C2. PROGRESIÓN CD20 NEGATIVA DESPUÉS DE TRATAMIENTO CON RITUXIMAB

Historia clínica:

Varón de 52 años, diagnosticado de linfoma folicular grado I (OMS) estadio IV-A de Ann Arbor, con afectación de múltiples territorios adenopáticos, hepatoesplenomegalia e infiltración concordante de médula ósea. Inmediatamente después del diagnóstico fue tratado con 8 ciclos de quimioterapia con ciclofosfamida, doxorubicina, vincristina y prednisona (CHOP), con la que se obtuvo una respuesta completa. Cinco meses después del último ciclo de quimioterapia presentó recidiva clínica en forma de reaparición de adenopatías periféricas y hepatomegalia. Dada la corta duración de la respuesta y la ausencia de síntomas se decidió adoptar una actitud expectante.

Evolución:

El paciente permaneció asintomático y con estabilización clínica de su enfermedad durante 8 años, momento en el que apareció sintomatología por progresión de adenopatías retroperitoneales. Se procedió a la exéresis de una adenopatía cervical y al reestadiaje del linfoma. El resultado fue de linfoma folicular grado I. En la exploración física se halló afectación de múltiples territorios adenopáticos periféricos, y hepatoesplenomegalia. La TAC abdominal mostró hepatoesplenomegalia homogénea y una gran masa retroperitoneal que englobaba los grandes vasos y provocaba uropatía obstructiva. No se realizaron biopsias hepática y de médula ósea.

Rituximab:

Se instauró quimioterapia con Clorambucilo vía oral y ante la falta de respuesta se decidió iniciar tratamiento con Rituximab (anticuerpo moniclonal anti-CD20) a las dosis estándar de 375 mg/m² una vez por semana durante 4 semanas. Un mes después de la última administración de Rituximab las adenopatías periféricas y la esplenomegalia habían desaparecido por completo pero continuaba palpándose hepatomegalia y el paciente presentaba dolor lumbar profundo. Se realizó una nueva TAC que evidenció la persistencia de la masa retroperitoneal con la particularidad de que las adenopatías que la formaban habían sufrido una extensa necrosis central. Asimismo aparecieron múltiples lesiones hipodensas en hígado de características necróticas.

Un mes después el paciente ingresó por un cuadro de hipercalcemia tumoral, y crecimiento progresivo de las adenopatías retroperitoneales y de las lesiones hepáticas, pero sin reaparición de las adenopatías periféricas. Se procedió al control de la hipercalcemia con pamidronato y se practicó biopsia intestinal y de una lesión hepática, cuyo resultado en ambos casos fue de linfoma difuso de células grandes B CD20 negativo (CD45+, CD79a+).

Ante esta situación, de remisión completa de un linfoma folicular CD20 positivo al tratamiento con rituximab y progresión en forma de linfoma agresivo CD20 negativo, se inició tratamiento citostático de rescate con mesna, ifosfamida, mitoxantrone y etopósido (MINE) seguido de etopósido, 6-metil-prednisolona, citarabina y cisplatino (ESHAP).

Un año después el paciente ha experimentado una respuesta parcial de las lesiones hepáticas y retroperitoneales, sin que se hayan detectado nuevamente adenopatías periféricas.

Interpretaciones clínicas posibles:

Cambio de grado CD20 negativo pre-rituximab: El tratamiento con rituximab produjo una remisión completa del linfoma folicular en adenopatias periféricas y bazo, mientras que se produjo una progresión de las lesiones hepáticas y adenopáticas retroperitoneales CD20 negativas.

Cambio de grado mixto CD20 positivo/CD20 negativo pre-rituximab: Se produjo una respuesta al rituximab exclusivamente de la parte CD20 positiva del linfoma.

Recidiva precoz CD20 negativa post-rituximab: El tratamiento con rituximab produjo una remisión del linfoma folicular de todas las localizaciones y se produjo una recidiva precoz en forma de linfoma agresivo CD20 negativo.

Comentarios:

Rituximab es un anticuerpo monoclonal quimérico ratón-hombre que reconoce CD20 sobre las células B. Posee una eficacia del 48% en pacientes con recaídas de LNH-B de bajo grado. Sus principales reacciones adversas, en forma de toxicidad no hematológica, son fiebre, astenia, escalofríos, náuseas, rash y urticaria.

Se han comunicado varios casos de linfoma folicular tratados con Rituximab que han supuesto una nueva recidiva-progresión en forma de LDCG-B CD20-. Generalmente la secuencia de acontecimientos suele ser un linfoma folicular que tras varios años de evolución es tratado con Rituximab y tras una primera respuesta se desarrolla un linfoma de células grandes CD20-, en el que sin embargo es posible demostrar las mismas bandas de reordenamiento para IgH que en el linfoma original. La otra situación consiste en un linfoma folicular que progresa a un LDCG-B CD20+ y que tras tratamiento con Rituximab recidiva en forma de LDCG-B CD20-. También se han comunicado algunos casos de recidiva en forma de linfoma periférico de células T (CD20-).

El caso que presentamos presenta la particularidad de que en el LDCG, además de la negativización completa para CD20, en el estudio de PCR de ambas biopsias (cortesía del Dr. M.A. Piris, CNIO), aparece una clona nueva en la biopsia hepática, siendo la misma en la biopsia duodenal que en el linfoma folicular.

Merece la pena destacar que en aproximadamente el 40% de los casos de retratamiento con Rituximab, este sigue siendo efectivo. Pero en el resto de los casos que habían respondido inicialmente, el tratamiento deja de ser eficaz, sin que se conozca hasta el momento porqué.

La reducción en la expresión de CD20 podría constituir un mecanismo de resistencia al retratamiento con Rituximab. La conclusión es que debe estudiarse la expresión de CD20 en las recidivas o progresiones después de tratamiento con Rituximab.

Agradecimientos

Deseo agradecer la colaboración del Dr. Josep Gumá, del servicio de Oncología del Hospital Sant Joan de Reus, por sus comentarios al caso.

Bibliografía

· Davis TA, Czerwinski DK, Levy R. Therapy of B-cell lymphoma with anti-CD20 antibodies can result in the loss of CD20 antigen expression. Clin Cancer Res. 1999 Mar; 5(3): 611-5.

Grillo-Lopez AJ, Kunkel L. Correspondence re: T. Davis et al., therapy of B-cell lymphoma with anti-CD20 antibodies can result in loss of CD20 antigen expression. Clin. Cancer Res., 5: 611-615, 1999. Clin Cancer Res. 2000 Jan;6(1):317-8

· Kinoshita T, Nagai H, Murate T, Saito H. CD20-negative relapse in B-cell lymphoma after treatment with Rituximab.
J Clin Oncol. 1998 Dec; 16(12): 3916

· Schmitz K, Brugger W, Weiss B, Kaiserling E, Kanz L. Clonal selection of CD20-negative non-Hodgkin's lymphoma cells after treatment with anti-CD20 antibody rituximab. Br J Haematol. 1999 Aug; 106(2): 571-2

· Venugopal P, Leslie WT, O'Brien T, Gregory SA. CD20-negative relapse after (131)I-anti-CD20 therapy. J Clin Oncol. 1999 Nov; 17(11): 3692-3.