrana basal glomerular y los ANCA fueron negativos; así como las serologías para VHB, VHC y VIH. La ecografía renal mostró riñones de tamaño y morfología normal con buen grosor cortical. Durante el ingreso presentó fiebre sin foco siendo negativo el estudio microbiológico.

Si bien no precisó hemodiálisis, ante la ausencia de mejoría de función renal una vez corregidos los posibles factores funcionales, se realizó una biopsia renal que mostró 10 glomérulos, ninguno de ellos esclerosado junto con importante daño a nivel tubulointersticial: 1/ Necrosis severa del epitelio tubular con presencia de células apoptóticas.2/ Ocupación de la luz tubular por restos celulares en diferente estadio de necrosis con acumulos de células

inflamatorias agudas (microabcesos) y de estirpe monocítica con formación de pseudogranulomas.3/ Tubulitis.4/ Infiltrados inflamatorios intersticiales linfoplasmocitarios y de neutrófilos aislados y eosinófilos.5/ Abundantes núcleos de epitelio tubular con signos degenerativos mostrando imágenes de vidrio esmerilado y/o con vesículas y/o inclusiones redondeadas eosinófilas. La biopsia mostraba además angioesclerosis severa. Estos datos sugerían la presencia de una NTI aguda severa de probable origen medicamentoso

Se inició tratamiento con esteroides en bolo 0.5 g/día tres días y posteriormente a dosis de 1 mg/kg/día con mejoría progresiva de la función renal hasta sus valores basales (0.9 mg/dl) y desaparición de la proteinuria y de la sintomatología sistémica.

Mujer de 79 años con antecedentes de hipertensión arterial en tratamiento con espironolactona, hipercolesterolemia en tratamiento con estatinas, hernia de hiato con anemia ferropénica secundaria que recibía tratamiento sustitutivo con hierro oral, diverticulosis colónica y artrosis generalizada que inició tratamiento con rofecoxib 12,5 mg /día durante 7 días por lumbalgia. Cuatro semanas después de iniciar el tratamiento empezó con mal estado general, febrícula, astenia y anorexia importantes. Quince días después del inicio de los síntomas acudió a urgencias.

En la exploración física estaba pálida con signos de deshidratación leve. No presentaba lesiones cutáneas ni refería haberlas presentado previamente. La analítica mostró los siguientes datos: leucocitos 7360 sin eosinofilia, Hb 11,8, Hto 34,9, VCM 95,1 y plaquetas 233000. La urea sérica era de 126 mg/dl y la creatinina de 3,9 mg/dl. El potasio era de 4,9 Meq/l sin acidosis metabólica asociada. El sedimento de orina mostraba 10-15 LxC. La proteinuria en orina de 24 horas era negativa. El urocultivo fue negativo. El proteinograma en sangre y orina, las inmunoglobulinas y el complemento fueron normales. La VSG era de 100, la PCR de 4,47 y el Factor Reumatoide de 60. Los anticuerpos antinucleares, los antimembrana basal glomerular y los ANCAS fueron negativos. Las serologías para VHB, VHC y VIH fueron negativas. La ecografía renal mostró riñones de tamaño y morfología normal con pequeños quistes parapiélicos en riñón izquierdo. Durante el ingreso no se objetivo fiebre si bien persistió la astenia.

Se suspendió el tratamiento diurético y se inició sueroterapia con el fin de corregir los posibles factores funcionales asociados con lo que se objetivó un discreto descenso de las cifras de creatinina hasta 3 mg/dl. No obstante, ante el estancamiento de la función renal pese a la mejoría inicial, se procedió a la realización de una biopsia renal que mostró 22 glomérulos, 5 de ellos esclerosados. Los restantes glomérulos eran ópticamente normales o presentaban discretas alteraciones inespecíficas. Llamaba la atención la existencia de un extensivo infiltrado inflamatorio mononuclear intersticial (40% de la muestra) de distribución difusa e irregular. Junto a ese infiltrado se observaban amplias áreas de fibrosis intersticial con severa atrofia tubular. Los vasos arteriales de pequeño calibre presentaban lesiones degenerativas. El estudio por inmunofluorescencia fue negativo. Todo ello era compatible con una nefritis tubulointersticial crónica severa.

Se inició tratamiento con esteroides a dosis de 1 mg/Kg/día al objetivarse todavía signos inflamatorios con el consiguiente descenso de las cifras de creatinina hasta alcanzar 1,5 mg/dl, quedando pues la paciente con cierto grado de IR (Creatinina basal 0,9 mg/dl).

El uso de los inhibidores selectivos de la COX-2 como analgésicos-antiinflamatorios es cada vez más habitual en nuestro medio, sobre todo en aquellos pacientes donde los antiinflamatorios convencionales están limitados por patología gastrointestinal. En muchas ocasiones, van a ser pacientes de edad avanzada donde la hemodinámica renal puede alterarse con mayor facilidad. El mecanismo de acción de estos fármacos podría suponer un incremento del efecto analgésico y antiinflamatorio mediado por la inhibición selectiva del isoenzima COX-2, al mismo tiempo que una disminución de la toxicidad gastrointestinal (3-6) y quizá también a otros niveles (7) al no tener efecto sobre la isoforma COX-1. Sin embargo, utilizados a dosis altas pueden inhibir en cierto grado a esta última. El efecto de la inhibición selectiva del encima COX-2 a nivel renal está todavía poco claro. El enzima se encuentra en la mácula densa, porción delgada ascendente del asa de Henle y células papilares intersticiales de ratas y perros, mientras que sólo aparece en podocitos, pequeñas arterias, arteriolas y vénulas de humanos y monos, de ahí que haya que tener cuidado al extrapolar hallazgos de laboratorio obtenidos en animales a la especie humana (8). Varios estudios sugieren que el isoenzima COX-2 puede jugar un papel importante en el normal desarrollo del riñón humano durante la embriogénesis (9-12). Sólo en aquellos pacientes en que la secreción de prostaglandinas es fundamental para mantener una tasa de filtrado glomerular (deplección de volumen, fallo cardiaco, cirrosis, insuficiencia renal crónica, hipercalcemia, tratamiento con diuréticos y/u otras drogas nefrotóxicas, edad avanzada) se ha objetivado un fallo renal hemodinámico con el uso de los inhibidores selectivos de los COX-2. Así mismo, se han descrito alteraciones hidroelectrolíticas severas (sobre todo hiperpotasemia y acidosis metabólica) claramente precipitadas por estos fármacos (13-16) y cuadros de hipertensión arterial en pacientes normotensos y de descompensación en pacientes hipertensos fundamentalmente asociados al rofecoxib (17). Estos datos sugieren que la inhibición selectiva de la COX-2 sobre el riñón trae como consecuencia unos efectos secundarios similares a los observados con los NSAIDs clásicos, por lo que en principio habría que tener las mismas precauciones cuando se administren a pacientes de riesgo (18,19).

Los casos presentados corresponden a dos mujeres de edad avanzada. En el primero, la presencia de IR con alteraciones del sedimento, anemia de trastornos crónicos, elevación de reactantes de fase aguda y la presencia de una fiebre sin foco con estudio microbiológico negativo hicieron sospechar la posibilidad de una vasculitis con afectación renal. En el segundo caso sin embargo, el fracaso renal junto con la presencia de febrícula y leucocituria estéril plantearon la posibilidad de una NTI. En ambos casos, se habían excluido con seguridad los factores funcionales como posible etiología de la insuficiencia renal. La realización de una biopsia renal confirmó el diagnóstico en ambos casos: en el primer caso mostró la presencia de una NTI aguda muy "abigarrada" en su expresión histológica llegándose a confundir, teniendo en cuenta la clínica sistémica de la paciente, con una infección por el virus BK cuyo estudio fue posteriormente negativo; en el segundo, puso de manifiesto la presencia de una NTI crónica con afectación severa del tejido renal. Ambos casos se trataron con Esteroides según la pauta indicada. En el segundo caso donde los signos de cronicidad eran importantes, la función renal no llegó a mejorar del todo quedando un cierto grado de insuficiencia renal.

No hubo evidencia de otras causas de NTI en ninguno de los casos. En el primer caso, la paciente estaba recibiendo tratamiento con ácido acetil salicílico desde 1994 lo que hace poco probable que éste fuese el responsable. Nuestra segunda paciente también recibía tratamiento con diuréticos ahorradores de potasio, estatinas y hierro desde hacía varios años. No obstante, en este último caso la interacción entre un inhibidor de la COX-2 y un diurético podría haber contribuido en parte al fallo renal, por un mecanismo hemodinámico. En ambos casos, se trataba de personas de edad avanzada, cursaba con importante afectación del estado general y con una histología abigarrada con afectación importante de túbulos e intersticio.

Los NSAIDs no selectivos son una de las drogas más frecuentemente asociadas a la NTI, fundamentalmente aguda. Hasta el momento sólo hay un caso descrito de NTI aguda asociada a los inhibidores de la COX-2, concretamente al rofecoxib (20). Sin embargo no hemos encontrado ningún caso documentado con celecoxib. Desde la comercialización de este último en 1999, hasta Julio de 2001 se han comunicado a la corporación farmacéutica que lo manufactura 16 casos con el posible diagnóstico de NTI remitido desde autoridades de todo el mundo. Dos pacientes tenían causas alternativas para su sintomatología renal (nefropatía diabética y glomerulonefritis). Sólo en dos casos tenían biopsia pero no fueron remitidos. En los restantes 12 casos, no se confirmó el diagnóstico (21). La evolución hacia una NTI crónica por inhibidores de la COX-2 objetivada en el segundo caso, no ha sido descrita hasta el momento.

Nuestros dos casos ponen de manifiesto que los inhibidores selectivos de la COX-2, al igual que los NSAIDs no selectivos, pueden asociarse con el desarrollo de NTI, tanto aguda como crónica. El uso cada vez más frecuente de estos fármacos permitirá establecer en los próximos años la frecuencia de este efecto secundario y su perfil global de seguridad.

[Programa del Congreso] [Índice del Seminario]

Actualizado: 08/07/2003