V CURSO DE HEMATOPATOLOGÍA

TORTOSA, 13-14 NOVIEMBRE 1998

 

FACTORES PRONÓSTICOS EN LA ENFERMEDAD DE HODGKIN

Manuel M. Morente

Servicio de Anatomía Patológica.

Hospital General Universitario de Guadalajara.

Universidad de Alcalá de Henares

INTRODUCCIÓN
FACTORES DEPENDIENTES DEL PACIENTE
  Edad
  Género
  Factores raciales y sociales
FACTORES DEPENDIENTES DE LA NEOPLASIA
  Síntomas B
  Signos analíticos
      Citología de sangre periférica
     Analítica de sangre periférica
     Parámetros histológicos
  Parámetros oncológicos generales
      Estadio
     Masa tumoral
     Procesos intercurrentes e infección por HIV
     Respuesta al tratamiento inicial
     Indicadores pronósticos
ALTERACIONES MOLECULARES EN LA ENFERMEDAD DE HODGKIN
BIBLIOGRAFÍA

INTRODUCCIÓN

La EH, al igual que otros muchos procesos neoplásicos, ha modificado su previsión pronóstica a lo largo las últimas décadas. Así mismo, aquellos factores que permiten elaborar este juicio pronóstico se han manifestado cambiantes en el tiempo de forma paralela a la descripción e instauración de pautas de tratamiento cada vez más terapéuticamente eficaces y con menor morbi-mortalidad yatrogénica asociada, de manera que, actualmente, se puede asegurar que el principal factor pronóstico es el recibir una pauta terapéutica óptima (Urba, 1992; Bonadonna, 1994; Bonadonna, 1996). Cumplido este presupuesto cabe esperar remisiones completas en el 85% de los casos (Straus, 1990; Marin, 1992; Reece, 1994), y una probabilidad de supervivencia a los 20 años de un 65% (Rosenberg, 1994) o un 80% a los 10 años (Morente, 1997). En algunos grupos concretos, como pueden ser pacientes entre 15 y 30 años con respuesta óptima al tratamiento de primera línea, la supervivencia es prácticamente superponible a la registrada en la población general (Vaughan-Hudson, 1994). A lo largo de los últimos años se han estudiado numerosos parámetros con el fin de delimitar su impacto en el curso clínico de la enfermedad. En las próximas páginas se recoge un resumen, necesariamente breve, de aquellos parámetros que han demostrado poseer mayor valor predictivo del pronóstico en la EH.

 

 

 

 

Factores dependientes del paciente

Edad

En la práctica totalidad de estudios publicados se demuestra que la edad avanzada de los pacientes conlleva un peor pronóstico (Kaplan, 1980; Wagstaff, 1988; Tubiana, 1989; Henry-Amar, 1990; Mauch, 1990; Straus, 1990; Proctor, 1991; Erdkamp, 1992; Löffler, 1992; Proctor, 1992; Enblad, 1993; Erdkamp, 1993; Healy, 1993; Rosenberg, 1994; Bonadonna, 1996; Abrahansen, 1997; Fermé, 1997,B; Horwich, 1997; Kälkner, 1997; Morente, 1997; van Spronsen, 1997; Vlachaki, 1997). Donde surgen las divergencias es al intentar establecer las causas de este fenómeno y al tratar de delimitar si es o no un factor independiente (Guinee, 1993; Mir, 1993; Specht, 1993). Con cierta frecuencia se ha puesto en relación este peor pronóstico con la mayor frecuencia de padecer tipos histológicos agresivos (Björkholm, 1977). Sin embargo los estudios estadísticos multivariables no permiten mantener esta afirmación, especialmente cuando, como se comentará posteriormente, el impacto pronóstico de los diversos tipos histológicos parece ser mínimo. Mayor importancia posee para la explicación del peor pronóstico en enfermos de edad avanzada, el hecho constatado de una mayor morbimortalidad asociada a la terapéutica oncológica en este grupo etario, lo cual condiciona la utilización de pautas menos agresivas y muy posiblemente por ello, un mayor índice de fracaso terapéutico. La serie por nosotros publicada (Morente, 1997) muestra un peor pronóstico de aquellos enfermos que contraen la enfermedad por encima de los 60 años de edad, siendo éste un factor pronóstico independiente. Por el contrario, el factor edad no presenta impacto pronóstico estadísticamente significativo con la probabilidad de lograr estados de remisión completa.

Género

Diversos estudios muestran que los pacientes del género masculino presentan un mayor índice de recidivas y menor periodo libre de progresión (Kaplan,1980; Wagstaff, 1988; Tubiana, 1989; Mauch, 1990; Bonadonna, 1996; Hasenclever, 1996; van Spronsen, 1997; Vlachaki, 1997). En algunas series, este peor pronóstico de los pacientes varones se manifiesta como un factor independiente aunque de escaso valor predictivo (Tubiana, 1992). En otras muchas series, por el contrario, no se ha podido evidenciar tal independencia, estando en relación con los diferentes tipos histológicos y especialmente con la mayor tendencia en mujeres a padecer formas mediastínicas localizadas de Esclerosis Nodular. En cualquier caso la supervivencia global no parece afectarse por el género del paciente.

Factores raciales y sociales

Diversos trabajos, especialmente desarrollados en los EEUU de Norteamérica, muestran un peor pronóstico en pacientes de raza negra (Zaki,1993), sin que se haya podido demostrar que sea un factor independiente respecto del status socioeconómico.

 

Factores dependientes de la neoplasia

Síntomas B

Se define la categoría B de Ann Arbor (Kaplan, 1980) o síntomas generales o síntomas B, como la existencia de una pérdida del 10% del peso corporal sin otra posible causa, el padecimiento de episodios nocturnos de sudoración profusa y la objetivación de fiebre superior a 38 grados durante tres días consecutivos (Tubiana,1989; Mauch,1990; Bonadonna, 1996). La presencia de esta combinación de síntomas ensombrece el pronóstico del enfermo con EH de forma estadísticamente significativa y constante, estando en relación con la presencia de estadios avanzados de la enfermedad (Mauch,1990; Bonadonna,1996; Abrahansen, 1997; Oudejans,1997; Morente 1998). Diversos grupos han elaborado variantes a este complejo sintomático, entre las cuales cabe citar la sustitución de episodios de prurito generalizado por los de sudoración (Gobbi, 1985), incrementándose así el valor predictivo.

Signos analíticos

Son numerosos los parámetros analíticos estudiados en enfermos de Hodgkin. De entre ellos cabe destacar los siguientes:

Citología de sangre periférica:

 

- Anemia (Haybittle, 1985; Gobbi, 1988; Straus, 1990; Carella, 1991; Proctor, 1991; Proctor, 1992; Hasenclever, 1996; Fermé, 1997, B).

 

- Linfopenia inferior a 1000/mm3 (Wagstaff, 1988; Proctor, 1991; Tullgren, 1991; Proctor, 1992; Fermé, 1997, B).

 

- La demostración de un estado de leucocitosis periférica de carácter reactivo no conlleva significado pronóstico (Hasenclever, 1996), mientras que la presencia de eosinofilia periférica selectiva sí se asocia con una mejor evolución (Vaughan-Hudson, 1987).

Analítica de sangre periférica

Parámetros asociados a un peor pronóstico:

- Elevación de la velocidad de sedimentación eritrocitaria (Tubiana, 1984,A; Haybittle, 1985; Gobbi, 1988; Loeffler, 1988; Tubiana, 1989; Henry-Amar, 1990).

- Hipoalbuminemia (Gobbi, 1985).

- Elevación de la LDH (Straus, 1990; Carella, 1991; Fermé, 1997,B) y/o Fosfatasa alcalina (Loeffler, 1988).

- Elevación de la b 2-microglobulina, siendo un indicador de masa tumoral (Loeffler, 1992)

- Elevación del receptor soluble de IL-2 (sCD25) (Gause, 1992).

- Elevación de la fracción soluble de CD8 (sCD8) (Gause, 1992).

- Presencia de sCD30 (Nadali, 1989; Gause, 1992).

- Respuesta linfocitaria alterada a la Concanavalina A (Tullgren, 1991).

 

Parámetros histológicos

A diferencia de los linfomas no-hodgkinianos, la tipificación histológica de la EH no ha sufrido variaciones significativas desde la publicación de la denominada Clasificación de Rye en 1966 (Lukes,1966,B). Su uso generalizado en todo el mundo desde hace más de 30 años y el alto grado de acuerdo entre observadores independientes (Berhards, 1992) hacen de este sistema de clasificación el factor pronóstico, junto al estadiaje, más ampliamente estudiado y recogido en la literatura clásica (Lukes, 1966,A; Oliva, 1974; Kaplan, 1980; Butler, 1992). Sin embargo, los estudios realizados en la presente década parecen señalar que, salvo excepciones (Tubiana, 1989; Mauch, 1990; Horwich, 1997; Spector, 1997), la subtipificación histológica no es un factor pronóstico independiente si se realiza el tratamiento adecuado (Culine, 1989; Urba, 1992; Rosenberg, 1994; Hasenclever, 1996; Shankar, 1997; Vlanchaki, 1997; von Spronsen, 1997). Tal es así que el papel del patólogo en la práctica clínica cotidiana referente a la EH suele reducirse a establecer un diagnóstico diferencial entre EH y Linfoma no-Hodgkin (LNH) o linfadenitis reactivas, e identificar focos neoplásicos para el estadiaje (Urba,1992). Esto no quiere en absoluto decir que los diferentes tipos histológicos de la EH no puedan correlacionarse con diferentes parámetros clínicos y/o historias naturales más o menos peculiares (Lukes, 1966,A; Oliva, 1974; Kaplan, 1980; Bonadonna, 1996), sino que el éxito terapéutico no depende del tipo histológico, toda vez que éste no influye habitualmente en la decisión de la pauta terapéutica, con la excepción de algunos protocolos generales (Engert, 1996) o específicos para la forma nodular del predominio linfocitario (Rosenberg, 1994). Muestra de esto son los resultados de nuestro estudio (Morente, 1997; Morente, 1998), donde el tipo histológico se correlaciona con la edad de presentación y con el género, si bien no muestra impacto pronóstico sobre la supervivencia global. Sin embargo, cuando sólo consideramos los dos tipos histológicos más frecuentes y clásicos (EN y CM) podemos encontrar una correlación estadísticamente significativa con la supervivencia global.

La identificación de dos grados histológicos en los casos de Esclerosis nodular según los criterios de la British National Lymphoma Investigation (Bennet, 1981) reúne en torno a sí una plétora de datos controvertidos, con estudios que apoyan su significado pronóstico (Bennet, 1981; Haybittle, 1985; MacLennan, 1989; Wijlhuizen, 1989; Ferry, 1993) y otros con resultados contrarios (d'Amore, 1992; Masih, 1992; Hess, 1994; van Spronsen, 1997). Por otro lado, resulta un parámetro de difícil aplicación debido al escaso índice de concordancia entre observadores (Berhards, 1992).

La utilización de técnicas de inmunohistoquímica han ampliado notablemente nuestro conocimiento sobre la CRS (Oliva,1992). Sin embargo no ha podido objetivarse, hasta la fecha, una relación entre el inmunofenotipo de las CRS y el comportamiento clínico de la neoplasia (de Mascarel, 1990). La excepción reside en una observación donde se relaciona la ausencia de expresión marcadores de estirpe T, tales como CD45RO, con un peor pronóstico (Enblad, 1993).

Con referencia al resto de células y aparte de los cambios de celularidad acompañante a las CRS que condicionan los diversos tipos histológicos de la EH, se ha descrito que la presencia de una rica red de células dendríticas del folículo en el área neoplásica se asocia con un mejor pronóstico (Alavaikko, 1994), mientras que la presencia de un alto porcentaje de linfocitos T citotóxicos activados se asociaría con menores supervivencias y recidivas más frecuentes precoces (Oudejans, 1997).

 

Parámetros oncológicos generales

Estadio

En la EH, al igual que en otros procesos neoplásicos, el estadio o valoración del grado de diseminación de la enfermedad es el factor pronóstico más ampliamente aceptado (Lukes, 1966,A; Jones, 1980; Kaplan, 1980; Wagstaff, 1988; Mauch, 1990; Straus, 1990; Carella, 1991; Proctor, 1991; Proctor, 1992; Urba, 1992; Erdkamp, 1993; Mir, 1993; Bonadonna, 1996). El método de estadiaje recogido en la denominada Clasificación de Ann Arbor (Carbone,1971) ha sido durante más de 20 años la base fundamental para las decisiones terapéuticas (Urba,1992). Las pautas terapéuticas actuales tienden a considerar únicamente dos grandes grupos pronósticos: estadios precoces y avanzados (Urba, 1992; Rosenberg, 1994, Hagemeister, 1996), si bien se aprecian notables diferencias a la hora de definir qué se entiende por estadios avanzados:

II+bulky/III/IV (Masih, 1992),

IIB/IIIA+>35años/IIIB/IV (Straus, 1990),

III/IV (Mauch, 1990; Urba, 1992; Zaki, 1993; Noordijk, 1994; Bonadonna, 1996; Morente, 1997; Morente, 1998; Wagstaff, 1998).

IIIB/IV (Erdkamp, 1992;Marin, 1992),

IV (Healey, 1993; Rosenberg, 1994; Hasenclever, 1996), etc.

Tal como ocurre con la tipificación histológica, el desarrollo de nuevas pautas de rescate han restado relación entre el estadio de presentación y la supervivencia de los pacientes (Reece, 1994), sin embargo, el correcto estadiaje sigue siendo fundamental a la hora de establecer el tratamiento de primera línea y predecir el riesgo de fracaso terapéutico y/o la aparición de recidivas (Hagemeister, 1996).

Masa tumoral

 

En los últimos años se ha desarrollado el concepto de abundante masa tumoral que, al ser aplicado junto a la estratificación por estadios, ofrece un alto valor predictivo. Si bien no existe una definición unitaria y de consenso, se considera que existe una elevada masa tumoral en las siguientes circunstancias:

a) Afectación de dos o más áreas ganglionares (Tubiana, 1984,B; Specht, 1988; Tubiana, 1989; Henry-Amar, 1990; Löffler, 1992; Specht, 1992).

b) Ganglios de más de 5cm, o 3cm en el caso del retroperitoneo (Hoppe, 1980; Specht, 1988; Mauch, 1990; Löffler, 1992; Specht, 1992).

c) Gran masa tumoral, especialmente frecuente en localización mediastínica (Mauch, 1978; Lee, 1980; Anderson, 1985; Lister, 1989; Tubiana, 1989; Henry-Amar, 1990; Lister, 1990; Straus, 1990; Carella, 1991; Proctor, 1991; Proctor, 1992; Urba, 1992).

d) Elevación de la beta2-microglobulina (Loeffler, 1992).

Las nuevas técnicas de diagnóstico por imagen han permitido en los últimos años una mejor valoración de la masa tumoral total y de la presencia de grandes masas tumorales. Este hecho ha motivado la incorporación de diversas variaciones a la clasificación de Ann Arbor y que han sido recogidas en la denominada Clasificación de Cotswolds (Lister, 1989; Lister, 1990; Bonadonna, 1996).

 

Procesos intercurrentes

El ejemplo más importante en este apartado sería el desarrollo de una EH en el seno de una infección por HIV, fenómeno 38 veces más frecuente que en la población seronegativa de la Europa mediterránea (Serraino, 1997). Estos enfermos de EH presentan un peor pronóstico (Gold, 1991; Ree, 1991; Tirelli, 1992; Rubio, 1994; Levy, 1995) no tanto por el proceso de inmunodeficiencia per se, sino por presentar formas de EH con signos de mayor agresividad (Pelstring, 1991; Errante, 1994). En este sentido, tiene una especial importancia la aparición, en la mayoría de casos de EH asociada a VIH, de delecciones parciales del gen que codifica LMP-1, una proteína asociada al EBV. Esta delecciones conllevarían una pérdida de antigenicidad de dicha proteína y un aumento de la agresividad del proceso linfomatoso (Bellas, 1996).

 

Respuesta al tratamiento inicial

Como ya se ha comentado, la principal variante pronóstica en la Enfermedad de Hodgkin es el recibir el tratamiento idóneo. Es por ello lógico que uno de los principales factores pronósticos será la consecución de éxito terapéutico, es decir, de un estado de remisión completa.

 

Indicadores pronósticos

A pesar de los numerosos estudios realizados en las últimas cuatro décadas acerca de factores pronósticos en la EH, quedan aún diversas cuestiones sin resolver, como puede ser la identificación de pacientes con alto riesgo de sufrir fracaso terapéutico (Tubiana, 1992; Engert, 1996), o nuestra incapacidad actual para predecir qué pacientes van a sufrir recaídas de la enfermedad tras la consecución de un estado de aparente remisión completa (Urba, 1992, Hagemeister, 1996; Fermé, 1997,A).

Para dar respuesta a estos interrogantes se han desarrollado diversas iniciativas multihospitalarias, en ocasiones de ámbito multinacional, con el fin de permitir un análisis más amplio de los factores demográficos, clínicos, analíticos, patológicos y terapéuticos con influencia pronóstica cierta e independiente en la evolución de la EH. Estas dinámicas deberían permitir estudios más extensos y homogéneos, con mejor captación, elaboración y valoración de la información (Tubiana, 1992; Specht, 1993).

Entre las iniciativas de carácter internacional cabe citar la denominada International Database on Hodgkin's Disease (Löffler, 1992; Mauch, 1992; Pfreundschuh, 1992) y el European Bone Marrow Transplantation Intergruop Trial (Carella, 1991). No obstante, son los grupos de ámbito nacional, especialmente europeos, quienes están produciendo un mayor flujo de información científica relevante en este sentido.

Una segunda vía de estudio, íntimamente relacionada con la anterior, es el desarrollo de índices pronósticos, bien de carácter numérico y/o por la identificación de grupos pronósticos.

El intento de cuantificar el riesgo para los pacientes de procesos linfomatosos no es nuevo. En la actualidad empieza a ser ampliamente utilizado el denominado IPI (International Pronostic Index) que desarrollado en base a Linfomas no-Hodgkin agresivos (The International..., 1993) ha demostrado ser válido para todos los grados de malignidad (Hermans, 1995). Tampoco es nuevo el desarrollo de índices pronósticos de carácter numérico en la EH y especialmente entre los oncólogos británicos por medio del denominado Scotland and Newcastle Lymphoma Group. Este grupo desarrolló un índice pronóstico en la década pasada especialmente orientado a enfermos de EH en estadios I y II (Haybittle, 1985). Sobre esta base han desarrollado más recientemente un nuevo sistema basado en las siguientes variables: Edad, estadio clínico, linfocitosis absoluta, hemoglobinemia y masa tumoral de más de 10 cm (Proctor, 1991; Proctor, 1992; Proctor, 1993).

Otros muchos grupos han desarrollado modelos de identificación de grupos pronósticos, especialmente entre enfermos con enfermedad avanzada. De entre ellos cabe destacar los publicados por los grupos del Christie Hospital de Manchester y St. Bartholomew's Hospital de Londres (Wagstaff, 1988), Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (Straus, 1990), European Bone Marrow Transplantation Intergroup Trial (Carella, 1991), Universidad de Pavía e International Database of Hodgkin Disease (Gobbi, 1994), German Hodgkin's Lymphoma Group (Hasenclever, 1996) y el grupo francés GELA (Group d'Etudes des Lymphomes de l'adulte; Fermé, 1997,a; Ferme, 1997,b).

Parece interesante el constatar que en ninguno de los trabajos citados se considere la subtipificación histológica como un parámetro mayor. Existen, sin embargo, excepciones a esta apreción. Una de ellas se refiere a la sistematización de grupos pronósticos aplicada en el madrileño Hospital La Paz, elaborada sobre la base del estadio, la edad y el tipo histológico (García de Paredes, 1991). Otra excepción se encuentra en los trabajos elaborados por el Organization European Research and Treatment of Cancer Lymphoma Group (EORTC) para estadios iniciales (Tubiana, 1989; Henry-Amar, 1990).

 

ALTERACIONES MOLECULARES EN LA ENFERMEDAD DE HODGKIN

El desarrollo reciente de técnicas de biología molecular y el conocimiento íntimo de los fenómenos involucrados en el ciclo celular, su control y sus mecanismos de disregulación han revolucionado nuestra visión de los procesos neoplásicos en general y de la Enfermedad de Hodgkin en particular.

De forma paralela podríamos establecer una mirada crítica a los diversos factores pronósticos anteriormente enunciados. En ellos se considera no tanto la célula neoplásica como las repercusiones clínicas e histológicas del proceso, y de la terapia consiguiente. El desarrollo del conocimiento del proceso neoplásico y en especial los mecanismos moleculares que son su verdadera base, están condicionando un verdadero "giro copernicano" en el campo de la oncología básica y aplicada. El centro de interés ya no se sitúa en "el tumor" y sus manifestaciones clínicas, sino en la célula neoplásica y, más concretamente, en los mecanismos moleculares que definen el fenómeno neoplásico.

Recientemente hemos tenido la oportunidad de estudiar una amplia serie de casos de Enfermedad de Hodgkin, estudiar la expresión inmunohistoquímica de diversas moléculas oncogénicas de origen celular y viral (bcl2, LMP1), proteínas codificadas por genes supresores del crecimiento neoplásico (p53, Rb) y la proteína Ki67 asociada a proliferación celular. Se ha analizado la correlación de la expresión de estas proteínas con diversos parámetros clínicos e histopatológicos (Morente, 1998) y su impacto pronóstico sobre la consecución de remisión completa y la supervivencia global de los pacientes (Morente, 1997).

Según este estudio la expresión de las proteínas bcl2 y p53 no muestran ningún tipo de impacto pronóstico sobre la supervivencia global de los pacientes, ni sobre la probabilidad de lograr un estado de remisión completa tras el tratamiento. Por el contrario, se han podido constatar las siguientes implicaciones pronósticas:

- La totalidad de la actividad proliferativa (CRS + células acompañantes) muestra una correlación estadísticamente significativa con la evolución clínica de los pacientes, de forma que aquellos casos con mayor índice proliferativo global muestran peor respuesta al tratamiento y menor supervivencia, siendo esta influencia pronóstica de carácter independiente. Esta actividad proliferativa global muestra promedios crecientes según los estadios clínicos (I < II < III < IV) y los tipos histológicos (PL < EN < CM < DL).

- La pérdida de expresión de proteína Rb en las células de Reed Sternberg constituye un factor pronóstico independiente, asociándose a una mayor mortalidad y, principalmente, a mayores probabilidades de fracaso terapéutico.

- La presencia de LMP-1 en las Células de Reed Sternberg es un factor pronóstico independiente asociándose a mayor probabilidad de supervivencia, posiblemente asociado a la alta capacidad antigénica de dicha proteína.

Desde estas líneas de trabajo de investigación básica, podremos llegar a comprender mejor la biología íntima de esta peculiar neoplasia y por consiguiente posibilitar la intervención terapéutica directa sobre los mecanismos propios y específicos de la enfermedad. Esta visión renovada de la Enfermedad de Hodgkin desde su vertiente molecular viene a complementar a los enfoques pronósticos actuales centrados de manera casi exclusiva en el nivel clínico, abriendo perspectivas hacia un más completo conocimiento de la EH y hacia un juicio pronóstico más preciso.

 

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Fecha de última modificación: 01 abril, 1999
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