V CURSO DE HEMATOPATOLOGÍA

TORTOSA, 13-14 NOVIEMBRE 1998

 

FACTORES PRONÓSTICOS EN LOS LINFOMAS NO HODGKINIANOS

Dr. Manuel M. Morente

Servicio de Anatomía Patológica

Hospital General Universitario de Guadalajara

Universidad de Alcalá de Henares

INTRODUCCIÓN
FACTORES DEPENDIENTES DEL PACIENTE
  Edad
  Género, raza, etc.
  Factores intercurrentes
      Estado general
        Infección por HIV y otros estados de inmunodeficiencia
Factores dependientes de la neoplasia
  Síntomas B
  Alteraciones analíticas
  Parámetros histológicos
      Tipo histológico
     Inmunofenotipo
     Índice proliferativo
Alteraciones citogenéticas
Alteraciones funcionales de oncogenes y genes supresores
Estadio
Cantidad de tejido neoplásico
      Número y localización de los ganglios afectos
     Bulky
     Carga tumoral
Localizaciones especiales
Índices pronósticos (IP)
BIBLIOGRAFÍA

INTRODUCCIÓN

Podemos asegurar que, en la actualidad, el principal factor pronóstico será su correcta tipificación cito/histológica. Sólo desde un óptimo diagnóstico histopatológico es posible establecer un juicio pronóstico, siendo esta afirmación válida tanto para un caso concreto como para las series amplias de correlación anatomoclínica, donde es imprescindible el asegurar que los diversos casos son tipificados desde criterios homogéneos, con independencia del origen diverso de los casos (especialmente en las series multihospitalarias) y/o de la aplicación de criterios cambiantes con el tiempo (especialmente en las series retrospectivas).

Conviene no olvidar que el establecimiento de este juicio pronóstico es algo más que un ejercicio académico, sino que interviene de forma decisiva en la actitud terapéutica individualizando tipos de terapia, dosis, frecuencias, etc. para acomodarlo al propio paciente y su proceso, con el fin de minimizar la toxicidad y maximizar las opciones de curación (Pereira, 1988).

En las siguientes páginas nos acercaremos de forma breve a los principales factores pronósticos de los procesos neoplásicos linfoides, referidos al momento del diagnóstico. En una primera parte se comentarán factores pronósticos generales, para pasar posteriormente a esbozar algunas de las circunstancias pronósticas concretas de algunos tipos de linfomas, toda vez que hablar de los linfomas no-Hodgkin es una pequeña falacia pues es tal su diversidad que resulta difícil establecer parámetros comunes ... ¿tiene el mismo significado un estadio IV en una LLC que en un DLBCL? ... ¿tiene el mismo significado la ausencia de remisión completa en un mieloma múltiple que un Burkitt?. Al restringir esta revisión a los factores pronósticos presentes en el momento del diagnóstico estamos conscientemente dejando de considerar un conjunto de aspectos que serán de enorme transcendencia para el paciente como pueden ser la respuesta al tratamiento, la presencia y características de las posibles recidivas, etc.

Debido a la orientación del curso, se dará especial relevancia a aquellos factores pronósticos en los que interviene de forma fundamental el patólogo; conviene en este sentido no olvidar el aforismo: "No consientas que tu clínico te niegue ninguna información necesaria para tu trabajo, pero tampoco le niegues tú ningún dato que pueda serle útil en el suyo". Se comentarán además diversas aproximaciones pronósticas eminentemente clínicas, que deben ser conocidas por el patólogo para poder establecer un diálogo multidisciplinario de los casos.

Conviene no olvidar que la orientación actual de este tema aconseja el estudio de los factores pronósticos específicos de cada entidad según las clasificaciones y orientaciones más actuales (REAL y OMS). Igualmente parece preciso recordar que, desde esa concepción actual de las neoplasias linfoides, la inmensa mayoría de los estudios actualmente disponibles han de ser objeto de revisión crítica, toda vez que normalmente se basan en entidades heterogéneas al tomar como referencia fundamental la Clasificación de Trabajo para uso Clínico. Según esta categorización se agrupan juntos aquellos procesos que presentan supervivencias similares y, al menos en ocasiones, con terapias similares, independientemente de su transfondo biopatológico. En la REAL el centro es cada una de las entidades según su complejo clínico-patológico-inmunohistoquímico-citogenético, para posteriormente estudiar su evolución y respuesta a la terapia, así como sus variantes y grados de agresividad.

Parece necesario así mismo llamar la atención sobre la gran actualidad de este tema y lo rápidamente que está cambiando en los últimos años, debido a la optimización de técnicas de biología molecular y del creciente conocimiento del ciclo celular, sus mecanismos de control y las sustancias con él relacionadas. Estos avances están devolviendo el protagonismo al hecho de transformación oncológica per se, y no tanto a sus aspectos clínicos, eslabón final de cadena y por tanto rápidamente cambiables dependiendo del diagnóstico y la terapéutica cada vez más precoz y eficaz (López-Guillermo; 1998).

 

fACTORES DEPENDIENTES DEL PACIENTE

Edad

Las edades avanzadas se relacionan con un peor pronóstico, presumiblemente asociada a la necesidad de establecer pautas terapéuticas con reducción de dosis. Existen no obstante datos contradictorios respecto a la independencia o no de este parámetro (Carbone, 1997), si bien, actualmente, se considera la edad como un factor pronóstico independiente y de primera importancia (Dixon,1986; Pereira,1988; Cowan,1989; Coiffier,1991; Ship,1992; The international Non-Hodgkin...,1993; Shipp,1994).

 

Género, raza, etc.

Los factores raciales son difícilmente valorables debido a la dificultad de separarles de condicionamientos geográficos y/o socioculturales. Así, en los EEUU se ha observado una mayor incidencia de formas agresivas y avanzadas en la población hispana respecto al resto de las etnias, sin que se hayan considerado las circunstancias sociales de esta población. No parece existir correlación entre el género de los pacientes y el pronóstico (The international Non-Hodgkin...,1993).

Factores intercurrentes

Estado general

Se categoriza por medio del denominado Performance status, en sus diversas escalas. De ellas las más usadas son la propuesta por Karnofsky a mediados de siglo, pero que sigue siendo ampliamente usada (Karnofsky, 1949; Mor, 1984) y la del Grupo Oncológico cooperativo del Este o ECOG (Eastern Cooperative Oncological Group) (Zubrod,1960), sin que parezca existir diferencias en la aplicabilidad de ambas (Buccheri,1996, Conill,1990; Verger,1992). La capacidad funcional del enfermo es, generalmente, un buen índice de la agresividad del proceso (Guglielmi,1991; Coiffier,1991; The international ...,1993), si bien hay que descartar déficits previos e independientes al linfoma. Por otro lado es de difícil valoración en series retrospectivas.

 

PRINCIPALES ESCALAS DE CATEGORIZACIÓN DEL ESTADO FUNCIONAL DEL PACIENTE ONCOLÓGICO

ESCALA DE KARNOFSKY

100 %

Normalidad, sin evidencia de enfermedad

90 %

Actividad normal. Signos y síntomas menores

80 %

Actividad normal con esfuerzo. Algunos signos y síntomas.

70 %

Capaz de cuidarse a sí mismo, pero incapaz de desarrollar una actividad o trabajo normal.

60 %

Capaz de autocuidarse pero requiere asistencia ocasional.

50 %

Requiere ayuda de otros y frecuente cuidado médico.

40 %

Incapacitado, requiere cuidados especiales.

30 %

Severamente incapacitado. Indicación de hospitalización.

20 %

Muy grave. Hospitalización necesaria. Precisa tratamiento activo de soporte.

10 %

Moribundo

0 %

Fallecido

ESCALA E.C.O.G. (Eastern Cooperative Oncological Group)

0

Vida normal sin limitaciones de ningún tipo.

1

Limitación para actividades que requieren grandes esfuerzos físicos. Puede hacer trabajos sedentarios

2

Se vale por sí mismo pero es incapaz de realizar cualquier actividad. Puede deambular más del 50% del tiempo

3

No se vale por sí mismo. Encamado o en sillón más del 50% del tiempo

4

Inválido. Encamado o en sillón todo el tiempo

 

Infección por HIV y otros estados de inmunodeficiencia

Los procesos linfoproliferativos neoplásicos surgidos en un contexto de inmunodeficiencia (primaria, por infección por HIV, yatrogénica especialmente en pacientes postransplantados, etc.) presentan un comportamiento muy agresivo y un pobre pronóstico (Craig, 1993), como expresión de sus peculiares características biológicas (Gaidano, 1998).

 

Factores dependientes de la neoplasia

Síntomas B

Definimos los síntomas B o categoría B de Ann Arbor como la existencia de una pérdida del 10% del peso corporal, padecimiento de episodios nocturnos de sudoración profusa y la objetivación de fiebre superior a 38 grados durante tres días consecutivos (Kaplan, 1980). Aunque inicialmente descritos en la Enfermedad de Hodgkin, ha demostrado su aplicabilidad e impacto pronóstico en los linfomas no Hodgkinianos (Hayward,1991; Guglielmi,1991; Coiffier,1991; Cabanillas,1978; Ciampi,1981; Nakamine,1993; The international Non-Hodgkin...,1993).

 

Alteraciones analíticas

Las siguientes alteraciones analíticas se asocian a un peor pronóstico:

- Anemia, leucopenia y trombopenia como signo de afectación medular masiva (Conlan,1991; Hayward,1991)

- LDH (Láctico deshidrogenasa) es uno de los principales y más estudiados parámetros, estando en relación directa con la capacidad proliferativa y, por tanto, con el comportamiento de la neoplasia (Pereira,1988; Shipp,1992; Coiffier, 1991; The international Non-Hodgkin...,1993).

- Beta-2-microglobulina: Es junto a la LDH el principal marcador pronóstico bioquímico en los linfomas, estando en relación con la masa tumoral (Cassuto, 1978; Johnson, 1993; The international Non-Hodgkin...,1993)

- Albúmina sérica ( The international Non-Hodgkin...,1993)

- Cupremia: también en relación con la masa tumoral (Ilicin,1971; Aragón,1975; Pizzolo,1978)

- Citoquinas plasmáticas: Se relacionan con un peor pronóstico la elevación de IL-6, IL-10 y receptor soluble de IL-2 (Seymour,1995; Blay,1993; Stasi,1995; López-Guillermo,1998)

- Moléculas de adhesión: Expresión sérica elevada de ICAM-1 (CD50) (Christiansen, 1996).

 

Parámetros histológicos

Tipo histológico

Es el factor pronóstico individual más importante en los LNH (Pereira, 1988; Jaffe, 1986; Shipp, 1992; Carbone, 1997). Desde los primeros estudios de correlación anatomoclínica se observaron ciertos principios que venían a sustentar la importancia del tipo histológico: patrón folicular vs patrón difuso, linfocito pequeño vs linfocito grande (Schultz, 1985; The Non-Hodgkin´s Lymphoma Pathological Classification Project, 1982).

Estas apreciaciones desarrollaron una tendencia, aún hoy vigente, de agrupar los distintos tipos histológicos en grupos de significado pronóstico, siendo sin duda la denominada Working Formulation (The Non-Hodgkin´s Lymphoma..., 1982) la iniciativa más elaborada y que ha dictado el abordaje terapéutico durante décadas, si bien posiblemente haya dificultado o retrasado el conocimiento más íntimo de la naturaleza de cada tipo histológico e incluso de los grandes grupos de procesos T y B. Como recientemente comentaba David Mason la WF recuerda aquel chiste según el cual "un camello es un caballo diseñado por un comité" (Mason, 1998).

La WF ha posibilitado durante décadas el desarrollo de una visión terapéutica relativamente homogénea y en este sentido ha jugado un papel central en el desarrollo de parámetros pronósticos (Ersboll, 1985). Sin embargo ha sido, y aún es, utilizada no como una formulación de trabajo con utilidad terapéutica, sino como una verdadera clasificación biológico-nosológica, función para la que no ha fue desarrollada y que sin duda no cumple de forma satisfactoria. Conviene no olvidar que la creación de grupos clínicos surge como consecuencia de la falta de entendimiento entre patólogos.

El progresivo conocimiento de los procesos linfomatosos ha ido poniendo en evidencia las abundantes "lagunas" de la WF. La LLC-B y el linfoma de la zona marginal extranodal (linfoma MALT de bajo grado) podrán tener índices de supervivencia similares, pero ni biológica, ni clínica, ni terapéuticamente tienen nada que ver, aunque ambas sean de bajo grado y puedan corresponder a una definición celular superficialmente similar como es célula pequeña no hendida. Un linfoma de precursores (linfoblástico) puede presentar aspectos histológicos y tasas de mortalidad similares a un linfoma de Burkitt, con el que incluso puede compartir algunas pautas terapéuticas con similares índices de éxito, sin que esto signifique ningún tipo de relación biológica. Si bien sigue siendo aceptado que un patrón folicular implica mejor pronóstico en el caso de linfomas originados en el centro germinal, no puede afirmarse lo mismo en otros procesos linfoproliferativos con un patrón folicular o nodular tales como los linfomas del manto, de la zona marginal e incluso el patrón pseudofolicular en una LLC-B.

La propuesta del International Lymphoma Study Group recogida en la Clasificación REAL (Harris, 1994; Morente, 1995) y al menos parcialmente desarrollada sobre la de Kiel (Lennert, 1990) defendida durante décadas por la mayoría de hematopatólogos europeos, se basa en conceder personalidad propia a cada entidad definida por criterios clínicos, morfológicos, inmunohistoquímicos y citogenéticos, con independencia de su respuesta a pautas de tratamiento concretos. En esta misma línea se está desarrollando también la nueva clasificación de neoplasias linfoides auspiciada por la OMS (Jaffe, 1997). Es decir, ambas son clasificaciones nosológicas y no de grupos pronósticos.

En el momento actual existe una experiencia suficiente como para poder afirmar la importancia clínica de la Clasificación REAL (The Non-Hodgkin's lymphoma Classification Project, 1997; Pittaluga, 1996; Melnyk, 1997) y aunque también han surgido propuestas tendientes a establecer grupos de valor pronóstico-terapéutico basados en las categorías de la REAL (Hiddemann,1996), perece prevalecer, al menos de momento, la propuesta de profundizar en los parámetros propios de cada entidad (Pittaluga,1996) sin el establecimiento de tales agrupaciones .

El estudio particular de diversas entidades nosológicas de la REAL nos puede aportar otros parámetros histológicos de valor pronóstico: Grados en los linfomas foliculares, patrones de infiltración medular en la LLC-B, variantes histológicas del linfoma del manto y de los linfomas anaplásicos, variante intravascular de los linfomas difusos de células B grandes, etc.

Especial importancia reviste el diferenciar si un linfoma agresivo es primario o surge en el seno de la evolución natural de otro proceso indolente, toda vez que el comportamiento clínico de los linfomas de células grandes que aparecen como transformación de otro de bajo grado es mucho más agresivo que si surge de novo (Armitage,1981).

 

Inmunofenotipo

Son signo de mal pronóstico los siguientes hallazgos inmunohistoquímicos:

- Inmunofenotipo T. En general los linfomas T presentan un peor pronóstico respecto a los B (Armitage, 1989; Coiffier, 1990; Coiffer, 1991; Lippman, 1988; Melnyk, 1997), especialmente si se asocia con pérdida de marcadores propios de estirpe en los linfomas de células T.

- La expresión de diversas moléculas de adhesión celular (NCAM, LAM1, etc.) (Gale, 1994; Kern, 1992; López-Guillermo, 1998), especialmente la expresión de CD44, que conlleva un comportamiento muy agresivo (Pals, 1989; Horst, 1990,A; Horst, 1990, B, Jalkanen, 1990; Joensuu, 1993).

- La ausencia de expresión de antígenos tipo HLA-DR se asocia a peor pronóstico, al menos en los linfomas de células grandes (Miller, 1988; Rybski, 1991; Momburg, 1987).

- La expresión de la glicoproteína P asociada a la resistencia múltiple a drogas (Yuen, 1994; Chabner, 1994; Pileri, 1991)

- Por el contrario, la expresión de CD30 no parece alterar el pronóstico (Shulman, 1993) excepto en los linfomas cutáneos de células T, donde se asocia a una evolución más favorable (Willence, 1997).

Índice proliferativo

La capacidad de proliferación es uno de los parámetros citohistológicos más clásicamente relacionados con el comportamiento biológico-clínico de cualquier neoplasia. En la historia de la Patología se han desarrollado muy diversas técnicas tendientes a cuantificar este parámetro que no debe confundirse, en sentido estricto, con la capacidad de crecimiento ya que ésta depende no sólo del porcentaje de células en ciclo celular, sino también de la velocidad de este ciclo y de la cantidad de células que mueren bien por mecanismo apoptótico o de necrosis.

De entre las diversas técnicas desarrolladas para determinar el índice proliferativo, el más usado actualmente por su sencillez, economía, protocolización y reproductibilidad es la determinación inmunohistoquímica de la proteína Ki67, una proteína nuclear asociada a proliferación celular que se detecta en las fases G1, S, G2 y M del ciclo celular, pero no en la fase G0 (Gerdes, 1984; Gerdes, 1991)

El impacto pronóstico del índice proliferativo medido por el antisuero Ki67 ha sido estudiado en prácticamente todas las neoplásias humanas (Brown, 1990; Gerdes, 1990), incluyendo el estudio de procesos linfoproliferativos, habiéndose demostrado que casos de linfomas no-Hodgkin con alto índice proliferativo se asocian a un peor pronóstico y menores supervivencias globales (Gerdes, 1987; Grogan, 1988; Hall, 1988; Brown, 1990; Miller, 1994; Winter, 1996; Wilson, 1997).

 

Alteraciones citogenéticas

En general puede afirmarse que la existencia de anormalidades citogenéticas clonales conlleva un peor pronóstico, mientras que su ausencia se asocia a mejor respuesta al tratamiento, menor índice de recidivas y mayor supervivencia global (Yunis, 1987; Sanger, 1987; Levine, 1988; Whang, 1995).

Más complicado resulta el delimitar el impacto pronóstico de algunas anormalidades concretas: ¿La translocación t(8;14) se asocia a mal pronóstico por la alteración en sí, o por ocurrir en un linfoma tan agresivo como el Burkitt? ¿La translocación t(14;8) se asocia a buen pronóstico por la translocación en sí, o por ocurrir frecuentemente en casos de linfomas foliculares?. Dicho esto podemos preveer un peor pronóstico en aquellos casos con las siguientes alteraciones:

a) Monosomías y alteraciones del cromosoma 17 (Levine,1988; Cabanillas,1989; Pirc-Danoowinata,1994).

b) Monosomías y alteraciones del cromosoma 7 (Cabanillas,1989; Pirc-Danoowinata, 1994).

c) Trisomías del 5, 6 y 18 (Schouten, 1990).

d) Otras alteraciones del 1, 2, 3 y 6 (Yunis, 1989).

 

Alteraciones funcionales de oncogenes y genes supresores

El desarrollo durante los últimos años de nuevas técnicas de biología molecular, ha permitido un conocimiento más preciso del ciclo celular, las proteínas en él involucradas y sus interrelaciones. Sobre la base de estos estudios moleculares se ha podido demostrar que la acumulación de alteraciones genéticas juega un papel decisivo en la iniciación y progresión de los fenómenos de la transformación oncogénica en general (Vogelstein, 1988) y de la linfomagénesis en particular (Magrath, 1992; Crocker, 1993). Estas alteraciones incluyen la pérdida del equilibrio que define el balance entre la activación de genes promotores del ciclo (oncogenes) y la inactivación de genes supresores, con la consiguiente alteración o disregulación de la progresión del ciclo celular. Algunas de estas disregulaciones han demostrado tener influencia pronóstica.

El oncogén c-myc juega un papel central en el desarrollo de los linfomas de Burkitt con diferencias peculiares entre los casos esporádicos y endémicos. Cuando coexiste sobreexpresión de c-myc y de bcl-2 estos linfomas poseen un comportamiento muy agresivo. Asimismo, la sobreexpresión de c-myc en linfomas difusos de célula grande B se puede asociar a una evolución más desfavorable (Scarpa, 1991).

La expresión de bcl-2 no tiene repercusión pronóstica en los linfomas de bajo grado (Willindham, 1997) ni en los derivados del centro germinal (Pezzella, 1992), excepto en aquellos compuestos exclusivamente por células grandes (Yunis, 1989). En los linfomas de alto grado de células B se observa una correlación con peor respuesta al tratamiento (Gribben, 1991), mayor índice de recidivas (Tang, 1994; Hill, 1996; Kramer, 1996) y disminución de la supervivencia global (Yunis, 1989; Piris, 1994; Hermine, 1996; Hill, 1996; Pescarmona, 1997; Sanchez, 1998) especialmente si se asocia a expresión de p53 (Piris, 1994). Este peor pronóstico parece depender de la acumulación de ambas proteínas como consecuencia de una alteración genética múltiple, más que de la interacción entre ellas (Cooper, 1997).

Las disregulaciones del gen bcl-6 representan un paso importante en la generación de muchos linfomas B difusos primarios de célula grande, mientras que su alteración no suele ser objetivada en los casos secundarios. Por ello, la expresión de bcl-6 en un linfoma de estas características es una indicación de mejor pronóstico (Yunis, 1989; Offit, 1994; LoCoco, 1994) no observada, sin embargo, en todas las series (Pescarmona, 1997).

Se han descrito mutaciones y alteraciones de p53 en un gran número de tipos de linfomas no-Hodgkin, siendo más frecuente en casos de transformación a alto grado y formas agresivas (Lo-Coco, 1993; Chilosi, 1996; Ilyas, 1996; Cooper, 1997; Koduru, 1997; Wilson, 1997). La presencia de niveles detectables de p53 en LNH se relacionan, salvo excepciones (Kramer, 1996), con estadios avanzados de progresión tumoral, pobre respuesta a la quimioterapia y bajos índices de supervivencia (Levine, 1988; Cabanillas, 1989; Schouten, 1990; Rodriguez, 1991; Ichikawa, 1992; Soini, 1992; Sander, 1993; Fan, 1994; Korkolopoulou, 1994; Piris, 1994; Louie, 1995; Greiner, 1996; Koduru, 1997; Wilson, 1997; Sanchez, 1998), especialmente si se asocia a expresión de bcl-2 (Piris, 1994). Se han descrito implicaciones pronósticas similares en otras neoplasias humanas, donde se ha podido demostrar por medio de análisis multivariante que la expresión de p53 es un factor pronóstico independiente del grado histológico tumoral (Nigro, 1989; Oliner, 1992; Sidransky, 1992,A; Thor, 1992; Visakorpi, 1992; Hsiao, 1994; Latres, 1994; Gelsleichter, 1995; Hughes, 1995; Sidransky, 1996), sin que esta observación sea universal (Kyritsis, 1995; O'Neill, 1996).

Si bien la delección o inactivación de alelos del gen de susceptibilidad del retinoblastoma (Rb) parecen jugar un papel fundamental en los citados tipos tumorales, especialmente retinoblastoma y osteosarcomas, no existen evidencias que permitan extender esta afirmación a la generalidad de los linfomas no-Hodgkin (Steel, 1993). En general la identificación de la proteína Rb por métodos inmunohistoquímicos y su cuantificación por Northern Blot reproducen en esencia lo hallado en tejido linfoide reactivo, es decir, presencia de la proteína en relación directa con el índice proliferativo y por tanto más frecuente en los linfomas de alto grado (Ginsgerg, 1991; Martínez, 1993), linfomas centrofoliculares (Martínez, 1993; Zukerberg, 1996; Sanchez, 1998) y en los centros proliferativos de linfomas de bajo grado tipo Leucemia Linfoide Crónica de células B (Ginsgerg, 1992; Kornblau, 1994; Rozman, 1995; Zukerberg, 1996). La frecuente expresión de cantidades de proteína superiores a lo esperado es independiente de los niveles de ciclina D1 (Zukerberg, 1996). Tanto en linfomas de bajo como de alto grado citológico, pueden hallarse casos con ausencia o notable disminución de la presencia de proteína Rb. Sin embargo no ha sido posible demostrar alteración genética salvo en escasos casos (Corradini, 1994), por lo que la ausencia de proteína parece deberse principalmente a fenómenos postranscripcionales.

Otros genes supresores del crecimiento tumoral con posible incidencia en el comportamiento clínico de linfomas son los codificadores de las moléculas p16, p21, MDM2 y otros (Siebert, 1996; Pinyol, 1998; Gombart, 1995, Sanchez, 1998).

 

Estadio

El estadio o grado de extensión de la enfermedad es uno de los principales y más contrastados parámetros pronósticos en los linfomas. Para su categorización se usa fundamentalmente la sistematización de Ann Arbor que, desarrollada inicialmente para la enfermedad de Hodgkin (Carbone, 1981; Rosemberg, 1971), ha demostrado sobradamente su valor pronóstico en los linfomas no hodgkinianos (Rosemberg, 1977), especialmente cuando se categorizan en dos grupos: estadios precoces (I y II) y avanzados (III y IV) (Simon, 1988; Bloomfield, 1974; Patchefsky, 1974; The international Non-Hodgkin..., 1993; Anderson, 1982).

 

Cantidad de tejido neoplásico

 

La sistematización de Ann Arbor ofrece información sobre el grado de extensión de la enfermedad, pero no de la cantidad de tejido neoplásico, para lo cual se han definido diversos parámetros con posible impacto pronóstico entre los que destacan el número de localizaciones del linfoma, la presencia de grandes masas tumorales (bulky) y la denominada carga tumoral.

 

Número y localización de los ganglios afectos

Cuando se valora de forma aislada no siempre presenta implicaciones pronósticas. Mayor poder predictivo posee el ponerlo en relación con la localización de las lesiones linfomatosas, con peor pronóstico en las localizaciones mediastínicas y retroperitoneales (Danieu, 1986; Trump, 1982; Guglielmi, 1991). Asimismo posee valor predictivo el grado de afectación extranodal (Guglielmi, 1991; Pereira, 1987; Coiffier, 1991; Bastion, 1991).

 

Bulky

Se define como la existencia de masa o masas tumorales especialmente voluminosas, variando los límites de la definición según series concretas y localizaciones. Su existencia presenta clara relación pronóstica (Guglielmi, 1991; Pereira, 1987; The international Non-Hodgkin..., 1993) si bien plantea dificultades su medición en series retrospectivas.

 

Carga tumoral

El concepto de "carga tumoral" fue desarrollado en el MD Anderson de Houston a partir de dos variables: nº de áreas nodales extensas (bulky) y nº de áreas extranodales (Jagannath, 1986). Atendiendo a estos parámetros, se distinguen en la actualidad tres grupos de riesgo o carga tumoral (Velasquez, 1989).

CARGA TUMORAL

Nº de áreas tumorales extensas
 

0

1

>1

Número de áreas

Extranodales afectas

0-1

BAJA

MEDIA

  
 

2

  

ALTA
 

>2

  

 

Los criterios usados para definir una afectación nodal extensa son:

Anillo de Waldeyer ... Tumor T3 / T4 de la TNM

Ganglios periféricos ... > 7 cm

Mediastino ... Cualquier masa mediastínica

Abdomen ... Masa > 7 cm

... Afectación simultánea de ganglios paraórticos y pélvicos.

... Cualquier masa palpable

... Desplazamiento de órganos abdominales por masa.

Este método de cuantificación de tejido neoplásico ha demostrado ser fácilmente aplicable en las series prospectivas, con una buena correlación pronóstica (Gandarillas, 1995), especialmente en linfomas de grado intermedio.

El grupo de Romaguera ha propuesto otro método de establecimiento de categorías de carga tumoral atendiendo a los mismos parámetros junto con el grado de afectación medular, para linfomas de bajo grado en estadio IV (Romaguera, 1991):

CARGA TUMORAL

Tamaño de enfermedad nodal
 

< 5 cm

> 5 cm

Número

de áreas

extranodales afectas

0-1

Afectación de MO < 20%

BAJA

  
 

0

Afectación de MO > 20%

INTERMEDIA

>2

ALTA

 

Localizaciones especiales

Es bien conocido que la diversa localización de la enfermedad, bien primaria, bien por extensión, condiciona diferencias significativas en cuanto al pronóstico, con peor evolución en los casos con afectación de médula ósea, sistema nervioso central o hígado (Rosemberg, 1975; Mackintosh, 1982; Bennet, 1986; Bartl, 1982; The international Non-Hodgkin..., 1993; Yan, 1995), mientras que los cutáneos (Meijer, 1995; Willence, 1995) y del MALT (Fisher, 1995; García-Girón, 1988; Montalban, 1995; Radaszkiewicz, 1992; d'Amore, 1994) presentan frecuentemente una evolución más favorable.

 

Índices pronósticos (IP)

Se han desarrollado numerosos estudios tendientes a desarrollar índices pronósticos que permitiesen establecer una estimación pronóstica de una forma rápida y fiable. Algunas de estas iniciativas son:

 

 

IP del Hospital Princesa Margarita (Ciampi,1981)

- Diseñado tanto para linfomas nodulares como difusos

- Parámetros: Edad, folicular vs difuso, síntomas B, nivel de hemoglobina.

IP del Hospital Princesa Margarita para Linfomas foliculares (Gospodarowicz, 1984)

- Diseñado para linfomas nodulares

- Parámetros: Edad, Bulky, estadio, síntomas B.

IP del Instituto del Cancer Dana Farber (Shipp, 1986)

- Diseñado para linfomas de alto grado.

- Parámetros: Performance status, bulky, nº de áreas extranodales afectas.

IP del Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (Danieu, 1986)

- Diseñado para linfomas de alto grado.

- Parámetros: Localización afecta, nivel de LDH

 

IP del Grupo de Estudio de Linfomas Agresivos - GELA (Coiffier, 1991)

- Diseñado para linfomas de alto grado, ha demostrado su validez también para linfomas de bajo grado (Bastion, 1991)

- Parámetros: Bulky, nº de áreas extranodales, Estadio, LDH.

 

IP del Grupo de Linfomas de Escocia y Newcastle (Leonard, 1991)

- Diseñado para linfomas de bajo grado

- Parámetros: Performance status, edad, estadio, sexo, hemoglobina.

 

IP de la Universidad de la Columbia Británica (IP-Vancouver) (Hoskins, 1991)

- Diseñado para linfomas de alto grado.

- Parámetros: Síntomas B, nº áreas extranodales, nº áreas ganglionares, edad.

 

IP del M.D.Anderson Hospital para linfomas de bajo grado (Romaguera, 1991)

- Diseñado para linfomas de bajo grado.

- Parámetros: Género y carga tumoral

 

IP del M.D.Anderson Hospital para linfomas agresivos (Rodriguez, 1992)

- Diseñado para linfomas de alto grado.

- Parámetros: Estadio, síntomas B, bulky, LDH, beta-2-microglobulina.

 

Índice pronóstico internacional (IPI) (The International Non-Hodgkin..., 1993)

- Se ha convertido en el standard utilizado por la inmensa mayoría de los grupos.

- Originalmente diseñado para procesos agresivos, se ha demostrado su utilidad en linfomas de bajo grado (Hermans, 1995; López-Guillermo, 1994; Bastión, 1994)

- Parámetros: Edad, estadio, nº de áreas extraganglionares , estado general, LDH.

- Ha demostrado su utilidad en las principales entidades de la REAL (Melnyk, 1997)

 

ÍNDICE PRONÓSTICO INTERNACIONAL

VARIABLE

0 puntos

1 punto

Edad en años

< 60

³ 60

Estadio Ann Arbor

I - II

III - IV

Nº áreas extranodales

< 2

³ 2

Estado general (ECOG)

< 2

³ 2

LDH

Normal

Elevada

GRUPO DE RIESGO

PUNTOS

Bajo

0 - 1

Intermedio / Bajo

2

Intermedio / Alto

3

Alto

4 - 5

Junto a estos índices debe recordarse los anteriormente citados para la medición de la carga tumoral, sin olvidar el más clásico y usado de todos que no es otro que la clasificación de Ann-Arbor.

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Fecha de última modificación: 01 abril, 1999
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