Informática y Salud
Nº 38. Noviembre 2002
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Informática y SaludNº 38. Noviembre 2002 |
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Secretaría Técnica: CEFIC
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ESPECIAL BIOINFORMÁTICA La convergencia entre la Bioinformática y la Informática Médica Fernando Martín Sánchez Victor Maojo García Resumen Palabras Clave Bioinformática, Informática médica, Informatics clínica, Genómica, Medicina Molecular
Introducción. Medicina Molecular y Personalizada La finalización del Proyecto Genoma Humano se observa desde la Medicina como una muy valiosa fuente de conocimiento sobre las relaciones entre la estructura de los genes humanos y los procesos fisiopatológicos. La consecución de la secuencia completa del genoma de nuestra especie posibilitará, por un lado, conocer las causas moleculares de las enfermedades y por otro, descubrir cómo las diferencias genéticas entre las personas causan o contribuyen al desarrollo de enfermedades. En el ámbito de este artículo distinguiremos entre Medicina Molecular, definida como aquella que trata de explicar la vida y la enfermedad en términos de la presencia y regulación de entidades moleculares y la Medicina Personalizada que consistiría en la aplicación de la genómica para identificar la predisposición individual para desarrollar una enfermedad y para diseñar terapias adaptadas a los perfiles genéticos de los pacientes y que por tanto podrían prescribirse con garantías de seguridad y eficiencia. La primera, por tanto, se dirige en mayor medida hacia el conocimiento de la enfermedad, mientras que la segunda trata de conocer las diferencias genéticas entre las personas. Ambas buscan mejorar la atención sanitaria, aunque siguen distintos métodos. Nuevas aproximaciones experimentales como los chips de ADN o la proteómica y métodos de investigación como la farmacogenética o la farmacogenómica están posibilitando estas nuevas vías de avance en la práctica sanitaria. Sin embargo, todos estos estudios traen consigo indefectiblemente la necesidad de procesar grandes cantidades de información muy compleja. La genómica se ha definido como el estudio sistemático a escala global de la estructura y función de todos los genes de una especie (la humana podría tener más de 40.000). La proteómica intenta caracterizar el conjunto de las proteínas (más de 200.000) que se expresan en una célula en una determinada condición o situación biológica. Un microarray de ADN puede generar en un solo ensayo decenas de miles de datos sobre la actividad de los genes o sobre las diferentes mutaciones que presentan. Los estudios de farmacogenética tratan de asociar perfiles de mutaciones o polimorfismos de grupos poblacionales o individuos con la respuesta que estos presentan a la ingestión de un fármaco. Se calcula que el numero de variaciones en una sola posición del ADN (conocidas como SNPs) del genoma humano podría superar los 4 millones (0,1% de diferencias genéticas entre diferentes individuos). En este caldo de cultivo, la Bioinformática ha encontrado su nicho de desarrollo y ha ofrecido modelos, métodos y técnicas a la comunidad investigadora para ordenar esta avalancha de datos y extraer conocimiento de utilidad para la Biomedicina. Los centros de investigación, la industria farmacéutica y las empresas de biotecnología han realizado un gran esfuerzo de adaptación a estos nuevos enfoques y se han dotado de personal entrenado en el uso de estas tecnologías para el procesamiento de información genética. Por otro lado, la comunidad de Informática Médica ha asistido un tanto perpleja a esta explosión de interés generalizado por la Bioinformática, que se manifiesta en la creación de nuevos centros dedicados a estas líneas de I+D, el nacimiento de programas educativos a todos los niveles, un mercado de trabajo dinámico y la existencia de importantes fondos para la investigación. Pero no ha participado en estas actividades. En este momento los expertos en informática clínica miran hacia la genómica como una nueva fuente de datos a integrar en sus sistemas de información, pero carecen de los conceptos básicos en biología molecular para hacerlo con éxito. A su vez, los bioinformáticos amplían sus miras tratando de demostrar que todos los resultados logrados hasta la fecha pueden desembocar en aplicaciones médicas, pero resulta muy distinto aplicar la informática en la investigación biológica que aplicarla en la práctica clínica y en muchos casos desconocen las peculiaridades de este entorno. La tesis que se mantiene en este trabajo es que ha llegado el momento de que ambas disciplinas se acerquen, colaboren e incluso den lugar a un nuevo tipo de aproximación, que ya hay quien denomina Informática Bio-Médica, que posibilite un nuevo acercamiento al procesamiento de información sobre las enfermedades y la salud. En el se integrarían todos los niveles de información (desde la molécula hasta la población, pasando por la célula, el tejido, el órgano, el paciente y la propia enfermedad) y se aplicarían las técnicas y métodos más adecuados en cada caso, unas procedentes de la bioinformática, otras, de la informática clínica e incluso de la informática en salud pública y epidemiología. El objetivo no es otro que el de procesar, de la manera más eficiente posible, toda la información procedente de la investigación biológica, clínica y medioambiental y avanzar en el desarrollo de la Medicina Molecular y de la Medicina Personalizada. Incluso aquí se añadiría el concepto de Medicina Preventiva, en el sentido de practicar intervenciones sanitarias antes incluso de que aparezcan los síntomas de las enfermedades, habida cuenta de la posibilidad de predecir interacciones genotipo-medioambiente que podrían desembocar en fenotipos asociados a patologías.
Perspectiva histórica de la Informática Médica Los primeros ordenadores digitales electrónicos aparecieron en los años 40, aunque no estuvieron disponibles para su comercialización hasta 1945-1947. En los 50, algunos hospitales comenzaron a adquirirlos y a usarlos en tareas de gestión (nóminas, presupuestos). Los encargados de programarlos eran matemáticos e ingenieros y no se planteaban por entonces realizar ninguna aplicación clínica. A finales de la década de los 50, algunos profesionales sanitarios, médicos con inquietudes técnicas, pensaron que también podrían aplicar los ordenadores en la gestión clínica, aprendieron a usarlos y desarrollaron los primeros sistemas de informática médica para almacenar datos clínicos, modelizar diagnósticos y realizar cálculos complejos. Utilizaban grandes ordenadores centrales, de tipo "mainframe" que sin embargo, no resultaban adecuados para este tipo de uso, más de carácter departamental. En 1959 aparece el primer artículo científico sobre "Informática Médica". Trataba sobre el proceso de razonamiento diagnóstico. En los años 60 aparecen las primeras aplicaciones departamentales sobre equipos de tipo miniordenador. La informática se configura como disciplina académica y aparece el multiproceso y lenguajes de programación más fáciles de usar. Weed desarrolla la primera historia clínica informatizada denominada Problem-Oriented Medical Information System (PROMIS). En el año 1966, la US National Library of Medicine (NLM) de los EEUU pone en marcha MEDLINE, la versión on-line de MEDLARS (Medical Literature Analysis and Retrieval System), un sistema para almacenamiento y recuperación de bibliografía biomédica que hoy es ampliamente utilizado de modo gratuito a través de Internet (resúmenes). A finales de los 60 se conciben los primeros sistemas para ayuda a la toma de decisiones en Medicina. Estaban basados en modelos matemáticos, análisis de bases de datos o algoritmos clínicos. Sin embargo, no fueron muy bien aceptados por los médicos, quizás por estar basados en técnicas desconocidas para ellos y con pocas capacidades de explicación de las conclusiones a las que podían llegar. En la década de los 70, la Informática Médica ya es una disciplina independiente, con programas específicos en diversas universidades, que atrae tanto a médicos como a ingenieros e informáticos que comienzan una carrera profesional en esta área. A finales de los 70, los primeros sistemas expertos se desarrollan en otros campos, rápidamente se aplican en Medicina, siendo el ejemplo paradigmático MYCIN. A éste le siguieron otros como INTERNIST, Present Illness Program, and CASNET. Todos tuvieron un notable éxito académico, pero nunca se usaron en la rutina médica. Las razones habría que buscarlas en el pobre diseño de interfaces, la escasa interactividad, la lentitud en la entrada de datos, la incompleta validación del conocimiento, la ausencia de modelos fisiológicos "profundos" o la imposibilidad de conseguir un 100% de aciertos en las soluciones. Paradójicamente muchos desarrollos de esta época si han sido útiles en otras áreas, como la banca o la industria. En 1978, aparecen los ordenadores personales, que tendrían un enorme impacto en él área de la medicina, como en otras disciplinas. Los profesionales sanitarios comenzan a usar sus propios sistemas para gestión de datos de pacientes, información científica y referencia). Poco después comienzan a trabajar en redes, lo que estimula el intercambio de información, por ejemplo con los datos de laboratorios. En los años 80 y 90 muchos sistemas (algunos de inteligencia artificial) se rediseñan para ser ejecutados en PCs, ordenadores mucho más accesibles y extendidos que los que se usaban previamente. Por ejemplo INTERNIST se convierte en QMR (Quick Medical Reference). En los años 70 se sitúa también la aparición de los primeros sistemas HIS (hospital information systems) desarrollados para optimizar los recursos en centros médicos. Se diseñan sistemas modulares, distribuidos para gestionar información clínica en diversas secciones del hospital. Barnett, Greenes y otros colaboradores desarrollan MUMPS, un lenguaje de programación específico para medicina. En los años 90, a mediados, aparece el World Wide Web, otro de los hitos básicos en Informática Médica. Los pacientes comienzan a tener acceso a información sobre condiciones y tratamientos, y se posibilita la colaboración entre profesionales a través de Internet. La teleconsulta, la transmisión de imágenes médicas y otros apartados de la Telemedicina se hacen accesibles a la comunidad médica. Se desarrollan las bibliotecas biomédicas digitales y se comienza a practicar la planificación quirúrgica en remoto. Los registros de salud se pueden acceder y distribuir desde distintos centros y aparecen aplicaciones basadas en la computación y la telefonía sin hilos. Los pacientes comienzan a ser usuarios de los sistemas de informática médica, así como otros profesionales (epidemiólogos, farmacéuticos). En las últimas décadas, asociados a estos desarrollos se han puesto a punto diversos sistemas de codificación de procedimientos, enfermedades y pruebas médicas (SNOMED, LOINC, ICD, CPT), así como vocabularios controlados (MeSH) y lenguajes unificados (ULMS) y estándares para intercambio de información médica de diverso tipo (DICOM, HL7), todos ellos ampliamente utilizados en la actualidad.
Perspectiva histórica de la Bioinformática En lo que respecta a la Bioinformática y al Proyecto Genoma Humano, siguiendo el mismo esquema necesariamente simplificador para tratar de contemplar su origen y evolución hasta nuestros días, como el realizado con la IM, cabría comenzar diciendo que desde los siglos XVIII y XIX los biólogos se han enfrentado a problemas relacionados con el procesamiento masivo de información. Incluso Darwin, en su viaje en el Beagle, recolectó y procesó manualmente multitud de datos sobre las especies. En aquellos tiempos, los taxónomistas catalogaron más de 50.000 plantas. El desarrollo de la genética desde las Leyes de Mendel hace más de 100 años y el descubrimiento de la estructura del ADN en 1953 abrieron las puertas de la investigación que desembocó en el Proyecto Genoma Humano en el año 1990. Desde los años 60, el crecimiento en el número de secuencias conocidas de aminoácidos de las proteínas impulsó la aplicación pionera de los ordenadores en biología molecular El desarrollo de la genética como una disciplina científica, basada en claros principios como las Leyes de Mendel y el descubrimiento de la estructura del ADN condujo a nuevas investigaciones que crearon un volumen enorme de información que necesitaba ser guardado y analizado. Así, al principio de los años sesenta, el número creciente de secuencias de aminoácidos era uno de los factores principales que contribuyó al desarrollo de la biología computacional. La cantidad de datos que debían ser analizado y la mejora de rendimeinto y los precios más asequibles de los ordenadores hicieron posible su introducción en los ambientes biológicos y académicos. Esta "perspectiva de diseño" ha conducido después a los principales aspectos de la Bioinformatica (BI) moderna . Paralelamente, una perspectiva científica surge en los años sesenta, con la idea de que la genética podría estudiarse considerando la codificación, almacenamiento y flujo de información entre las moléculas. Esta perspectiva queda en el origen de la disciplina conocida como biología computacional. Según este punto de vista, las proteínas llevarían información codificada en las sucesiones lineales de aminoacidos. Algunos acercamientos pioneros trataban de unir la teoría de información, teorías matemáticas y genéticas durante los años cuarenta en torno a los enfoques de la cibernética. Por ejemplo, Claude Shannon, el padre de teoría de información desarrolló una metáfora algebraica para modelizar el código genético en su disertación doctoral en el MIT. La idea de considerar a las proteínas como moléculas portadoras de información estaba basada en tres aspectos. Primero, el código genético muestra cómo una sucesión de nucleotidos puede transformarse en una sucesión de aminoacidos. Segundo, la información molecular en una sucesión de aminoacidos determina la estructura espacial tridimensional de proteínas. Tercero, la información en el ADN también determina la función de proteínas. Zuckerland y Pauling también sugirieron en 1965 que las proteínas y ácidos nucléicos también portan información evolutiva que puede ayudar a responder algunas cuestiones científicas clásicas en biología. En los años sesenta aparecía alguna convergencia entre la biología, bioquímica, ingeniería e informática que conduciría después al nacimiento de la Bioinformatica). No obstante, el uso de computadoras para la investigación biológica durante estos años tempranos no se reconocia como importante para la investigación en el laboratorio. El campo de BI necesitaba liderazgo y financiación, similar al que comenzaba a gestarse al mismo tiempo por los profesionales de MI. Después, algunos investigadores mostraron que las computadoras podían acelerar dramáticamente la secuenciación y la determinación de estructuras de la proteína. Por ejemplo, los métodos informatizados para lasecuenciación de ADN empezaron a aparecer y los primeros bancos de datos de secuencias de proteína se hicieron disponibles. También se usaron técnicas computacionales para predecir la estructura secundaria del ARN. Usando un acercamiento diferente, basado en Inteligencia Artificial (IA), el Premio Nóbel Lederberg y pioneros de la IA como Feigenbaum y Buchanan desarrollaron los primeros sistemas expertos. El sistema llamado DENDRAL fue diseñado para facilitar los estudios estrucuturales en el campo de química. En este proyecto, la investigación pretendía descubrir el proceso de generación de hipótesis en los dominios científicos y cómo implementar modelos de resolución de problemas humanos en dispositivos artificiales como las computadoras. Este acercamiento llevó al desarrollo de otros sistemas como MOLGEN, para diseño y seguimiento de experiementos en genética molecular. El término Bioinformática empezó a ser usado al final de los años ochenta, aunque algunos pioneros habían aplicado las computadoras con éxito a los problemas de la biología molecular, incluso una década antes de que fuera posible la secuenciación del ADN. Entre estas aplicaciones, Margaret Dayhoff desarrolló los primeros programas para determinar la secuencia de aminoacidós de una proteína en 1965 y preparó el primer banco de datos de secuencias de proteínas que luego evolucionó para convertires en PIR (Protein Information Resource) en 1983. Los programas de comparación de secuencias y de análisis filogenético fueron algunos de los primeros desarrollos en este campo alrededor de los años 60. Incluso el análisis estructural de macromoleculas empezó por esos años, aunque limitado por las capacidades de la de la informática disponible en ese momento. Entrando en los años 70 esos métodos se aplicaron al procesamiento de información sobre ácidos nucléicos. Entonces, se diseñaron programas para comparar secuencias. FASTA se desarrolló en 1985 aunque Genbank, el banco de datos de secuencias de ADN central se crea en 1980 y SwissProt, su homólogo para las proteínas empezó su actividad en 1987. Hacia finales de los 80, se desarrollaron programas bioinformáticos en los centros académicos que rápidamente se convirtieron en productos comerciales, y se comenzaron a distribuir paquetes integrados de herramientas para la administración de datos de la biología molecular. Las mejoras en los sistemas computacionales permitieron el avance de las técnicas de aprendizaje automático, de clara aplicabilidad en BI. Se aplicaron redes de neuronas artificiales, modelos de Markov ocultos o métodos de clustering para analizar los conjuntos de datos no caracterizados. Otro hito importante ha sido el desarrollo del WWW, como un método universal para acceder a bases de datos biológicos y programas bioinformáticos. Esto permitió el desarrollo de muchas bases de dónde los investigadores pueden encontrar la información que requiere su trabajo experimental. El WWW también es la infraestructura que da soporte al intercambio activo de información entre investigadores. A finales de los 90 la demanda de personas especializadas en bioinformatica era notable, sin embargo sólo un manojo de universidades ofrecia programas educativos en este tema. Desde entonces la situación ha cambiado y se ofrecen programas de licenciatura, máster y doctorado en la mayoría de los países desarrollados y la bioinformatica normalmente se acepta como una nueva disciplina científica con sus propios congresos, sociedades científicas, periódicos y grupos de investigación y universitarios. Hoy día, algunos de los problemas más importantes en biología moderna y genomica son imposibles de resolver sin el poder del cálculo de las computadoras. La Bioinformática ha acelerado el Proyecto del Genoma Humano, que se ha anticipado al calendario previsto del proyecto. Los programas de búsqueda y anotación de genes han sido muy importantes en la realización de este trabajo. El número de estructuras de proteína resueltas se dobla cada dos años. Las técnicas como la comparación de pares de secuencias biológicas, alineación múltiple, análisis filogenético o búsquedas por similaridad en bases de datos a través de la web facilitan a los biólogos en tareas de de identificación de genes o en la predicción de su estrucutra y función. Así, la BI suscita una atención creciente durante los últimos años, directamente unida al avance del HGP. Se han propuesto varias definiciones de Bioinformatica. La BI puede definirse como una disciplina científica que abarca todos los aspectos de adquisición, proceso, almacenamiento, distribución, análisis e interpretación de datos e información biológica por medio de métodos y herramientas informáticas. La Biología Computacional se entiende como las simulaciones y modelos matemáticos de procesos biológicos, aunque en los últimos años la frontera entre estas disciplinas se ha difuminado como resultado de la disponibilidad de técnicas de alto-rendimiento. Benton propone varias áreas de interés como: (1) la administración de datos en el laboratorio; (2) la adquisición de datos y descifrado de datos; (3) la alineación y ensamblaje de secuencias, (4) la predicción de dominios funcionales en las secuencias del genoma, (5) la búsqueda en bases de datos de estructuras, (6) la determinación y predicción de estructuras macromoleculares, (7) la construcción de árboles filogenéticos, (8) los bases de datos compartidas y (9) la robótica aplicada a tareas relacionadascon mapeo y secuenciación de ADN. Finalmente, los adelantos en las tecnologías genomicas han traído el enfoque al proceso de cantidades masivas de datos del genomica funcional, proteomica o variación genética humana, aportando nuevas materias primas para analizar (perfiles de expresión génica, datos de la espectrometría de masas, SNPs) y abriendo grandes desafíos relacionados con la distribución e integración de todos estos datos. La convergencia entre la Informática Médica y la Bioinformática La MI y BI han tenido grandes problemas para conseguir el reconocimiento académico y profesional. Los científicos de la computación consideran que la informática aplicada es sólo ramas de un tronco común que soporta todas las teorías y los logros científicos. Según esta visión, la MI o BI son simplemente las aplicaciones de informática a la medicina y biología, respectivamente. Para muchos médicos los informaticos médicos son profesionales de la tecnología que construyen software y bases de datos para ayudarlos en su práctica habitual. Un argumento similar puede explicar la relación entre biólogos y bioinformaticos. Los investigadores en BI y MI han luchado para desarrollar sus propios campos independientes, con departamentos, conferencias y revistas científicas dedicadas. En ambos casos, la mayoría de los pioneros tenían algúna formación en campos técnicos como la informática o la ingeniería. Este guión cambió después de algún tiempo, el más notablemente en MI -qué es de hecho más viejo en la edad -, para integrar a médicos en programas universitarios de MI. Después, un caso similar ha pasado dentro de BI. Estos nuevos profesionales podrían tener un impacto más grande en su -campos respectivos: medicina y biología actuando como promotores o líderes de ambos campos entre sus pares. Durante las dos últimas décadas ha existido un contínuo debate sobre el cáracter de ciencia independiente de la IM. Este ha sido un tema recurrente en las revistas especializadas y cada cierto tiempo vuelven a aparecer artículos que exponen que la IM no es sólo una disciplina de apoyo y que posee una entidad científica propia. Algo parecido sucede con la BI en los últimos años. La razón de esta insistencia es clara. Los profesionales de la IM y la BI sienten que necesitan demostrar que ambas especialidades son disciplinas científicas establecidas, que merecen reconocimiento académico y profesional. Solo así se pueden lograr programas universitarios, laboratorios independientes, mecanismos propios de financiación y el desarrollo de verdaderas carreras profesionales dentro de los departamentos tradicionales de biología, medicina o informática. La finalización del Proyecto Genoma Humano y la aparición de la Medicna Molecular han producido cambios en ambas comunidades (IM y BI). Por un lado, los bioinformáticos tiene un enorme campo de aplicación. Por otro, los Informáticos médicos están diseñando una nueva agenda de investigación. Algunos actividades recientes enfatizan la necesidad de una colaboración entre ambas disciplinas para potenciar los enfoques de la medicina personalizada. Se podría crear un nuevo area interdisciplinar entre la IM y la BI. La última podría aportar su foco y resultados en gestión y modelización de la información a nivel olecular, mientras que la primera puede proporcionar su experiencia en desarrollo de aplicaciones clínicas. Además se podrían evitar episodios de "reinvención de la rueda" y de fracasos a la hora del uso rutinario en la práctica clínica, debidos a la resistencia de los médicos a la hora de incorporar ciertos sistemas informáticos y a la complejidad intrinseca al uso de información clínica. Se necesita una nueva batería de desarrollos de software para transferir al entorno clínico la enorme cantidad de datos que los investigadores genéticos están obteniendo en sus laboratorios. Los médicos tendrán que acostumbrase a manejar un nuevo tipo de información, con características especiales. Así, no sólo necesitarán métodos para buscar, acceder y recuperar información genética, sino también, métodos para reunir, clasificar e interpretar este tipo de datos. Por ello, podrían aparecer sinergias entre ambas disciplinas, que complementen las carencias y problemas que individualmente poseen. Esta interacción podría tener enormes impactos en la práctica de la medicina del futuro.
Actividades internacionales para favorecer la colaboración En Diciembre de 2001 tuvo lugar una reunión en Bruselas organizada por la Comisión Europea a la que asistieron más de 300 expertos interesados en las areas de intersección entre la Informática Médica, la Bioinformática y la Neuroinformática. Los autores de este artículo, además de participar en el comité organizador de esta actividad coordinan el proyecto europeo BIOINFOMED, cuyo objetivo es realizar un análisis prospectivo de las relaciones y sinergia entre estos campos, asi como coordinar a un grupo internacional de expertos que ya ha celebrado un Workshop en Creta en Junio y que está elaborando un "White Paper" en el que se identificarán las lineas de I+D más relevantes. Este trabajo se presentará en Valencia, el día 19 de Noviembre, en la que será la segunda edición de la reunión de Bruselas, organizada por el Instituto de Salud Carlos III y la Comisión Europea y que se celebrará junto con los Congresos de la Sociedad Española de Informática de la Salud (INFORMED y BIOINFORSALUD) Hay también en marcha un estudio promovido por la National Library of Medicine y el American College of Medical Informatics para analizar el impacto de estos nuevos enfoques en la educación de los especialistas en informática de la salud. El congreso anual de la American Medical Informatics Association tiene como lema este año: "Bio-medical informatics: one discipline" lo que demuestra el interés que van a suscitar estas materias a lo largo de su desarrollo, en Noviembre de este año en San Antonio, Texas. Por último, un consorcio formado por 5 instituciones europeas, entre las que se encuentran el Instituto de Salud Carlos III y la Universidad Politécnica de Madrid, acaba de obtener una importante financiación europea para desarrollar una estación de trabajo clinico-genética (INFOGENMED), en la que muchas de las ideas referidas en este especial comenzarán a ver la luz. Bibliografía
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