Nº 956. Comunicación libre
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Dra. Nancy Petra Ríos Hidalgo[1] |
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realizó un estudio observacional, analítico y retrospectivo a una muestra de 40 biopsias hepáticas procesadas de forma consecutiva en el Departamento de Anatomía Patológica del Hospital Provincial “V. I. Lenin” de Holguín diagnosticadas 20 como hepatitis viral aguda y 20 como hepatitis crónica. Se excluyeron las que tenían menos de dos espacios portas y/o las que presentaban defectos técnicos.
Se determinó el índice de actividad necroinflamatoria modificado del Dr. Gra Oramas, grado completo de lesión en las tres zonas del lobulillo hepático, volumen nuclear de los hepatocitos, densidad de sinusoides y densidad del infiltrado inflamatorio y en dichas áreas.
Se utilizaron como control, 20 muestras de tejido hepático obtenidas de biopsias diagnosticadas como normales.
Se escogieron dos espacios portas, dos zonas intermedias y dos venas centrales y alrededor de ellas se tomaron cinco zonas, realizándose tantas mensuraciones como la imagen lo permitió con el sistema morfométrico: Computer Assisted Morpho Stereologic System Using Digital Image (COMSDI – PLUS) diseñado en nuestra Facultad de Ciencias Médicas. Del total de biopsias se seleccionaron al azar 5 hepatitis virales agudas y 5 hepatitis crónica y se entregaron para descripción cualitativa a 5 especialistas de Anatomía Patológica del Hospital V.I.Lenin.
Se relacionaron los análisis cualitativo y cuantitativo para un diagnóstico más preciso y objetivo de las hepatitis y se encontró que en el análisis cualitativo de la hepatitis viral aguda el mayor grado de lesión se localizó en las zonas II y I y en la hepatitis crónica en la zona I.
Existieron diferencias entre los diagnósticos de los observadores, de intensidad moderada. En el análisis cuantitativo de las biopsias de hígado normal no existieron diferencias significativas en los valores del volumen nuclear de los hepatocitos, en la hepatitis viral aguda el mayor valor del volumen nuclear se encontró en la zona II y en la hepatitis crónica en la zona III. En todas las biopsias la menor densidad de sinusoides se encontró en la zona I, al contrario de la densidad del infiltrado inflamatorio, que en ambas hepatitis en esa misma zona se observó la mayor densidad.
Se presentó una propuesta de escala cuantitativa por zonas para la hepatitis viral aguda y para la hepatitis crónica. Al comparar todos los tipos de biopsias entre sí, lo significativo fue en la hepatitis crónica el mayor valor del volumen nuclear encontrado en la zona III y el menor valor de la densidad de sinusoides en la zona I. Referente a la densidad del infiltrado inflamatorio se apreció que la mayor densidad de la zona III y II se observó en la hepatitis viral aguda, todo lo contrario ocurrió en la hepatitis crónica donde la mayor densidad se encontró en la zona I.
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Los métodos cuantitativos morfométricos y estereológicos se utilizan en el campo de las ciencias biológicas desde las últimas décadas del siglo pasado. Existen muchos programas computadorizados para la aplicación de los mismos al diagnóstico histopatológico, la mayoría de ellos creados en países desarrollados y con alto costo para su adquisición, como ocurre con Análisis, AxioVision, Image-Pro Plus e Iqstudio,Metamorph y QWin, entre otros (1, 2, 3, 4, 5). En Cuba también se han desarrollado varios de estos programas, los más utilizados son el DIGIPAT y el MADIP (6, 7) e incluso se ha utilizado la combinación de técnicas de análisis de imágenes para el estudio de algunas patologías (8).
La aplicación de estos al diagnóstico de la patología hepática ha sido eventual y con fines investigativos experimentales mayoritariamente, lo que ha constituido una limitación en su uso.
La posibilidad de contar con la clasificación del Dr. Bienvenido Gra Oramas para el análisis cualitativo de las hepatitis basado en el cálculo con modificaciones del índice de la actividad necroinflamatoria existente en la biopsia (9), con el COMSDI_PLUS, sistema creado en la Facultad de Ciencias Médicas de Holguín (10) y la existencia en nuestra provincia de un grupo de patólogos interesados en el diagnóstico cuantitativo ha permitido la aplicación de los mismos tanto con fines experimentales como asistenciales e investigativos al diagnóstico de las hepatitis.
El hígado es uno de los órganos que con mayor frecuencia sufre alteraciones y posee una enorme capacidad de reserva y de regeneración (9). Cuando el resto del parénquima hepático es normal, una persona puede sobrevivir tras la ablación de alrededor del 80 % de su hígado. Desde el punto de vista de la circulación es un órgano menos oxigenado que el corazón, cerebro, riñón, ya que aproximadamente el 70 % de la sangre viene de la vena porta (11 - 16).
Este órgano complejo se origina a partir del endodermo del intestino primitivo con contribuciones del mesodermo esplácnico, fundamentalmente del septum transversum, y sus sinusoides de las venas vitelinas u onfalomesentéricas (14). Anatómicamente es considerado como una glándula anexa del sistema digestivo que tiene un peso promedio en el adulto de 1.5 Kg. Está dividido en lóbulos, constituidos por gran cantidad de segmentos, y estos por lobulillos que se consideran las unidades morfofuncionales (17 - 19); los que poseen un diámetro que oscila entre uno y dos milímetros, se presentan en forma de prismas hexaédricos con la base plana y el ápice convexo, vistos al microscopio óptico se aprecian como polígonos de diferentes dimensiones que presentan cinco o más lados desiguales y que cuando están muy próximos entre sí se fusionan los más simples unos con otros para formar lobulillos complejos más grandes, denominados conglomerados acinares o acinos hepáticos, nombre propuesto por Rappaport en los años 50, en los cuales existen zonas que se diferencian por la calidad de los nutrientes que reciben; la zona I o portal es la mejor irrigada y la zona III, central o más externa es la que recibe menor suministro sanguíneo (12, 13, 20, 21 )
En el lobulillo hepático existen diversos tipos celulares, entre éstos encontramos los hepatocitos organizados en paredes o tabiques en hileras de a dos. Estas células presentan forma poliédrica con un diámetro que varía entre los 13 y 30 micrómetros, en dependencia de la etapa del ciclo celular en que se encuentren, poseen un citoplasma vacuolado con gran desarrollo de ribosomas, de los retículos endoplásmico rugoso y liso, mitocondrias, aparato de Golgi y lisosomas dando un índice de la gran actividad metabólica de estas células. Su núcleo es redondeado, esférico u ovoide, grande, generalmente son mononucleados, aunque hasta un 25% presentan dos núcleos y raras veces más (22). El volumen del núcleo puede modificarse según el estadio celular, así encontramos que cada núcleo somático tiene un tamaño que depende del contenido de ADN y proteínas y se relaciona con la actividad funcional que posee en la interfase (23 - 24). Estos núcleos son vesiculosos, claros, de cromatina laxa en los que aparecen uno o dos nucleolos prominentes bien diferenciados. Por esta razón el diámetro nuclear del hepatocito oscila entre 7 y 16 micrómetros y no es raro encontrar células con núcleos de gran tamaño, poliploides, cuyo número aumenta con la edad y alcanza hasta un 80 % en la vejez (25 - 27)
En la práctica clínica de la Hepatología predominan los trastornos inflamatorios del hígado, lo que, en parte se debe a que prácticamente todas las agresiones pueden provocar la muerte de los hepatocitos, que atrae a las células inflamatorias, y también a que las enfermedades inflamatorias son a menudo procesos crónicos de larga duración, que requieren tratamiento médico. Entre las enfermedades inflamatorias, la infección ocupa el primer lugar.
Aunque el hígado se ve relacionado con las infecciones hematógenas del organismo, realmente la inmensa mayoría de las infecciones son de origen viral y provocan una hepatitis viral aguda causadas por los virus A, B, C, D, E, G. Cuando en estos procesos hay prolongación o reaparición de los signos sintomáticos, bioquímicos o serológicos de enfermedad hepática durante más de 6 meses, con comprobación histológica de inflamación y necrosis se habla entonces de una hepatitis crónica. Los virus B, C y D son los responsables de casi todos los casos, pero también existen otras causas posibles, aunque menos frecuentes: Enfermedad de Wilson, alcoholismo crónico, autoinmunidad, fármacos, etc. (11, 12, 14, 16, 28-34)
Las hepatitis virales agudas no se trasmiten todos por igual vía y según los diferentes tipos tienen mayor o menor posibilidad de pasar de un proceso agudo a la cronicidad, estos trastornos han sido muy controvertidos a través de los años lo cual ha influido en las diferentes clasificaciones que se han utilizado y que han evolucionado desde la predominantemente morfológica, hasta la preferentemente etiológica teniendo en cuenta el grado y estadio de la enfermedad (11, 28 - 44).
Resulta importante aclarar que si bien hasta hace sólo algunos años se utilizó la clasificación de De Groote (1968) para las hepatitis crónicas, actualmente los términos de crónica persistente y crónica activa se consideran obsoletos, ya que se ha demostrado en esta patología lo vital que resulta conocer la etiología de la hepatitis (tipo de virus) así como el grado de necrosis, inflamación, localización de las lesiones en el lobulillo hepático, presencia o no de fibrosis y por tanto estadio de la enfermedad, esto fue planteado por Scheur (1991) y reafirmado por Batts y Denk en 1995. Está demostrado como los virus B, C, D son los causantes de la hepatitis crónica y como además se relacionan con la Cirrosis hepática y el Carcinoma Hepatocelular, en el caso de este último también se evidencia su relación incluso con fármacos como los anticonceptivos orales (11, 35, 39, 45 - 48)
Además en las diversas clasificaciones histológicas utilizadas en el diagnóstico de las hepatitis crónica (De Groote, Scheuer, Batts y Denk , Índice de Knodell clásico y Modificado, Ishak, etc.) han surgido diferentes marcadores serológicos y tisulares para ayudar a confirmar su diagnóstico, tales como: TIMP-1: inhibidor tisular metaloproteinasa 1, ICAM-1: molécula circulatoria de adhesión intercelular, SAM: actina de músculo liso, FB: fibronectina, LM: laminina, C-IV: colágeno tipo IV y se han propuesto incluso factores predictivos desde el punto de vista anatomopatológico en el caso de la hepatitis crónica causadas por virus C por ser esta la que se comporta con mayor agresividad, entre los factores tenemos: la fibrosis, los cuerpos de Weibel Palades, el depósito perisinusoidal de laminina y el factor beta de transformación del crecimiento (11, 15, 28 - 61)
En el hígado patológico pueden apreciarse diversas alteraciones entre las cuales tenemos: distorsión de la arquitectura lobulillar, esteatosis, degeneraciones, necrosis, inflamaciones, colestasis, fibrosis, pigmento, lesiones de canalículo biliares, vasos sanguíneos y sistema reticuloendotelial , edema del espacio porta, neoplasias y presencia de agentes biológicos entre otras (11, 28, 42, 48)
Muchas de estas lesiones se encuentran presentes de forma simultánea en un mismo proceso patológico hepático independientemente de la causa del daño en el órgano, además de que las lesiones pueden variar de intensidad incluso en zonas diferentes de una misma biopsia hepática, lo que se hace aún más complejo cuando la muestra se trata de un cilindro hepático, el que representa alrededor 1/50,000 del parénquima (11, 42).
En las hepatitis tanto viral aguda como crónica se observan muchas veces lesiones histológicas que son semejantes, principalmente las referentes a las lesiones de hepatocitos, ya que se pueden encontrar necrosis focales, parcelares y en puentes en ambas enfermedades y el infiltrado inflamatorio linfomonocitario periportal fundamentalmente, es un signo histológico que también puede estar presente en los dos tipos de hepatitis; por ello cuando no existe bien definido el tiempo de evolución de la enfermedad desde el punto de vista clínico resulta en ocasiones difícil el diagnóstico anatomopatológico. (28, 31 - 38, 54 - 56)
Se plantea que en el 75 % de los casos la biopsia constituye una ayuda significativa para establecer un diagnóstico de hepatitis crónica, pero en ocasiones ocurren interpretaciones diferentes, evaluaciones pronosticas erradas, unas veces por exceso y otras por defecto, producto del criterio subjetivo del anatomopatólogo (16). Aunque el mismo acostumbre a efectuar una descripción histológica previa de la muestra examinada para llegar a conclusión diagnóstica, siempre tendrá en su contra que la evaluación es del tipo cualitativo, ya que normalmente no se cuantifica el grado de lesión, ni se ejecutan mediciones, por lo que a veces las biopsias no son del todo concluyentes o aportan insuficientes parámetros para que el médico de asistencia tome una adecuada conducta con el paciente.
Esto ocurre con relativa frecuencia en el diagnóstico histológico fundamentalmente de la hepatitis crónica, aunque en el mismo se utilice incluso el índice de Knodell (36, 38) ocurre con menor frecuencia al utilizar el cálculo del índice de la actividad necroinflamatoria de la biopsia planteado por el Dr. Bienvenido Gra Oramas tanto en los casos de hepatitis viral aguda como crónica (9), pero también aquí existe el criterio subjetivo del observador.
Todo esto puede llevar a diagnósticos diferentes entre patólogos, interpretaciones desacertadas, evaluaciones pronosticas en ocasiones erradas, unas veces por exceso y otras por defecto; aunque el anatomopatólogo acostumbre a efectuar una descripción histológica previa de la muestra examinada para llegar a conclusión diagnóstica, siempre tendrá en su contra que la evaluación es del tipo cualitativo y normalmente no se cuantifica el grado de lesión, por lo que a veces las biopsias no son del todo concluyente o aportan insuficientes parámetros para que el médico de asistencia tome una conducta adecuada con el paciente.
Teniendo en cuenta la existencia en el campo de la microscopia de la estereología y la morfometría, en la que a través de la imagen plana del microscopio y de diversos tipos de testajes, técnicas y fórmulas matemáticas, se obtienen indicadores de estructuras tridimensionales a nivel de los tejidos, tenemos la posibilidad de evaluar la biopsia de forma cuantitativa, esto resulta beneficioso y permite un diagnóstico más certero y completo de la misma.
La estereología y la morfometría han permitido por tanto, elevar el nivel de conocimiento sobre la estructura celular y tisular lesionada; así como de los elementos que aparezcan de forma reactiva en el área dañada (51 - 64).
El empleo de estas técnicas ha demostrado su gran utilidad en el estudio de numerosas enfermedades, tanto en animales de experimentación como en el organismo humano (73, 74, 76).
En los últimos años la incorporación de sistemas automatizados con digitalización de imágenes ha permitido un desarrollo acelerado y novedoso en las investigaciones de este tipo (1 - 5, 72, 75, 77 - 86).
Resultará indudablemente útil la aplicación de esos métodos en el diagnóstico de una biopsia hepática en la cual se plantee una hepatitis viral aguda o una hepatitis crónica, ya que permitirá a través de la caracterización morfométrica del volumen nuclear, de la densidad de los sinusoides y del infiltrado inflamatorio proponer una clasificación cuantitativa por grados en las diferentes zonas del acino hepático y relacionarla con la clasificación cualitativa también por grados de dichas áreas microscópicas, esto posibilitará perfeccionar la calidad de los diagnósticos anatomopatológicos y disminuirá la variabilidad intra e inter observador, permitirá evaluar con más rigor la evolución de la enfermedad, efectuar un pronóstico de la misma en el paciente y seleccionar con más certeza la conducta terapéutica.
Por todo esto es que nos ha motivado la realización de esta investigación.
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Método.
Se realizó un estudio observacional, analítico y retrospectivo a muestra de 40 biopsias hepáticas procesadas de forma consecutiva en el Departamento de Anatomía Patológica del Hospital Provincial Docente Hospital “V. I. Lenin” y diagnosticadas 20 como hepatitis viral aguda y 20 como hepatitis crónica.
Se excluyeron de esta investigación los cilindros hepáticos que tenían menos de dos espacios portas y/o los que presentaron defectos en la calidad técnica.
Se utilizaron como control de los parámetros morfoestereológicos, 20 muestras de tejido hepático obtenidas de biopsias diagnosticadas como normales en el mismo departamento.
Todas las muestras se procesaron por la técnica clásica de la parafina. Se realizaron cortes de aproximadamente 6 a 8 micrómetros los que se colorearon con hematoxilina y eosina bajo control de pH.
Se efectuó el análisis cualitativo del grado completo de la lesión en cada biopsia aplicando el Índice de Actividad Necroinflamatoria (IANI) modificado del profesor Bienvenido Gra Oramas:
Índice de actividad necroinflamatoria modificado: Grado completo de la lesión en la biopsia, el cual se obtiene con el análisis cualitativo de los siguientes parámetros histológicos y la sumatoria de los mismos:
· Lesión necroinflamatoria del lobulillo hepático: 0 1 2 3 4 según % afectado del mismo.
· Infiltrado inflamatorio del espacio porta: 0 1 2 3 4 según % del mismo.
· Necrosis periportal: 0 1 2 3 4 según % afectado del mismo.
· Necrosis confluente o en puente: 0 1 2 3 4 según % de extensión del puente formado.
· Daño celular: 0 1 2 3 4 según % de lesión.
· Número de espacios portas lesionados: 0 1 2 3 4 según % de lesionados. Aplicado sólo a la hepatitis crónica.
· Lesión de conductos biliares: 0 1 2 3 4 según % afectados. Aplicado sólo a la hepatitis crónica.
Según la suma de los anteriores valores el valor máximo es 19 en la hepatitis viral aguda y 29 en la crónica, por lo que se obtiene lo siguiente:
Hepatitis Viral aguda:
Ø Grado Mínimo: 1-3
Ø Grado Leve: 4-8
Ø Grado Moderado: 9-12
Ø Grado Intenso: 13-19
Hepatitis Crónica:
Ø Grado Mínimo: 1-4
Ø Grado Leve: 5-10
Ø Grado Moderado: 11-15
Ø Grado Intenso: 16-26
Se efectuó el análisis cualitativo completo por zonas microscópicas en las zonas I o portal, II, lobulillar o media y III o centrolobulillar en cada biopsia, propuesta por la autora y el cual se obtiene con el análisis cualitativo de los siguientes parámetros histológicos:
· Balonamiento: 0 1 2 3 según % afectados.
· Acidofilia: 0 1 2 3 según % afectados.
· Necrosis: 0 1 2 3 4 según % afectados.
· Apoptosis: 0 1 2 3 4 según % afectados.
· Respuesta inflamatoria: 0 1 2 3 según % afectados.
· Fibrosis: 0 1 2 3 según % afectados. Aplicado sólo a la hepatitis crónica
· Hiperplasia de células de Kupffer: 0 1 2 3 según % afectados. Aplicado sólo a la hepatitis viral aguda.
Según la suma de los anteriores valores el valor máximo es 20 en ambos casos por lo que se obtienen los siguientes grados tanto en hepatitis viral aguda, como en hepatitis crónica:
Ø Grado Mínimo: 1-3
Ø Grado Leve: 4-8
Ø Grado Moderado: 9-12
Ø Grado Intenso: 13-20
Se observaron las preparaciones histológicas y se seleccionaron en cada biopsia dos espacios portas, dos zonas intermedias y dos venas centrales, alrededor de cada una de ellas se escogieron cinco zonas en forma de estrella, que coincidieran con las 12, 2, 4, 8 y 10 del reloj, por lo que en cada muestra se estudiaron 30 zonas microscópicamente. Fueron 600 zonas por tanto en cada grupo y 1800 zonas estudiadas en total en la investigación. En cada una de estas áreas se realizaron tantas mensuraciones como la imagen lo permitió a los núcleos de los hepatocitos y se cuantificaron todas las luces sinusoidales y todo el infiltrado inflamatorio existentes en ellas, con un sistema morfométrico denominado Computer Asisted Morpho Stereologic System Using Digital Image (COMSDI - PLUS) (2) diseñado en la Facultad de Ciencias Médicas “Mariana Grajales Coello” soportado en una microcomputadora IBM (USA,1985) con tarjeta digitalizadora Eye Graber (USA,1990) acoplada con un monitor multisincrónico EMERSON (Sub Corea,1990) que recoge las imágenes a través de un microscopio OLYMPUS (Japón 1985) con cámara de televisión Koyo (Japón,1990) apoyadas en un mouse Genius (Taiwan,1990) y trabajando la preparación histológica en inmersión.
Estas mediciones se efectuaron por un solo anatomopatólogo, el investigador del tema y las variables estudiadas fueron:
1. Volumen nuclear de hepatocitos: Trabajando la preparación histológica en inmersión fue el tamaño en μ³ del núcleo del hepatocito calculado con el software COMSDI_PLUS y que se obtuvo mediante la formula de Palkovits II:
V= 1.04 p (ab) √ ab
a = diámetro mayor
b = diámetro menor
2. Densidad de los sinusoides hepáticos: Trabajando la preparación histológica en inmersión son los sinusoides que aparecen en la imagen digitalizada aplicando el software COMSDI_PLUS y el conteo de los mismos obteniendo la cantidad total en cada campo.
3. Densidad del infiltrado inflamatorio: Trabajando la preparación histológica en inmersión son los leucocitos que aparecen en la imagen digitalizada aplicando el software COMSDI_PLUS y el conteo de los mismos obteniendo la cantidad total en cada campo.
Al cuantificar diferentes variables tuvimos que en las biopsias de hepatitis viral aguda y crónica en una misma área seleccionada se calculó el volumen nuclear, la densidad de las luces sinusoidales y la densidad del infiltrado inflamatorio, por lo que en estos grupos se efectuaron 1800 mediciones en cada uno; en el caso de las biopsias de hígados normales al no presentar infiltrado inflamatorio solo se analizaron el volumen nuclear y la densidad de las luces sinusoidales en cada zona seleccionada, por lo que sólo fueron 1200 en este grupo, todo esto hizo que en nuestro trabajo, en general se realizaron un total de 4800 mediciones en todas las áreas.
Se seleccionaron al azar 5 biopsias diagnosticadas como hepatitis viral aguda y 5 diagnosticadas como hepatitis crónica y se entregaron para ser evaluadas por separado a 5 especialistas de Anatomía Patológica del Hospital V.I.Lenin a los cuales se les explicó en un taller previo como efectuar el análisis del índice de actividad necroinflamatoria modificado y el análisis del grado completo de lesión por zonas microscópicas.
Se aplicaron pruebas de estadísticas descriptivas para variables cuantitativas tales como valor promedio, desviación estándar, coeficiente de variación; para la comparación de las mismas se utilizó el análisis de varianza y el valor crítico de Tukey como prueba a posteriori de los resultados y también la comparación entre medias. Para las variables cualitativas se utilizó el porcentaje y el test de correlación de rangos de Sperman, también utilizado para el análisis entre los observadores. Este procesamiento se llevó a efecto con la ayuda del paquete estadístico Statistix for Windows, versión 1.0, EUA 1996, (87) en un microprocesador Pentium IV 224 MB de memoria.
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Los resultados se muestran en cuadros.
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Análisis y discusión de los resultados ANÁLISIS CUALITATIVO DE LA HEPATITIS VIRAL AGUDA
Del total de 20 biopsias estudiadas predominaron las de grado leve (cuadro No 1).
El mayor grado de lesión se localizó en las zonas II y I, en la hepatitis de grado leve predominó la lesión en la zona II y en las de grado moderado e intenso en las zonas II y I (Cuadro 2). Al aplicar el test de Correlación de rangos de Spearman por zonas microscópicas, se obtuvo que aunque todas las áreas tuvieron correlación entre sí en general, las de más fuerza fueron la zona I con la II. (Cuadro 3). Al analizar la correlación por zonas microscópicas en los diferentes grados de hepatitis viral aguda se encontró que en la hepatitis viral aguda de grado leve la correlación de mayor fuerza fue entre la zona II y la III y en la hepatitis viral aguda de grado moderado y de grado intenso la correlación de mayor fuerza fue entre la zona I y la II (Cuadro 4). Todo esto lo explicamos por la diferencia de irrigación entre las zonas ya que la zona más cercana a la región vascular portal es la más y mejor irrigada y por tanto la inicialmente afectada por los virus, ya que la sangre viaja desde la periferia al centro del lobulillo, por ello las lesiones iniciales agudas comienzan a nivel portal y se extienden después al resto del lobulillo hepático. (11 - 15). Existen trabajos donde se reflejan análisis interobservadores de los diagnósticos en las biopsias hepáticas, pero en ninguno de ellos encontramos comparaciones por zonas del lobulillo hepático (88 – 90)
Teniendo en cuenta que en las diferentes clasificaciones cualitativas existentes para las hepatitis hay criterios subjetivos en todas ellas (9, 31 – 39, 91 - 113), quisimos analizar la variabilidad interobservador y por ello al azar se tomaron 5 de las 20 biopsias diagnosticadas como hepatitis viral aguda y se entregaron a 5 observadores, los cuales fueron previamente entrenados en un taller para aplicar la clasificación utilizada por el Dr Gra Ormas (9), la cual se basa en el índice de actividad necroinflamatoria modificado y como se aprecia en al cuadro 5 y 6 existieron variaciones en los diagnósticos de los patólogos en el análisis del grado completo de lesión en el cual la correlación entre observadores fue: Spearman's r =0.6669 – 1.000 para P<0.00001, por lo que consideramos existieron diferencias entre los observadores aunque de forma moderada. No encontramos trabajos semejantes para comparar
El test de Correlación de rangos de Spearman (P<0.00001) en las diferentes zonas del lobulillo hepático se comportó de la forma siguiente:
Zona III =0.3591 – 0.9747
Zona II =0.2052 – 0.9211
Zona I =0.6669 – 0.9747
La mayor correlación interobservadores se encontró en la zona I, que oscilo de moderada a intensa.
Existieron diferencias entre los observadores aunque no en grado significativo.
En general los observadores que se interrelacionaron con mayorfuerza fueron B y C y los de menor A y D. (Cuadros 7, 8 y 9)
ANÁLISIS CUALITATIVO DE LA HEPATITIS CRÓNICA
Del total de 20 biopsias estudiadas predominaron las de grado moderado (cuadro No 10).
El mayor grado de lesión se localizó en la zona I en todos los grados de hepatitis crónica (cuadro No 11). Al aplicar el test de Correlación de rangos de Spearman por zonas microscópicas, se obtuvo que aunque todas las áreas tuvieron correlación entre sí en general, las de más fuerza fueron la zona I con la II. (Cuadro 12). Al analizar la correlación por zonas microscópicas en los diferentes grados de hepatitis crónica se encontró que en la hepatitis crónica de grado leve y de grado moderado la correlación de mayor fuerza fue entre la zona I y la II y en la hepatitis crónica de grado intenso la correlación de mayor fuerza fue entre la zona II y la III (Cuadro 13).Todo esto lo explicamos primero porque los hepatocitos se desplazan en su ciclo de vida hacia la zona III y porque los sitios de regeneración hepáticos en los procesos patológicos se encuentran en dicha zona, por tanto a mayor lesión de hepatocitos en un proceso de meses de evolución como son las hepatitis crónicas a mayor severidad de la enfermedad, el grado de lesión en la zona III es directamente proporcional al proceso y por tanto mayor. No encontramos trabajos similares para establecer comparación.
Teniendo en cuenta que en las diferentes clasificaciones cualitativas existentes para las hepatitis crónicas hay criterios subjetivos en todas ellas (9, 31 – 39, 91 - 113), quisimos analizar también la variabilidad interobservador y por ello al azar se tomaron 5 de las 20 biopsias diagnosticadas como hepatitis crónica y se entregaron a 5 observadores, los cuales fueron previamente entrenados en un taller para aplicar la clasificación utilizada por el Dr Gra Ormas (9), la cual se basa en el índice de actividad necroinflamatoria modificado y como se aprecia en al cuadro 14 y 15 existieron variaciones en los diagnósticos de los patólogos en el análisis del grado completo de lesión en el cual la correlación entre observadores fue: Spearman's r =0.5643 – 9747 para P<0.00001,de moderada a intensa, existe concordancia con trabajos similares realizados. (88 – 90)
El test de Correlación de rangos de Spearman (P<0.00001) en las diferentes zonas del lobulillo hepático se comportó de la forma siguiente:
Zona III = 0.5562 – 0.9211
Zona II =0.5643 – 0.9487
Zona I =-0.2000– 0.9733
La correlación interobservadores más débil se encontró en la zona I
Existieron diferencias entre los observadores aunque no en grado significativo.
En general los observadores que se interrelacionaron con mayorfuerza fue A con el resto de los observadores y la menor entre D y F. (Cuadros 16, 17 y 18)
ANÁLISIS CUANTITATIVO DEL HÍGADO NORMAL
Del total de 20 biopsias estudiadas, que sirvieron como control para la investigación se encontró que no existió diferencia significativa al analizar los valores obtenidos de los volúmenes nucleares de los hepatocitos en las diferentes zonas del lobulillo, los mismos oscilaron entre 60.677 ± 33.985µ³ en la zona III, 59.811 ± 30.127µ³ en la zona II y 61.032 ± 30.658 µ³ (cuadro No 19, 20 y 21). Quisimos comparar estos resultados con la literatura existente y encontramos una gran variabilidad en estos valores en los diferentes autores ya que la mayoría lo calculó sólo en la zona intermedia del lobulillo, Rohr y colaboradores plantean 798 ± 27 µ³, Riede y colaboradores obtuvieron 210 µ³ y Duarte y colaboradores 181.0 ± 3.2 µ³ .(114)
Al analizar la densidad de sinusoides si encontramos que en la zona I hay diferencias significativas al compararlas con el resto de las zonas y en dicha zona portal se registraron los menores valores (Cuadro 22, 23 y 24). Esto pudiera estar relacionado con la irrigación que al ser normal y no existir ningún proceso inflamatorio en el órgano, no hubo necesidad de desarrollar fenómenos vasculares que conllevan dilatación, incremento de la permeabilidad, etc en el área. No se encontró literatura al respecto.
ANÁLISIS CUANTITATIVO DE LA HEPATITIS VIRAL AGUDA
Se calculó mediante la fórmula de Palkovits II el volumen nuclear de los hepatocitos el cual varió desde el menor valor de 63.533 ± 32.607 en la zona I, 72.525 ± 42.927 en la zona III hasta el mayor valor de 78.098 ± 47.482 en la zona II. (Cuadro 25) Estos valores tuvieron diferencias significativas entre todas las zonas como se observa en los cuadros 26 y 27. Consideramos que está en relación con la diferencia de irrigación de estas zonas, ya que el área portal es la mejor irrigada, los nutrientes llegan con mejor calidad y los fenómenos de división celular (en los cuales el núcleo juega un papel fundamental) son más expresados en esta área debido a la citogénesis, por otro lado hacia la zona intermedia el metabolismo celular es mayor, la actividad nuclear se incrementa y por tanto el volumen del mismo, expresado en la mejor diferenciación de las células. (11 - 15)
Al analizar la densidad de sinusoides si encontramos que en la zona I hay diferencias significativas al compararlas con el resto de las zonas y en dicha zona portal se registraron los menores valores (Cuadro 28, 29 y 30).
En el análisis de la densidad del infiltrado inflamatorio se observa como el mayor valor (11.770) del mismo se encuentra en la zona I (Cuadro 31) y hay diferencias significativas al compararla con el resto de las zonas (Cuadros 32 y 33). Esto lo explicamos producto de que los fenómenos vasculares existentes en el proceso inflamatorio ocurren primero en esta zona, por ser la más y mejor irrigada y por ello la mayor cantidad de leucocitos se acumulará aquí.
PROPUESTA DE ESCALA POR ZONAS MICROSCÓPICAS
VOLUMEN NUCLEAR:
Zona I o portal: Valores entre 30.5 y 90.5
Zona II, lobulillar o media: Valores entre 30.5 y 125.5
Zona III o centrolobulillar: Valores entre 30.5 y 115.5
En la hepatitis de grado leve los mayores valores están presentes en la zona III
En la hepatitis de grado moderado y grado intenso los mayores valores se encuentran en la zona II
Densidad de los sinusoides hepáticos:
Zona I o portal: Valores entre 0.5 y 1.5
Zona II, lobulillar o media: Valores entre 0.5 y 2
Zona III o centrolobulillar: Valores entre 0.5 y 2.25
Densidad del infiltrado inflamatorio:
Zona I o portal: Valores entre 5 y 18
Zona II, lobulillar o media: Valores inferiores a 5
Zona III o centrolobulillar: Valores inferiores a 10
ANÁLISIS CUANTITATIVO DE LA HEPATITIS CRÓNICA
Se calculó mediante la fórmula de Palkovits II el volumen nuclear de los hepatocitos el cual varió desde el menor valor de 64.030 ± 26.297en la zona I, 91.814 ± 37.982 en la zona II hasta el mayor valor de 98.905 ± 45.069 en la zona III. (Cuadro 34) Estos valores tuvieron diferencias significativas entre todas las zonas como se observa en los cuadros 35 y 36. Consideramos que esto altos valores del volumen nuclear en esta zona se deben a que en la etapa de cronicidad los hepatocitos regeneran en los sitios cercanos a la vena centrolobulillar donde vamos a encontrar células poliploides de núcleos de gran tamaño debido a la necesidad de recuperación del órgano, se conoce además que los hepatocitos se desplazan en su ciclo de vida hacia la vena central y al acercarse al final de su vida sufren hipertrofia e hiperplasia celular lo que naturalmente incluye al núcleo en esta zona III. (11 – 15, 25, 27)
Al analizar la densidad de sinusoides encontramos que en la zona I hay diferencias significativas al compararlas con el resto de las zonas y en dicha zona portal se registraron los menores valores (Cuadro 37, 38 y 39), al igual que en el hígado normal y en la hepatitis viral aguda.
En el análisis de la densidad del infiltrado inflamatorio se observa como el mayor valor (13.760) del mismo se encuentra en la zona I (Cuadro 40) y hay diferencias significativas al compararla con el resto de las zonas (Cuadros 41 y 42). Esto lo explicamos por la mayor cantidad de irrigación de la zona y ser además, en el caso de las hepatitis crónicas un proceso inflamatorio por lo regular activo.
PROPUESTA DE ESCALA POR ZONAS MICROSCÓPICAS
VOLUMEN NUCLEAR:
Zona I o portal: Valores entre 35.5 y 90.5
Zona II, lobulillar o media: Valores entre 55.5 y 130.5
Zona III o centrolobulillar: Valores entre 55.5 y 140.5
En la hepatitis de grado mínimo y grado leve los mayores valores están presentes en la zona II
En la hepatitis de grado moderado y grado intenso los mayores valores se encuentran en la zona III
Densidad de los sinusoides hepáticos:
Zona I o portal: Valores entre 0.3 y 1.7
Zona II, lobulillar o media: Valores entre 0.8 y 2.5
Zona III o centrolobulillar: Valores entre 0.8 y 2.7
Densidad del infiltrado inflamatorio:
Zona I o portal: Valores entre 8 y 20
Zona II, lobulillar o media: Valores inferiores a 3
Zona III o centrolobulillar: Valores inferiores a 3
ANÁLISIS COMPARATIVO POR ZONAS DE TODAS LAS VARIABLES EN LOS DIFERENTES TIPOS DE BIOPSIAS
Al analizar las biopsias de hígado normal, hepatitis viral aguda y hepatitis crónica se observa como la última presenta el mayor valor del volumen nuclear en la zona III (Cuadro 43) , siendo altamente significativa la diferencia con el resto de las biopsias, como se aprecia en los cuadros 44 y 45. Ocurriendo igual en la zona II. (Cuadro 46, 47 y 48) En el caso de la zona I, aunque también el mayor valor se observa en la hepatitis crónica (Cuadro 49) la diferencia significativa es entre la biopsia normal y ambas hepatitis (Cuadros 50 y 51).
En general es de señalar como el volumen nuclear se comporta con valores altos a nivel de la zona III principalmente en la hepatitis crónica, dadas las características de la regeneración de los hepatocitos patológicos que se localiza en dicha zona.
En el caso de la densidad de sinusoides apreciamos en el cuadro 52 que el mayor valor en la zona III se encuentra en la hepatitis crónica, existiendo diferencias significativas con el resto de las biopsias (Cuadros 53 y 54), ocurriendo de forma semejante en la zona II (Cuadros 55, 56 y 57). Todo lo contrario se observa en la zona I, donde el menor valor se encuentra en la hepatitis crónica (Cuadro 58) y existen diferencias significativas con el resto de las biopsias (Cuadros 59 y 60). Llama la atención, que si bien en los análisis individuales de cada tipo de biopsia la variable densidad de sinusoides no había resultado de interés por tener un comportamiento semejante de menor valor en todos los casos en la zona I, al compararlas entre sí, resulta evidente que las zonas III y II presentan más luces sinusoidales visibles en la hepatitis crónica y en la zona I los menores valores lo cual refleja un desplazamiento de la actividad hepática hacia la zona de menor irrigación y por tanto de mayor lesión. En el caso del proceso crónico, en un primer análisis valoramos que este hecho pudiera estar en relación con el abundante infiltrado inflamatorio linfomonocitano existente en el espacio porta, el cual muchas veces se extiende fuera del mismo y aunque buscamos los sinusoides adyacentes a esta zona, pudieran haber estado los mismos comprimidos o enmascarados por el infiltrado inflamatorio mencionado.
La verdadera respuesta en la hepatitis crónica a este hallazgo histológico parecen darla un grupo de trabajos recientes sobre la fibrosis hepática que señalan como está confirmado actualmente que la misma tiene origen sinusoidal y perisinusoidal y se extiende desde el espacio porta hacia el resto del parénquima; en este proceso intervienen la actina de músculo liso, la fibronectina, el colágeno tipo IV y la laminina; así como el factor Beta de transformación del crecimiento (46, 47, 51, 57, 58). también existen estudios ultraestructurales morfométricos, en uno de los cuales se plantea la posibilidad de diagnosticar de forma precoz los cambios morfológicos de la microcirculación hepática basados en la presencia de los cuerpos de Weibel Palades en las células endoteliales sinusoidales (56, 80). Teniendo en cuenta estos planteamientos consideramos que las luces sinusoidales disminuidas o ausentes a nivel del área periportal sea debido a la fibrosis perisinusoidal y/o sinusoidal existente a ese nivel que provoca colapso, oclusión y/o estrechamiento de las luces sinusoidales en el caso del proceso crónico, no tenemos respuesta en la biopsia normal y en la hepatitis viral aguda para este fenómeno.
Al analizar la densidad del infiltrado inflamatorio se aprecia en el cuadro 61 que la mayor densidad de la zona III se observa en la hepatitis viral aguda, al igual que ocurre en la zona II (Cuadro 62), en ambos casos las diferencias son significativas al compararlas con la hepatitis crónica. Todo lo contrario se observa en la zona I donde la mayor densidad del infiltrado inflamatorio se encuentra en la hepatitis crónica, siendo significativa la diferencia al compararla con la hepatitis viral aguda (Cuadro 63). Cuando analizamos el comportamiento de la densidad del infiltrado inflamatorio, se aprecia que en la hepatitis viral aguda todas las zonas del lobulillo hepático clásico responden al proceso inflamatorio, principalmente la III y II, sin embargo en la hepatitis crónica la persistencia del proceso hace que la zona portal sea la máxima responsable del foco inflamatorio.
ANÁLISIS CUALI-CUANTITATIVO DE LA HEPATITIS VIRAL AGUDA
Los mayores valores del análisis cualitativo se encuentran en la zona II y I, por ser las primeras afectadas en el proceso agudo.
El mayor Volumen Nuclear en general está en la zona II, por ser esta el área de mayor actividad metabólica del órgano. Las hepatitis de grado leve tienen el mayor volumen nuclear hacia la zona III. Las hepatitis de grado moderado e intenso tienen el mayor volumen nuclear hacia la zona II, por ser el área de mayor actividad metabólica y nuclear.
La menor densidad de sinusoides se encuentra en la zona I en todos los tipos de hepatitis, sin otra peculiaridad de dicha variable. También la mayor densidad del infiltrado inflamatorio se encuentra en la zona I en todos los tipos de hepatitis viral aguda.
ANÁLISIS CUALI-CUANTITATIVO DE LA HEPATITIS CRÓNICA
Los mayores valores del análisis cualitativo se encuentran en la zona I, por ser el área portal la más lesionada de forma general en el proceso inflamatorio crónico producto de la lesión necroinflamatoria.
El mayor Volumen Nuclear en general está en la zona III, por ser esta el área hacia donde se dirigen los hepatocitos lesionados e inclusive el sitio donde mueren previa hipertrofia e hiperplasia celular y nuclear. Las hepatitis de grado leve tienen el mayor volumen nuclear hacia la zona II, por ser procesos que aún no presentan un gran proceso de necrosis celular e inflamación y encontrarse en fase de progreso el daño de sus hepatocitos. Las hepatitis de grado intenso y moderado tienen el mayor volumen nuclear hacia la zona III, por lo explicado anteriormente referente a la lesión de hepatocitos al regenerar, proliferar y morir. Los mayores valores del análisis cualitativo se encuentran en la zona I.
La menor densidad de sinusoides y la mayor densidad del infiltrado inflamatorio predominan en la zona I en todos los tipos de hepatitis crónica, al igual que en la hepatitis viral aguda.
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1.- En el análisis cualitativo de la hepatitis viral aguda el mayor grado de lesión se localizó en las zonas II y I. Las diferencias existentes en la correlación de las zonas del lobulillo hepático entre los diferentes grados de hepatitis están explicadas por la diferencia de irrigación entre las zonas y por el grado de intensidad de la lesión celular.
2.- En el análisis cualitativo de la hepatitis crónica el mayor grado de lesión se localizó en la zona I en todos los grados de hepatitis crónica. Las diferencias existentes en la correlación de las zonas del lobulillo hepático entre los diferentes grados de hepatitis están explicadas por el desplazamiento de los hepatocitos en su ciclo de vida hacia la zona III y por encontrarse los sitios de regeneración hepáticos en los procesos patológicos en dicha zona.
3.- Existieron diferencias entre los observadores en el análisis cualitativo de las hepatitis virales agudas y crónicas, pero no de carácter significativo, la zona de correlación ínter observador más intensa fue la I en la hepatitis viral aguda, por el contrario en la hepatitis crónica esta fue la zona de más débil correlación.
4.- En el análisis cuantitativo de las biopsias de hígado normal no existieron diferencias significativas en los valores del volumen nuclear de los hepatocitos, si se encontraron los menores valores de la densidad de los sinusoides hepáticos a nivel de la zona I.
5.- En el análisis cuantitativo de la hepatitis viral aguda el mayor valor del volumen nuclear se encontró en la zona II y el menor en la I, lo cual consideramos que está en relación con la diferencia de irrigación de estas zonas, la mayor citogénesis de la zona I y el mayor metabolismo celular de la zona II.
6.- En el análisis cuantitativo de la hepatitis crónica el mayor volumen nuclear se encontró en la zona III y el menor en la I, lo cual consideramos se deba al proceso invertido que existe en el hígado patológico en el proceso de regeneración celular y al desplazamiento hacia la zona III que presentan en su ciclo de vida los hepatocitos.
7.- Tanto en la hepatitis viral aguda como en la hepatitis crónica la menor densidad de sinusoides se encontró en la zona I, siendo sólo significativa en la segunda, lo consideramos sea debido a la fibrosis perisinusoidal que provoca colapso u oclusión de dichas luces en el proceso crónico.
8.- Al comparar la densidad del infiltrado inflamatorio se observó que la mayor densidad se localizó en la zona III y II en la hepatitis viral aguda, todo lo contrario se observó en la hepatitis crónica, ya que en la zona I se encontró la mayor densidad, con diferencias significativas en ambos casos, por lo que planteamos que en el proceso agudo todas las zonas del lobulillo hepático clásico responden al proceso inflamatorio, principalmente la III y la II, sin embargo en el proceso crónico la persistencia del proceso hace que la zona I sea la máxima responsable del foco inflamatorio.
9.- Se presenta una propuesta de escala cuantitativa por zonas para la hepatitis viral aguda y para la hepatitis crónica y se hacen algunas especificidades para los diferentes grados de las mismas.
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Al Departamento de Anatomía Patológica del Hospital Provincial Docente V. I. Lenin de Holguín por habernos propiciado las láminas histológicas que se utilizaron en este estudio y permitirnos la revisión de sus archivos de protocolos de biopsias.
Al Dr. Marcial García Rojo por su ayuda en el envío de algunos de los programas computadorizados utilizados en el diagnóstico histológico morfométrico que citamos en esta investigación.
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1. AnaliSIS (Soft Imaging System, distribuido por Olympus España)
Disponible en http://www.soft-imaging.net/rd/english/683.htm. Consulta: 12 Noviembre 2005 2. AxioVision (Carl Zeiss Microscopy)
Disponible en http://www.zeiss.de/micro (Life Sciences à Imaging) Consulta: 12 Noviembre 2005 3. Image-Pro Plus e IQstudio (Media Cybernetics)
Disponible en http://www.mediacy.com/index.aspx?page=IPP. Consulta: 14 Noviembre 2005. 4. Metamorph (Molecular Devices, distribuido por Izasa S.A.)
Disponible http://www.moleculardevices.com/pages/software/metamorph.html. Consulta: 12 Noviembre 2005 5. QWin (Leica)
Disponible en : http://www.microscopy-imaging.com/ Consulta: 14 Noviembre 2005 6. Coro Antich R M, Borrajero J DIGIPAT. Un sistema cubano para morfometría de imágenes. Patología. 1996; 34 (1): 9-10.
7. Rodríguez R, Fernández-Britto JE, Wong R, Campos R, Falcón L. Centro de Investigaciones de Patología Cuantitativa, Estereología y Morfometría (CIPCEM). MADIP, morfometría analítica y digitalización en patología: software para diagnóstico e investigación en patología. Rev Cubana Invest Biomed 1992;11(2):126-8.
8. Valdés José Armando. Combinación de técnicas de análisis de imágenes para la segmentación y estudio de la morfometría de cortes histológicos. Su evaluación en cortes histológicos de tubos seminíferos. Trabajo de diploma en opción al título de Ingeniería Informática: Ciego de Ávila. Universidad de Ciego de Ávila. Oct. 2005
9. Gra Oramas B. Nuevas variables histológicas en la evaluación de la actividad necroinflamatoria en la hepatitis crónica. Proyecto ramal 2004. Comunicación personal. La Habana. Diciembre 2005
10. Ávila V, Díaz PA, Rodríguez ME, Sánchez A, Leyva C. Sistema morfométrico estereológico asistido por computadora con el uso de imágenes digitálicas. COMSDI-PLUS. Correo Científico Médico de Holguín 1997; 1(1).
11. Crawford J M. El hígado y las vias biliares. En: Cotran R S, Kumar V, Collins T. Patología Estructural y Funcional de Robbins. 6 ed. Madrid: Mc. Graw -Hill. Interamericana; 2000. p. 893-905.
12. Rappaport A M. The microcirculatory hepatic unit. Microvasc Res. 1973; 6: 212-228.
13. Ham A W. Páncreas, Hígado y Vías Biliares. En: Ham A W. Tratado de Histología. 8ed. México: Ed. Interamericana; 1983. p. 783.
14. Schiff LH.Microanatomía. En: Schiff L H. Enfermedades del Hígado. Ciudad Habana: Ed. Científico- Técnica; 1983. p. 5-46.
15. Anderson T R. Patología de Muir’s. Compendio de Anatomía Patológica y Patología General. 8 ed. La Habana: Ed. Científico Técnica; 1987. p. 765-836.
16. Rosai J. Patología de Ackerman. 2 ed. La Habana: Ed. Científico-Técnica; 1985; t II: 615-653.
17. Schwartz-arad D, Zajicek G., Bartfeld E. The streaming liver IV: DNA content of the hepatocyte increases with its age. LIVER. 1998; 9: 93-99,
18. O’ Rahilly R. Hígado, Vias Biliares, Páncreas y Bazo. En: O’ Rahilly R. Anatomia de Gardner. 5 ed. México: Ed Interamericana; 1989. p. 458-474.
19. Yurina, N A. Sistema Digestivo: Hígado. En: Elieséiev V. G. Histología. Moscú: Ed. Mir; 1985. p. 480 - 490.
20. Lamers W H. Hepatic Circulation. Hepatol. 1989; 10: 72-76.
21. Junqueira L C. Sistema digestivo: Hígado. En: Junqueira L C, Carneiro J Histología básica. 3ed. Barcelona, España: Ed. Salvat; 1988. p. 345-357.
22. Zajicek G., Schwartz-arad D, Bartfeld E. The streaming liver V: Time and age-dependent changes of hepatocyte DNA content, following partial hepatectomy. LIVER. 1989; 9:164-171
23. Zajicek G., Schwartz-arad D. Streaming liver VII: DNA turnover in acinus zone-3. LIVER. 1990; 10: 137-140
24. Smith, Ll. H. Fisiopatología. Principios Biológicos de la Enfermedad / Lloyd H. Smith, Samuel O. Thier. 1ed. Ciudad Habana: Ed. Científico-Técnica; 1986. p. 1476
25. De Robertis, E. D. P. Ciclo celular y replicación del ADN/ E. D. P. De Robertis , E. M. F. De Robertis. ”En su• Biología Celular y Molecular II. 10 ed. La Habana: / s. n. /; 1984. p. 343
26. Kudriavtsev B N. (Intensidad de la inclusión de H3. Argentina, H3 - Leucina y H3-Fenilanina en hepatocitos de diferentes grados de ploidez) (Rus) CIT. 1983; 4(25): 441-445
27. Rodríguez R. El núcleo Celular. En: Biología Molecular de la Célula. La Habana: Ed. Científico-técnica; 1986. p. 83.
28. Gra Oramas B. Curso Nacional de actualización sobre Patología Hepática. Facultad de Ciencias Médicas de Cienfuegos. 1988.
29. Tan A W. Invitro progragation and production of hepatitis E virus from in vivo infected primary macaque hepatocytes. Virology. 1996, Jan; 215(1): 1-9.
30. Gunaid A A. Acute sporadic hepatitis in the Republic of Yemen. J Med Virology. 1997, Jan; 51(1): 64-66.
31. Armas Meriño R, Soto Henríquez J R. El espectro creciente de las hepatitis virales. Bol San Juan de Dios. 1994, Sep-Oct; 41(5): 208-18.
32. Batts K P, Ludwing J. Chronic Hepatitis: An update on terminology and reporting. Am J Surge Pathol. 1995, Dec; 19(12): 409-17.
33. Denk H. Chronic Hepatitis. Verh Dtsch Ges Pathol. 1995; 79: 171-6.
34. Czaja A J, Carpenter H A. Sensitivity, specificity and predictability of biopsy interpretation in chronic hepatitis. Gastroenterology. 1993, Dec; 105(6): 1824-32.
35. De Groote J. A Classification of chronic hepatitis. Lancet. 1968; 2: 626.
36. Knodell R G. Formulation and application of a numerical scoring system for assessing histologica activity no asyntomatic chronic active hepatitis, Hepatology, 1981; 1: 431-438.
37. Gunaid A A. Acute sporadic hepatitis in the Republic of Yemen. J Med Virology. 1997, Jan; 51(1): 64-66.
38. Diensteng J L, Isselbacher K J. Hepatitis Crónica. En: Harrison. Principios de Medicina Interna. 14 ed. México Ed. Interamericana, 1998; vol II: 1927-1929.
39. Ikawa H, Hayashi Y, Minonuya T, Yano Y, Nakaji M, Nagano H, Seo Y, Kumon Y, Yoon S, Kasuga M, Itoh H, Various scoring systems evaluation. histologic feature of chronic hepatitis C treated with interferon. Hum Pathol. 2001, Sept; 32 (9): 910-7.
40. Gento Pena E G, López Morante A, Cordero Guevara J, Echevarrìa Iturbe C, Martìn Lorente J C, Olcoz Goni J C, The histological lesions of chronic hepatitis C as predicting factors of sustained response to the treatment with interferon. An Med Interna. 2001, Jul; 18(7): 351-6.
41. Myers R P, Hilsden R J, Lee S S. Historical features are poor predictors of liver fibrosis in Canadian patients with chronic hepatitis C. J Viral Hepat. 2001, Jul; 8 (4): 249-55.
42. Caballero T, Pérez Milena A, Masseroli M, O’ Valle F, Salmeron F J, Delmoral R M, Sánchez Delgado G. Liver fibrosis assessment with semiquantitative indexes and image analysis quantification in sustained - responder and non - responder Interferon - treated patients with chronic hepatitis C. J Hepatol. 2001, May; 34 (5): 740-7.
43. Romagmolo J, Jhangri G S, Jewell L D, Bam V G. Predicting the liver histology in chronic hepatitis C: How good is the clinician? Arn J. Gastroenterol. 2001, Nov; 96 (11): 3165-74.
44. Xu Y, Wang B, Cia H. An ultrasound scoring system for the diagnosis of liver fibrosis and cirrhosis. Chin Med J (Engl). 1999, Dec; 112 (12): 1125-8.
45. Kanzler S, Baumaun M, Schirmacher P, Driers V, Bayer E, Gerken G, Dienes H P, Lohse A W. Prediction of progressive liver fibrosis in hepatitis C infection by serum and tissue levels of transforming growth factor beta. J Viral Hepat. 2001, Nov; 8 (6): 430-7.
46. Lee Y S, Yoon S K, Chung E S, Bae S H, Choi J Y, Han J Y. The relationship of histological activity to serum ALT, HCV Genotype and HCV RNA, titers in chronic hepatitis C. J Korean Med Sci. 2001, Oct; 16 (5): 585-91.
47. Libernaztejn D M The methods of estimation an monitoring liver fibrosis in patients with chronic viral hepatitis. Pol Merkurinsz Lek. 2001, Dec; 11(66): 522-5.
48. Coton T, Matton T, Pecarrere T J, Monchy D, Deboune T M. Interobserver reproducibility of the Knodell score and the Metavir score in chronic viral hepatitis C. Results of 60 liver bropsies. Gastroenterol Clin Biol. 2001, Oct; 25 (10): 915-6.
49. Suresh R L. Kanavathan R, Merican I, Chronic hepatitis C. A study of 105 cases between 1990-2000. Med. J Malaysia. 2001, Jun; 56 (2): 243-7.
50. Dries V, Odenthal M, Schirmacher P, Dieres H P, Liver biopsy in chronic hepatitis C. Histopathology, molecular diagnostic analysis, and implications for therapeutic management. Pathologe. 2001, Nov; 22 (6): 362-8.
51. Nejjari M, Couvelard A, Mosnier JF, Moreau A, Feldman G, Degott C, Marcellin P, Scoazec J Y, Integrin up-regulation in chronic liver disease: relationship with inflammation and fibrosis in chronic hepatitis C. J Palthol. 2001, Nov; 195 (4): 473-81.
52. Arthur M J, Reversibility of liver fibrosis and cirrhosis following for hepatitis. Gastroenteorlogy. 2002 May; 122 (5): 1303-13.
53. Morive Barjoan E, Fontas E, Pradier C, Ougan D, Suint Paul MC, Sattonet C, Delasalle P, Registry of liver biopsies from hepatitis C, infected patients in the Alpes Maritimes (France). Results from the first 2 years. Gastroenterol Clin Biol 2002, Jan; 26 (1): 57-61.
54. Yussoff I F, Molleson L, Torter L, Olyuka J. Liver biopsy in hepatitis: reassessing its role in 2001. Med J Aust, 2002, Jun; 76 (2): 89-90.
55. Hellerbraud C, Hartmann A, Richter G, Knoll A, Wiest R, Scholmerich J, Lock G. Hepatocellular Carcinoma in southern germany: epidemiological and clinopathological characteristics and risk factors. Dig Dis. 2001; 19 (4): 345-51.
56. Hao J, Shi J, Rew W, Han G, Zhu J, Wang S, Xie Y. Hepatic microcirculatory disturbances in patients with chronic hepatitis B, Chin Med J (Engl). 2002, Jun; 115 (1): 65-8.
57. Murawaki Y, Ikuta Y, Okamoto K, Koda M, Kawasaki H. Driagnostic value of serum markers of connective tirssue turnover for predicting histological staging and grading in patients wth chronic hepatitis C. J Gastroenterol. 2001; 36 (6): 399-406.
58. Clouston H D, Jonsson J R, Purdie D H, Mac Donald G A, Panduya N Shorthouse C, Powell E E: Steatosis and chronic hepatitis C: Analysis of fibrosis and stellate cell activation. J Hepat. 2001, Feb;34 (2): 314-20.
59. Liu J, Yan J, Ma Y. Disorden of hepatic sinusoids and perisinusoidal space in chronic viral hepatitis B and its relationship to hepatic fibroses. Zhonghua Gan Zang Bing Za Zhi. 2000, Ang; 8 (4): 206-8.
60. Bellentani S, Tirbelli C. The spectrum of liver disease in the general population: lesson from the Dionysos study. J Hepatol. 2001; 35: 531-7.
61. Rahu S B. Liver biopsy interpretation en chronic hepatitis. J Inser Med. 2001; 31(1): 110-3.
62. Cruz Oribe L M, Wetbel E R. Recent stereological methods for cells biology: A brief survey . Am J. Physiol. 1990; 258: 148-156.
63. Brandt Sorensen F. Biology of disease cuantitative analysis of nuclear size for objetive malignancy grading : A review with emphasis on new unbiased stereological methods. Lab Inv. 1992; 66 (1): 4-23.
64. Marcussen N. The double disector: unbiased stereological estimation of the number of particles inside other particles. J Mic. 1992; 165 (3): 417-426.
65. Cruz Oribe L M. Howard C V. Estimating the lenght of a bounded curve in three dimensiones using total vertical proyectiones. J Mic . 1991; 163 (1): 101-113.
66. Cruz Oribe L M. On the empirical variance of a fructionator estimate. J Mic. 1990; 160 (1): 89-85.
67. Gundersen H J. Some new, simple and efficient sterelogycal methods and their use in patologycal research and diagnosis. Acta Pathol Microbiol Inmunol Scand. 1988; 96: 379-394.
68. Gundersen H G J. The new stereologycal tools: disector, fractionator, nucleator and paint sampled intercepts and their use in pathological research and diagnosis. Acta Pathol Microbiol Inmunol Scand, 1988; 96: 857-881.
69. Sorensen J B , Bichel P, Jakobser A A. Stereological estimates of nuclear volum in squamos cell carcinoma of the uterine cervix and its precursors. Pathol Ana Histopathol. 1991; 418: 225-223.
70. Nielsen K. The prognostic value of histological grading and mean nuclear volume in human prostatic cancer. The Prostate. 1992; 21: 57-61.
71. Schawtz Kopff. B. Morphometric investigatión of human miocardium in arterial hypertensión and valvular aortic stenosis. Eur Heart J. 1992; 13: 17-23.
72. Tosi P, Cottier H. What´s new in quantitative pathology. Past development and outlook. Pathol Res Pract. 1989; 184 (6): 652-5.
73. Riverattueto F, Rìos J J, Díaz S, Gill Guerrero P, Parra P, Herreras J M. Estudio clínico patológico estadístico y morfométrico en adenomas colorrectales. Patología. 1995; 33 (44): 227-32.
74. Ryde J W, Bushman R J. Morphometry of liver parenchyma in needle biopsy specimens from patients with alcoholic livers diseases. Preliminary variable for the diagnosis and prognostic of cirrhosis. Mod Pathol. 1989;2 (4): 282-389.
75. Collen Y. Stereology and Morphometry in histopathology: Principles of application. Analyt Quant Cytol Hystol. 1985; 7 (4): 237-41.
76. Marcussen N, Ottosen P D, Christisen S. Ultraestructural quantitation of atubular and hypertrophic glomeruli in rats with lithium induced chronic nefrophaty. Virchows Arch A Pathol Anat. 1990; 417 (6): 513-22.
77. Mc Millan P J, Harris J G. Data vorce: A microcomputer based general purpose vorce – controlled data collection systems. Comput Biol Med. 1990; 20 (6): 415-19.
78. Richmam M. X-Y recording in transmission electron microscopy. A versatile and inexpensive interphase to personal computers with application to Stereology. J Microsc. 1990; 159 (3): 289 –99.
79. Hui AY, Liew CT, Go MY, Chim AM, Chan HL, Leung NW, et al.
Quantitative assessment of fibrosis in liver biopsies from patients with chronic hepatitis B. Liver Int. 2004 Dec; 24 (6): 611-8. 80. Maduli E, Andorno S, Rigamonti C, Capelli F, Morelli S, Colombi S, et al.Evaluation of liver fibrosis in chronic hepatitis C with a computer-assisted morphometric method. Ann Ital Med Int. 2002 Oct-Dec;17(4):242-7.
81. Pigolkin IuI, Bogomolova IN, Bogomolov DV, Amanmuradov AKh.
[Use of liver morphometry in the differential diagnosis of chronic alcohol and narcotic poisoning][Article in Russian] Sud Med Ekspert. 2002 Jan-Feb;45(1):21-4. 82. Vizzotto L, Vertemati M, Gambacorta M, Sabatella G, Spina V, Minola E.
Analysis of histological and immunohistochemical patterns of the liver in posthepatitic and alcoholic cirrhosis by computerized morphometry. Mod Pathol. 2002 Aug; 15 (8):798-806. 83. Adams LA, Bulsara M, Rossi E, DeBoer B, Speers D, George J, et al Hepascore: an accurate validated predictor of liver fibrosis in chronic hepatitis C infection. Clin Chem. 2005 Oct;51(10):1867-73.
84. Desombere I, Van Vlierberghe H, Couvent S, Clinckspoor F, Leroux-Roels G. Comparison of qualitative (COBAS AMPLICOR HCV 2.0 versus VERSANT HCV RNA) and quantitative (COBAS AMPLICOR HCV monitor 2.0 versus VERSANT HCV RNA 3.0) assays for hepatitis C virus (HCV) RNA detection and quantification: impact on diagnosis and treatment of HCV infections. J Clin Microbiol. 2005 Jun; 43 (6):2590-7.
85. Xu C, Li W. Ultraestructural morphometric studies of fat storing cells in human chronic viral hepatitis. Zhonghun Bing Li Xue Za Zhi . 1998, Dec; 27 (6): 416-20.
86. Zaitoun AM, Al Mardini H, Awad S, Ukabam S, Makadisi S, Record CO.
Quantitative assessment of fibrosis and steatosis in liver biopsies from patients with chronic hepatitis C. J Clin Pathol. 2001 Jun;54(6):461-5. 87. Statistix for Windows. Versión 1.0. Copyright © Analytical Software. USA, 1996
88. Gronbaek K, Christensen PB, Hamilton-Dutoit S, Federspiel BH, Hage E, Jensen OJ, Vyberg M Interobserver variation in interpretation of serial liver biopsies from patients with chronic hepatitis C. J Viral Hepat. 2002 Nov; 9 (6):443-9.
89. Netto GJ, Watkins DL, Williams JW, Colby TV, dePetris G, Sharkey FE, et al; The Hepatitis C 3 Trial Group.Interobserver agreement in hepatitis C grading and staging and in the Banff grading schema for acute cellular rejection: the "hepatitis C 3" multi-institutional trial experience. Arch Pathol Lab Med. 2006 Aug; 130 (8):1157-62.
90. Gronbaek K, Christensen PB, Hamilton-Dutoit S, Federspiel BH, Hage E, Jensen OJ, Vyberg M. Interobserver variation in interpretation of serial liver biopsies from patients with chronic hepatitis C.
J Viral Hepat. 2002 Nov; 9 (6):443-9. 91. Siddique I, El-Naga HA, Madda JP, Memon A, Hasan F.Sampling variability on percutaneous liver biopsy in patients with chronic hepatitis C virus infection. Scand J Gastroenterol. 2003 Apr; 38 (4):427-32.
92. Scheuer PJ, Standish RA, Dhillon AP.Scoring of chronic hepatitis. Clin Liver Dis. 2002 May;6(2):335-47, v-vi.
93. Korb G.Chronic hepatitis B virus and hepatitis C virus infections. Hidtology-classification--examination] Pathologe. 2001 Mar;22(2):124-31. Review. German.
94. Jevon GP.Grade and stage in chronic hepatitis. Pediatr Dev Pathol. 2001 Jul-Aug;4(4):372-80. Review.
95. Petz D, Klauck S, Rohl FW, Malfertheiner P, Roessner A, Rocken C.Feasibility of histological grading and staging of chronic viral hepatitis using specimens obtained by thin-needle biopsy. Virchows Arch. 2003 Mar;442(3):238-44. Epub 2003 Jan 28.
96. Yu E; Korean Study Group for the Pathology of Digestive Diseases [Histologic grading and staging of chronic hepatitis: on the basis of standardized guideline proposed by the Korean Study Group for the Pathology of Digestive Diseases]Taehan Kan Hakhoe Chi. 2003 Mar;9(1):42-6.
97. Nakaji M, Hayashi Y, Ninomiya T, Yano Y, Yoon S, Seo Y, et al.Histological grading and staging in chronic hepatitis: its practical correlation. Pathol Int. 2002 Nov;52(11):683-90.
98. Lu LG, Zeng MD, Mao YM, Li JQ, Qiu DK, Fang JY, et al.Relationship between clinical and pathologic findings in patients with chronic liver diseases. World J Gastroenterol. 2003 Dec;9(12):2796-800.
99. Stanciu A, Floarea-Strat A. [Knodell and Metavir scoring systems--advantages and limits] Rev Med Chir Soc Med Nat Iasi. 2002 Oct-Dec;106(4):753-6. Romanian.
100. Mangoud AM, Eissa MH, Sabee EI, Ibrahem IA, Ismail A, Morsy TA, et al.New concept in histopathological grading and staging of chronic hepatitis C infection at Sharkia Governorate, Egypt. J Egypt Soc Parasitol. 2004 Apr;34(1 Suppl):385-400.
101. Cullen JM.Mechanistic classification of liver injury. Toxicol Pathol. 2005;33(1):6-8. Review.
102. Pasquale G, Sagnelli E, Coppola N, Onofrio M, Scarano F, Scolastico C, et al. [An attempt to improve classification of HCV-correlated chronic hepatitis.] Infez Med. 2005 Mar;13(1):16-22. Italian.
103. Orellana N I, Poniachik T J, Smok S G, Madrid S AM, Menendez A A, Tobar A E, Brahm B J. [Factors associated with the severity of liver damage in chronic hepatitis C]Rev Med Chil. 2005 Nov;133(11):1311-6. Spanish.
104. Lefkowitch JH.Hepatobiliary pathology.Curr Opin Gastroenterol. 2006 May;22(3):198-208
105. Delic D, Nesic Z, Prostran M, Boricic I, Tomanovic N, Cutovic M, Dokic L, Simonovic J, Svirtlih N.Histopathology of chronic hepatitis C in relation to virus genotype. Vojnosanit Pregl. 2006 Sep; 63 (9):819-25.
106. Bieliauskas LA, Back-Madruga C, Lindsay KL, Snow KK, Kronfol Z, Lok AS, et al.Clinical relevance of cognitive scores in hepatitis C patients with advanced fibrosis. J Clin Exp Neuropsychol. 2006 Nov;28(8):1346-61.
107. Jiang Z, Yamauchi K, Yoshioka K, Aoki K, Kuroyanagi S, Iwata A, et al. Support vector machine-based feature selection for classification of liver fibrosis grade in chronic hepatitis C. J Med Syst. 2006 Oct;30(5):389-94.
108. Zekri AR, El-Din HM, Bahnassy AA, Khaled MM, Omar A, Fouad I, et al.Genetic distance and heterogenecity between quasispecies is a critical predictor to IFN response in Egyptian patients with HCV genotype-4.
Virol J. 2007 Feb 14;4:16. 109. Pagliaro L, Gridelli B, Craxi A. [Hepatology: yesterday, today and (maybe) tomorrow] Recenti Prog Med. 2006 Dec;97(12):741-50. Review. Italian.
110. Nahon P, Thabut G, Ziol M, Htar MT, Cesaro F, Barget N, et al. Liver stiffness measurement versus clinicians' prediction or both for the assessment of liver fibrosis in patients with chronic hepatitis C.
Am J Gastroenterol. 2006 Dec;101(12):2744-51. 111. Ruiz-Tachiquin ME, Valdez-Salazar HA, Juarez-Barreto V, Dehesa-Violante M, Torres J, Munoz-Hernandez O, et al.Molecular analysis of hepatitis B virus "a" determinant in asymptomatic and symptomatic Mexican carriers. Virol J. 2007 Jan 11;4:6.
112. Kim H, Jee YM, Song BC, Shin JW, Yang SH, Mun HS, et al.Molecular epidemiology of hepatitis B virus (HBV) genotypes and serotypes in patients with chronic HBV infection in Korea. Intervirology. 2007;50(1):52-7.
113. Bourliere M, Penaranda G, Renou C, Botta-Fridlund D, Tran A, Portal I, et al.Validation and comparison of indexes for fibrosis and cirrhosis prediction in chronic hepatitis C patients: proposal for a pragmatic approach classification without liver biopsies. J Viral Hepat. 2006 Oct;13(10):659-70.
114. Duarte M, Andrade H, Mariano O, Corbett C adn Sesso A. Baseline volume data of human liver parenchymal cell. J. Submicrosc. Cytol Pathol. 1989;21(2):275-279.
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- Nancy Ríos Hidalgo (08/05/2007 17:17:04)
- Mirta Garcia Jardon (15/05/2007 8:46:51)
- Nancy Ríos Hidalgo (16/05/2007 14:33:55)
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