ASPECTOS EPIDEMIOLÓGICOS BÁSICOS DE LA ENFERMEDAD DE HODGKIN
Manuel M. Morente
Servicio de Anatomía Patológica
Hospital General Universitario de Guadalajara
Universidad de Alcalá de Henares
INTRODUCCIÓN
EPIDEMIOLOGÍA DESCRIPTIVA
Incidencia
Género
Grupos étnicos
Nivel socioeconómico
Asociaciones de individuos
FACTORES ETIOLÓGICOS
Antecedentes médico-patológicos
Virus de Epstein-Barr (EBV)
Factores genéticos
Factores ocupacionales
BIBLIOGRAFÍAAPÉNDICE
El número absoluto o como hablar en prosa sin saberlo
No sea bruto y halle la tasa bruta
Ajustándose a un japonés llamado Segi
Bibliografía del apéndice
La epidemiología de la Enfermedad de Hodgkin (EH), al igual que algunos aspectos característicos de su histología e incluso de su comportamiento clínico, presenta rasgos que sugieren más un proceso infeccioso que neoplásico (Poppema, 1992; Haluska, 1994; Herbst, 1992; Wolf, 1994; Glaser, 1996). El mero aspecto histológico definitorio de la EH se basa en la presencia de células con un aspecto de célula viralmente transformada, en un medio celular que recuerda una reacción de hipersensibilidad retardada ineficaz (Poppema, 1992) (Wolf, 1994).
Alguien tan íntimamente unido a la historia de la histopatología de la EH como es la Dra. Dorothy Reed, afirmaba en 1902:
" Histologically, it might be thought that the changes resemble those of a malignant growth, but we believe that closer study will show a greater similarity to inflammatory processes " (Reed, 1902)
y aunque hoy en día no se duda del carácter neoplásico de la EH, tal vez convenga no olvidar que las etiologías neoplásica e infecciosa no son mutuamente excluyentes (Haluska, 1994) (Wolf, 1994). El advenimiento de la "era molecular" no sólo no ha rebatido la hipótesis viral del la EH, sino que, en cierto modo, ha venido a ponerla de nuevo en primera línea de actualidad. En las siguientes páginas pretendemos brindar una breve introducción a los aspectos epidemiológicos más notables de la EH con el fin de conocer algo mejor las interrogantes que se refieren a la etiología de esta enfermedad.
Por último, en forma de apéndice, se comentarán diversos aspectos técnicos generalmente poco conocidos relacionados con la forma de estudiar y representar la indicendia de un proceso, todo ello ejemplarizado en la peculiar distribución por edades de la Enfermedad de Hodgkin.
La EH significa aproximadamente el 1% de todas las neoplasias malignas y el 10% de las neoplasias linfoides, siendo su incidencia en Europa en torno a 3 nuevos casos anuales cada 100.000 habitantes. A diferencia de los linfomas no-Hodgkin, su incidencia se mantiene estable en el tiempo.
Como se ha mencionado anteriormente la EH mantiene abiertas una serie de cuestiones relacionadas con su biología y que lejos de ser resueltas por sus características epidemiológicas, son reforzadas por éstas. El primer interrogante surge al observar su curva de presentación por edades, con una distribución bimodal que lo aleja del resto de linfomas para asemejarle a procesos infecciosos, o bien para sugerir la existencia de dos procesos diferentes agrupados bajo el mismo aspecto histológico. Uno de estos procesos afectaría principalmente a la edad infanto-juvenil, con un pico de máxima incidencia entre los 20 y 35 años, para decrecer posteriormente su incidencia. El segundo proceso se solaparía en sus edades más bajas de presentación con la forma anterior para incrementar su frecuencia de forma progresiva hasta la senectud, con una distribución similar a la de la mayoría de los linfomas. Se ha sugerido que la Enfermedad de Hodgkin sería el resultado de dos agentes biológicos de forma que entre jóvenes estaría causada por un agente de baja infectividad, mientras que entre adultos la causa sería similar al resto de los linfomas. Algunos investigadores llegan a dividir la presentación infanto-juvenil en dos formas independientes.
Las peculiaridades en la presentación de la EH no se refieren solamente a la edad de aparición sino que mantiene patrones geográficos, socioeconómicos y biológicos diferenciales con notables diferencias entre distintos continentes...
Incidencia x 100.000 h.
Varones
Mujeres
África
1.13
0.46
Asia Oceanía
0.91
0.60
Europa
3.00
2.07
América Norte
3.51
2.50
América Sur + Centro
1.74
1.63
España
2.68
1.60
... dentro de un mismo continente ...
Incidencia x 100.000 h.
Varones
Mujeres
Ecuador
1.71
1.39
Colombia
1.59
1.10
Costa Rica
2.50
1.55
Canadá
3.25
2.21
EEUU (blancos)
3.39
2.53
... dentro de un mismo Estado ...
Incidencia x 100.000 h.
Varones
Mujeres
Navarra
3.92
1.26
Zaragoza
3.71
2.45
País Vasco
2.94
1.89
Tarragona
2.41
1.61
Murcia
1.93
1.13
Granada
1.51
1.26
...e incluso dentro de una misma zona, dependiendo de si estudiamos el medio rural o urbano:
Incidencia x 100.000 h.
(Mujeres)
Urbano
Rural
Hungría
1.5
2.6
Zaragoza
1.9
2.5
Reino Unido
1.8
0.9
Existe para todas las edades un predominio en varones, siendo más patentes en las edades medias de la vida. Por histotipos se aprecia una ratio varón/mujer de 1.5-2.5 : 1, excepto para la esclerosis nodular con una ratio de 1:6. Esta alta incidencia de Esclerosis Nodular condiciona que en mujeres la enfermedad se diagnostique en estadios más tempranos.
No existe certeza si las diferencias observadas entre distintas etnias corresponden a factores ambientales o genéticos. En Estados Unidos se observa una mayor incidencia entre la población blanca, que entre las etnias negras ( 3,1: 2,0 ), pero éstas poseen una tasa menor de supervivencia. Destaca la baja incidencia observada en Japón y otros países asiáticos.
Las poblaciones norteamericanas de origen japonés muestran un claro ejemplo de la interconexión de factores ambientales y genéticos. Cuando se compara la incidencia entre japoneses en Japón, 2ª generación de japoneses en EEUU y blancos en EEUU se observa un incremento de incidencia en los japoneses de EEUU, pero sin llegar a las tasas de los blancos.
Existen diferencias significativas para las formas infanto-juveniles, en relación con una mayor o menor exposición a factores infecciosos. En los casos de edades más avanzadas no se observan grandes cambios.
Estas diferencias en nivel socioeconómico son la base de muchas de las diferencias geográficas y raciales encontradas en la EH. En base a estas diferencias P. Correa y GT. O'Conor establecieron a principios de los años 70 cuatro patrones epidemiológicos para la Enfermedad de Hodgkin:
PATRONES EPIDEMIOLÓGICOS DE LA EH
( P.Correa y GT O´Conor, 1971 )
I. Países en vías de desarrollo
Alta incidencia en niños. Formas agresivas
II. Areas rurales de países desarrollados
Rasgos intermedios entre I y III
III. Países desarrollados
Predominio en jóvenes. Formas histológicas favorables
IV. Japón y otros países asiáticos
Incidencia muy escasa en cualquier edad
Se han reportado series de mayor incidencia entre algunos grupos con contactos espontáneos. Los principales estudios en este sentido poseen graves deficiencias metodológicas, siendo la opinión actual que las asociaciones probadas corresponden más a peculiaridades geográficas que a otros factores (Alexander, 1995).
ANTECEDENTES MÉDICO-PATOLÓGICOS
Mayor incidencia en estados de inmunodeficiencia, pero con menor frecuencia que los linfomas no-Hodgkinianos. Estudios no conclusivos sobre el impacto de la apendicectomía y tonsilectomía.
Está considerado como un posible factor etiológico de la Enfermedad de Hodgkin. Esta hipótesis se basa en la evidencia de que pacientes que han sufrido mononucleosis infecciosa poseen un mayor riesgo de desarrollar Enfermedad de Hodgkin. Por su parte, los enfermos de Hodgkin presentan con gran frecuencia títulos elevados de anticuerpos anti-EBV, si bien este hecho puede estar condicionado por la afectación de la inmunidad celular provocada por el linfoma. Por diversas técnicas de biología molecular se ha demostrado la presencia de DNA del EBV en una alta proporción de casos de EH. Este genoma de EBV es monoclonal y se sitúa en las CRS. El verdadero papel que juega el virus en el desarrollo y/o mantenimiento de la enfermedad está en discusión, sin que parezca, en cualquier caso, que es un factor único.
Se ha demostrado la participación del EBV entre el 45 y 60 % de los casos, estando íntimamente ligada esta relación a factores de diversa índole. Es así que existe un claro substrato racial, geográfico y de nivel socio-económico (Anagnostopoulos, 1996; Ambinder, 1993; Belkaid, 1995; Chan, 1995; Tomita, 1996; Weiss, 1996; Gulley, 1994; Preciado, 1995,B; Chang, 1993; Quintanilla-Martínez, 1994; Zarate-Osorno, 1995), que parece influir la presencia de EBV no sólo en linfomas tipo Hodgkin sino también en, al menos, algunos tipos de linfomas no hodgkinianos (Quintanilla-Martínez, 1997). La presencia de EBV presenta asimismo diferencias según diferentes grupos etarios, siendo más frecuente en las edades pediátricas (Razzouk,1997), especialmente por debajo de los 5 años y adultos añosos.
EBV EN ENFERMEDAD DE HODGKIN / DISTRIBUCIÓN POR EDADES
0-5a
6-10a
11-15a
16-35a
36-50a
>50a
Jarrett, 1991
53%
17%
37%
71%
Weinreb, 1992
40%
44%
48%
-
-
-
Ambinder, 1993
100%
100%
-
-
-
Ambinder, 1993
75%
38%
Armstrong, 1993
86%
90%
50%
-
-
-
Brousset, 1993
-
54%
-
-
-
Chang, 1993
100%
100%
100%
100%
71%
100%
Khan, 1993,B
25%
33%
41%
Gulley, 1994
-
-
-
38%
52%
63%
Jarret, 1995,B
62%
19%
56%
Chan, 1995
80%
33%
89%
Preciado, 1995,B
82%
33%
-
-
-
Tomita, 1996
38%
76%
Andriko, 1997
100%
61%
21%
-
Benharroch, 1997
73%
25%
Peh, 1997
93%
52%
Morente, 1998
43%
43%
45%
58%
Esta peculiar asociación entre EH-EBV+ y grupos etarios, especialmente pediátricos, resulta para algunos autores más significativa que el origen geográfico de los casos (Razzouk, 1997). Por el contrario otras muchas observaciones indican una clara diferencia entre áreas geográficas de dispar grado de industrialización de forma que mientras en los países industrializados de Europa y Norteamérica solamente el 40-60% de los casos pediátricos son EBV+, en zonas como Perú (Chang, 1993), Honduras (Ambinder, 1993) o Malasia (Peh, 1997) esta proporción es, prácticamente, del 100%. En cualquier caso edad, etnia y los efectos físicos de la pobreza y el subdesarrollo parecen formar un conjunto de factores interrelacionados modificadores de la asociación de EBV y EH (Glaser, 1997; Anagnostopoulos, 1996).
Se conocen casos familiares bien documentados, si bien no muy frecuentes. En estos casos parece más importante la compartición de un mismo ambiente y la exposición a los agentes, que una base genética (Lin, 1996).
Se ha descrito una mayor incidencia entre mineros del plomo, carpinteros, trabajadores de la madera y exposición a clorofenos, si bien estos estudios precisan de confirmación. También se ha estudiado la incidencia de EH entre el personal sanitario, debido a la presunta etiología viral; los resultados son equívocos y una vez más parecen fruto de aspectos socioeconómicos (Grufferman, 1984).
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