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21 Congreso de la SEAP
Madrid, del 29 al 31 de mayo de 2003
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CURSO DE PATOLOGÍA DE TRASPLANTE

Patología del trasplante hepático: claves diagnósticas en la biopsia hepática

Dra Teresa Serrano.
Hospital de Bellvitge. Barcelona.

En los pacientes con un trasplante hepático, la biopsia hepática es una de las pruebas que se utilizan para estudiar una disfunción del injerto. Cuando en el seguimiento de estos pacientes, se detecta una alteración en la bioquímica hepática con o sin clínica acompañante, se realiza una ecografía abdominal. Si en la ecografía no se observan alteraciones en la vía biliar, en concreto dilatación de la vía biliar, se indica una biopsia hepática con el objetivo principal de descartar un rechazo. Sin embargo, actualmente la biopsia hepática también se indica en las recidivas de las hepatitis B o C, para valorar el grado de actividad necroinflamatoria y la fibrosis. Además la biopsia hepática nos permite diagnosticar o sugerir otras patologías que pueden ocasionar una disfunción del injerto como problemas de la vía biliar, problemas vasculares, infecciones oportunistas, patologías de novo como una hepatitis autoinmune, etc.

Vamos a comentar las patologías más importantes del injerto hepático y la información que puede aportar el estudio histológico para llegar al diagnóstico. No comentaremos el daño por preservación-reperfusión o la patología preexistente en el injerto por enfermedad del donante, que se pueden encontrar en la biopsia post-reperfusión (tiempo 0). Estas biopsias se hacen de rutina en todos los injertos y no suelen plantear problemas de diagnóstico diferencial con las otras patologías que pueden aparecer en el seguimiento de los pacientes con un trasplante hepático.

A. RECHAZO DEL INJERTO HEPÁTICO

Para el diagnóstico del rechazo es imprescindible el estudio histológico, ya que las alteraciones en la bioquímica hepática y las manifestaciones clínicas no son específicas y no permiten llegar a un diagnóstico de certeza. Aunque se reconocen tres tipos de rechazo, el hiperagudo, el agudo celular y el ductopénico, en la práctica únicamente se ven los dos últimos.

1. Rechazo agudo celular: es una respuesta inmunológica mediada por células y se caracteriza por la siguiente tríada:

- un infiltrado en los espacios porta que suele ser mixto e incluye

abundantes eosinófilos.

- daño ductal

- endotelitis en las vénulas portales y/o centrolobulillares

Para el diagnóstico de certeza se requiere un infiltrado inflamatorio en los espacios porta y, además la presencia de lesión ductal y/o endotelitis. El daño ductal se valora en los conductos biliares primarios y pueden identificarse dos tipos de lesiones. Por un lado se valora la infiltración del epitelio ductal por linfocitos y, por otro lado se valoran los cambios reactivos o degenerativos del epitelio biliar. Estos cambios en el epitelio biliar pueden consistir en un pleomorfismo nuclear, una vacuolización citoplasmática, una polaridad alterada, cambios degenerativos o una disrupción luminal focal.

El rechazo agudo celular es el tipo de rechazo más frecuente y ocurre en el 20-30% de los pacientes trasplantados. Esta variabilidad en la incidencia según las series depende en gran medida de la pauta inmunosupresora que se utilice. Generalmente aparecen durante el primer mes post-trasplante, aunque pueden verse en cualquier momento del seguimiento. Cuando el rechazo agudo celular es moderado y por supuesto si es severo, no suele haber problemas diagnósticos. Sin embargo, cuando estamos ante un posible rechazo agudo celular indeterminado o leve, hay que ser cauteloso y hacer un buen diagnóstico diferencial para no sobrediagnosticar el rechazo.

Diagnostico diferencial del rechazo agudo celular: hay dos situaciones en las que hay que evitar sobrediagnosticar un rechazo.

a) La primera situación se da en un paciente trasplantado por una cirrosis por el virus de la hepatitis C, al cual se le indica una biopsia donde se observan unas lesiones compatibles con un rechazo agudo celular leve. Ante un posible rechazo agudo celular leve y, especialmente si el infiltrado inflamatorio no incluye eosinófilos y se observa daño ductal pero no endotelitis, el diagnóstico diferencial con la recidiva de la hepatitis C puede ser difícil y es mejor tener una conducta expectante. Esta situación suele darse en pacientes asintomáticos que muestran alteración de la bioquímica hepática. El cuadro puede resolverse espontáneamente y, si no mejora o empeora, se aconseja una nueva biopsia. El objetivo de esta conducta es no sobrediagnosticar el rechazo que se trataría con corticoides, favoreciendo así la progresión de la hepatitis.

b) La segunda situación, es menos frecuente que la anterior y se da en pacientes con serologías virales negativas, alteración de la bioquímica hepática, sin dilatación de la vía biliar por ecografía y, con una biopsia hepática donde se observan unos infiltrados inflamatorios leves pero mixtos en los espacios porta, sin claro daño ductal ni endotelitis. También hay que ser cauteloso en esta situación, ya que aunque el rechazo agudo celular suele tener unos infiltrados mixtos, es imprescindible para su diagnóstico la presencia de daño ductal y/o endotelitis. También hay que ver si el aspecto polimorfo del infiltrado es a expensas de eosinófilos o de neutrófilos y si hay una proliferación colangiolar acompañante. En problemas incipientes de la vía biliar, donde la ecografia aún no evidencia la dilatación de la vía biliar podemos tener lesiones histológicas que nos puedan confundir con un rechazo agudo celular. Para sugerir un problema biliar es importante descartar daño ductal y/o endoltelitis e identificar a los neutrófilos que acompañan la proliferación colangiolar. El patólogo únicamente puede sugerir un problema biliar, y la confirmación requiere pruebas radiológicas, en concreto una colangiorresonancia.

2. Rechazo ductopénico: el rechazo ductopénico se produce por dos mecanismos patogenéticos:

por episodios repetidos de rechazo agudo celular con daño ductal, que acaban conduciendo a una ductopenia

por una vasculopatía obliterativa de la arteria hepática que conduce a una ductopenia por isquemia, ya que la vía biliar sólo está irrigada por la arteria hepática, a diferencia del parénquima hepático que también está irrigado por la vena porta.

El rechazo ductopénico suele aparecer más tarde que el rechazo agudo celular aunque su pico de incidencia está entre los 2 y 6 meses post-trasplante y, no suele presentarse más tarde del año post-trasplante. El pronóstico no suele ser bueno porque muchos casos no responden al tratamiento.

El objetivo principal del estudio histológico no es sólo diagnosticar el rechazo ductopénico, sino hacer un diagnóstico precoz del mismo, para tratarlo antes de que sea irreversible.

Los pacientes con rechazo ductopénico suelen tener una alteración de la bioquímica hepática donde destaca el aumento marcado de la bilirrubina. También suelen tener manifestaciones clínicas como ictericia y prurito.

Los conductos biliares antes de desaparecer muestran alteraciones que les dan un aspecto "displásico" o atrófico. Estas alteraciones son en parte las que se describían en el daño ductal del rechazo agudo celular pero en su grado más severo.

A veces puede ser difícil distinguir un rechazo agudo celular con marcado daño ductal de un rechazo ductopénico inicial. En la evolución de un rechazo agudo celular a rechazo ductopénico, el daño ductal es ya muy marcado, ya se observa ausencia de algún conducto (ductopenia) y suele identificarse colestasis canalicular marcada. Identificar estos casos iniciales es importante porque puede estar indicado añadir otro fármaco inmunosupresor o cambiar el tipo de inmunosupresión para tratar el rechazo ductopénico antes de que sea irreversible.

En las formas secundarias a una vasculopatía obliterativa de la arteria hepática, que suele presentarse como una arteriopatía xantomatosa, no se observan infiltrados inflamatorios y la biopsia a poco aumento puede parecer casi "normal". Hay que tener en cuenta que es excepcional que la biopsia incluya una arteria de mediano calibre donde poder identificar la arteriopatía, con lo cual el diagnóstico se hace valorando la ductopenia. Sólo se valora la ductopenia en los espacios porta donde falta el conducto biliar pero se identifica la arteria. Se recomienda contar 20 espacios porta para considerar una ductopenia de menos del 50%, pero las biopsias suelen incluir menos espacios porta. Cuando el número de espacios porta es pequeño nos puede ayudar la presencia de colestasis canalicular marcada que puede ser un signo indirecto aunque no específico de daño ductal.

Para distinguir el rechazo ductopénico inicial (potencialmente reversible) del tardío (probablemente irreversible) se recomiende el esquema de Banff.

B. RECIDIVA DE LA ENFERMEDAD DE BASE

1. Recidiva de la hepatitis C: la mayoría de los pacientes trasplantados por una cirrosis por el virus de la hepatitis C (70-90%) desarrollan eventualmente una hepatitis con lesiones histológicas. La severidad y el número de episodios de rechazo agudo celular y, la cantidad y tipo de inmunosupresión administrada en el periodo post-trasplante inicial, son factores de riesgo importantes para el desarrollo posterior de lesiones histológicas por el virus de la hepatitis C. Las lesiones histológicas se dividen en dos categorias , las formas típicas superponibles a las que se ven en los pacientes no trasplantados y las formas atípicas.

En las fases iniciales de la reinfección suelen verse hepatocitos necróticos en el lobulillo con escaso acompañamiento inflamatorio. Posteriormente, entre los 2 y 4 meses post-trasplante suele verse una hepatitis lobulillar donde podemos observar focos necroinflamatorios en el lobulillo, linfocitos circulando por los sinusoides y balonización de los hepatocitos. Estas lesiones pueden asociarse a infiltrados portales leves. Posteriormente ya se observan lesiones de hepatitis crónica y, aproximadamente un 50% de los pacientes tienen signos histológicos de hepatitis crónica al año del trasplante. Estas hepatitis crónicas, por recidiva de la infección por el virus de la hepatitis C, tienen algunas peculiaridades con respecto a las hepatitis crónicas en pacientes no trasplantados. Es más frecuente encontrar necrosis confluente, especialmente en la zona perivena centrolobulilllar y puentes de necrosis. También es más rápido el desarrollo de fibrosis y la progresión a cirrosis.

El diagnóstico diferencial de las formas crónicas se establece principalmente con el rechazo agudo celular, como ya hemos comentado anteriormente en el apartado del rechazo.

Para gradar la actividad necroinflamatoria y la fibrosis de las hepatitis crónicas en los pacientes no trasplantados suele utilizarse el sistema propuesto por Scheuer pero en el caso de las recidivas de las hepatitis post-trasplante se recomienda el sistema propuesto por Ishak. Este sistema permite gradar mejor las lesiones lobulillares, ya que valora por separado la necrosis focal y la necrosis confluente de la zona perivena centrolobulillar, frecuentemente observada en en el post-trasplante. Además para cada tipo de lesión se consideran al menos 4 grados, lo que da una idea más precisa de la intensidad de las lesiones y, permite comparar con más fiabilidad las lesiones antes y después del tratamiento antiviral. La gradación de la fibrosis intenta también ser más precisa, aunque hay que tener en cuenta que en las biopsias puede infravalorarse el grado de fibrosis, especialmente en el post-trasplante donde la progresión de la fibrosis es más rápida.

Las formas atípicas de recidiva de la hepatitis C nos pueden ocasionar más problemas de diagnóstico diferencial. Se consideran formas atípicas, la hepatitis fibrosante colestásica y la hepatitis con balonización hepatocitaria predominantemente de localización pericentral y escaso componente inflamatorio.

La hepatitis fibrosante colestásica es una forma agresiva de recidiva de la hepatitis con progresión rápida de la fibrosis y, tiene unas lesiones histológicas que simulan las de la patologia biliar. Se observa una proliferación colangiolar periportal muy marcada, que se acompaña de un infiltrado inflamatorio leve con neutrófilos y de expansió fibrosa portal. Otros rasgos de esta forma atípica es la balonización hepatocelular y la presencia de colestasis canalicular. Antes de hacer un diagnóstico de hepatitis fibrosante colestásica se recomienda descartar un problema de la via biliar mediante colangiorresonancia.

2. Recidiva de la hepatitis B: al igual que en la hepatitis C hay las formas de presentación típicas y atípicas donde también incluimos la hepatitis fibrosante colestásica de curso agresivo.

3. Recidiva de una hepatitis autoinmune, etc

C. INFECCIONES DE NOVO

1. Infecciones oportunistas

La más frecuente es la infección por citomegalovirus. El factor de riesgo más importante es utilizar un hígado de un donante CMV positivo en un receptor CMV negativo. Un hallazgo histológico característico aunque no específico, es la presencia de microabcesos lobulillares. Las otras lesiones histológicas son indistinguibles de otras hepatitis víricas. Hay que descartar la posibilidad de una hepatitis por CMV cuando observemos lesiones de hepatitis alrededor del mes post-trasplante, especialmente si el paciente tiene factores de riesgo como hemos comentado anteriormente. Para hacer el diagnóstico de certeza hay que identificar las inclusiones por citomegalovirus en los hepatocitos, en el epitelio biliar o en las células mesenquimales.

2. Hepatitis B y C de novo

3. Hepatitis crónicas de etiología desconocida

En los pacientes con un trasplante hepático podemos encontrar lesiones de hepatitis crónica con serologías para virus hepatotropos (B y C) negativas y autoanticuerpos negativos. En estas hepatitis crónicas se gradan la actividad necroinflamatoria y la fibrosis pero se desconoce su etiología.

4. Hepatitis autoinmunes de novo

En los pacientes con un trasplante hepático podemos tener hepatitis autoinmunes de novo. Este tipo de hepatitis se diagnostica como en los pacientes no trasplantados. El diagnóstico se basa en la presencia de autoanticuerpos en suero, serologías virales negativas y una histología de hepatitis crónica con abundantes células plasmáticas y marcada actividad periportal. Es importante diagnosticarlas porque pueden beneficiarse de un tratamiento.

D. COMPLICACIONES BILIARES

En las biopsias hepáticas el patólogo puede sugerir un problema de vía biliar pero nunca dar un diagnóstico de certeza. Aunque la ecografía es la prueba radiológica que se utiliza para el screening de la patología biliar, la colangiorresonancia es la prueba de elección para hacer un diagnóstico de certeza.

Como hemos comentado anteriormente un diagnóstico diferencial importante es, problema incipiente de la vía biliar versus rechazo agudo celular indeterminado o leve.

Es importante que el patólogo, en esta situación, no sobrediagnostique el rechazo para no retrasar el diagnóstico y para no administrar corticoides que podrían empeorar otra patología de base como una hepatitis C o B.

Cuando se realiza alguna intervención quirúrgica como una hepaticoyeyunostomía y biopsia hepática o, un retrasplante por colangitis isquémica, el patólogo confirma las alteraciones por problemas biliares y excluye otras patologías, principalmente un rechazo.

E. COMPLICACIONES VASCULARES

El diagnóstico suele hacerse con pruebas radiológicas y el papel del patólogo es dar un diagnóstico de compatibilidad. Sin embargo, es conveniente saber que las complicaciones vasculares pueden ser de presentación tardía y de presentación más indolente y, nos pueden plantear algunos problemas de diagnóstico diferencial con patologías que afecten a la zona 3 perivenacentrolobulillar.

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Gradación del rechazo agudo hepático según el esquema de Banff :

No rechazo agudo celular

Rechazo agudo celular:

1. Indeterminado (Infiltrado inflamatorio portal que no cumple los criterios para el diagnóstico de rechazo agudo)

2. Leve (Grado I ) (Infiltrado de rechazo leve, en una minoría de los espacios porta y limitado a los mismos)

3. Moderado (Grado II) (Infiltrado de rechazo que afecta a la mayoría

o a todos los espacios porta)

4. Severo (Grado III) (Infiltrado de rechazo como en el grado II, que se extiende a las áreas periportales y/o inflamación perivena centrolobulillar moderada a severa asociada a necrosis hepatocitaria perivena centrolobulillar)

Índice de actividad del rechazo agudo de Banff:

Inflamación portal (puntuación de 1 a 3):

1. Infiltrado inflamatorio predominantemente linfocitario que afecta a una minoría de los espacios porta y que no los expande

2. Expansión de la mayoría o de todos los espacios porta por un infiltrado mixto que incluye linfocitos con ocasionales blastos, neutrófilos y eosinófilos

3. Expansión marcada de la mayoría o de todos los espacios porta por un infiltrado mixto que incluye numerosos blastos y eosinófilos y, con extensión del infiltrado al área periportal

Lesión inflamatoria de los conductos biliares (puntuación de 1 a 3):

4. Una minoría de los conductos están infiltrados por células inflamatorias y muestran únicamente cambios reactivos como un aumento de la relación núcleo-citoplasmática de las células epiteliales

5. La mayoría o todos los conductos están infiltrados por células inflamatorias. En más de un ocasional conducto se identifican cambios degenerativos como pleomorfismo nuclear, polaridad alterada y vacuolización citoplasmática del epitelio

6. Como en el apartado 2, pero la mayoría o todos los conductos muestran cambios degenerativos o disrupción luminal focal

Inflamación endotelial venosa (puntuación de 1 a 3):

7. Infiltrado linfocítico subendotelial que afecta algunos, pero no la

mayoría de las vénulas portales y/o centrolobulillares

2. Infiltrado subendotelial que afecta la mayoría o todas las vénulas portales

y/o centrolobulillares

Como en el apartado 2, con una inflamación perivenular moderada o

severa que se extiende al parénquima perivenular y se asocia a necrosis hepatocitaria perivenular

 

Gradación del rechazo ductopénico (crónico) según el esquema de Banff :

No rechazo crónico

Rechazo crónico inicial

Rechazo crónico tardío

Criterios histológicos principales para diagnosticar un rechazo crónico inicial:

Conductos biliares de los espacios porta interlobulillares:

- Cambios degenerativos que afectan a la mayoría de los conductos: transformación eosinofílica del citoplasma, aumento de relación núcleo-citoplasmática, hipercromasia nuclear, distancia desigual entre los núcleos, ductos parcialmente tapizados por células epiteliales

- Ductopenia en < 50% de los espacios porta

Vénulas centrolobulillares y hepatocitos perivenulares:

- Inflamación intimal o luminal

- Inflamación y necrosis perivena centrolobulillar

- Fibrosis leve perivena centrolobulillar

 

Ramas de la arteria hepática:

- Pérdida arteriolar en < 25% de los espacios porta

- Arteriopatía xantomatosa en las arterias hepáticas grandes perihiliares que no

compromete la luz vascular

Criterios histológicos principales para diagnosticar un rechazo crónico tardío:

Conductos biliares de los espacios porta interlobulillares:

- Cambios degenerativos en los conductos biliares residuales

- Ductopenia en > 50% espacios porta

Vénulas centrolobulillares y hepatocitos perivenulares:

- Obliteración focal

- Inflamación variable

- Fibrosis severa (puentes)

Ramas de la arteria hepática:

- Perdida arteriolar en >25% de los espacios porta

- Arteriopatía xantomatosa en las arterias grandes perihiliares que ocluye la luz

y proliferación fibrointimal

 

Sistema de gradación de la actividad necroinflamatoria y la fibrosis en las hepatitis crónicas según Ishak:

1. Gradación de la actividad necroinflamatoria:

a. Hepatitis periportal (necrosis erosiva): Puntuación

- Ausente 0

Leve (focal, en pocos espacios porta) 1

Leve/moderada (focal, en la mayoría de los espacios porta) 2

Moderada (continua en menos de un 50% de los espacios porta) 3

Severa (continua en más de un 50% de los espacios porta) 4

b. Necrosis confluente

Ausente 0

Necrosis confluente focal 1

Necrosis zona 3 en algunas áreas 2

Necrosis zona 3 en la mayoría de áreas 3

Necrosis zona 3 + puentes porto-centrales ocasionales 4

Necrosis zona 3 + puentes porto-centrales múltiples 5

Necrosis panacinar o multiacinar 6

c. Necrosis focal, apoptosis e inflamación focal:

Ausente 0

Un foco o menos por campo de 10X 1

Dos a cuatro focos por campo de 10X 2

Cinco a seis focos por campo de 10X 3

Más de 10 focos por campo de 10X 4

 

d. Inflamación portal

Ausente 0

Leve, en algunos o en todos los espacios porta 1

Moderada en algunos o en todos los espacios porta 2

Moderada/marcada, en todos los espacios porta 3

Marcada en todos los espacios porta 4

 

2. Cambios arquitecturales, fibrosis y cirrosis (ESTADIO)

No fibrosis 0

Expansión fibrosa portal en algunos espacios porta, con o sin

septos fibrosos cortos 1

Expansión fibrosa portal en la mayoría de los espacios porta, con

o sin septos septos fibrosos cortos 2

Expansión fibrosa portal en la mayoría de los espacios porta, con

puentes fibrosos porto-portales ocasionales 3

Expansión fibrosa de los espacios porta con puentes marcados

porto-portales así como porto-centrales 4

Puentes marcados porto-portales y porto-centrales con nódulos

ocasionales (cirrosis incompleta) 5

- Cirrosis probable o definitiva 6

 

BIBLIOGRAFÍA

MacSween R. N.M; Burt A.D, Portman B.C, Ishak K.G, Scheuer P.J and Anthony P.P. Pathology of the liver. Fourth edition. Churchill Livingstone. 2002.

International Panel. Banff schema for grading liver allograft rejection: an international consensus document. Hepatology, 25:658-663; 1997.

International panel. Update of the International Banff schema for liver allograft rejection: working recommendations for the histopathologic staging and reporting of chronic rejection. Hepatology, 30:792-799;2000.

Ishak K, Baptista A, Bianchi L et al. Histological grading and staging of chronic hepatitis. J Hepatol, 22:696-699; 1995.

Scheuer PJ. Classification of chronic viral hepatitis: a need for reassessment. J Hepatol., 13:372-374;1991.

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Actualizado: 09/07/2003