ANGIOMIOLIPOMA RENAL BILATERAL EN PACIENTE CON ESCLEROSIS TUBEROSA: DESCRIPCION DE UN CASO

Jair Manuel Gutiérrez Herrera^[1], Consuelo Calabuig Crespo^[1], John Jairo Gaona Morales^[1], Francisco Gozalbo Grau^[1], Vicente Sabater Marco^[1]
(1) Consorcio Hospital General Universitario de Valencia ESPAÑA

Resumen

Resumen:

Introduccion    

El angiomiolipoma renal es un tumor benigno constituido por 3 diversos tipos de tejido: músculo liso, vasos sanguíneos y grasa. Se estima que puede ocurrir en el 0,3% de la población, y abarca el 0,7 a 3,0% de las masas renales sólidas. Esta neoplasia afecta a 2 poblaciones distintivas: los portadores y los no-portadores de esclerosis tuberosa, sin embargo ésta neoplasia también puede estar asociada a otros trastornos como la enfermedad de von Recklinghausen, el síndrome de von Hippel-Lindau o el riñón poliquístico de tipo autosómico dominante.

La esclerosis tuberosa es una enfermedad congénita autosómica dominante, que tiene una frecuencia estimada en la sociedad occidental de 1:10.000. Se produce como resultado de alteraciones en el cromosoma 9q34 (gen TSC1) o 16p13.3 (gen TSC2, este gen también se encuentra asociado con la linfangioleiomiomatosis), y es caracterizada normalmente por una tríada clásica de retraso mental, epilepsia, y adenomas sebáceos^1,2,6.

Los angiomiolipomas asociados a esclerosis tuberosa ocurren en el 80% de estos individuos, con mayor frecuencia entre la segunda y tercera década, a diferencia de su forma esporádica, que sucede más frecuentemente hacia la cuarta y séptima década, con un claro predominio del sexo femenino en una proporción 2:1. Los signos y síntomas más comunes son el dolor abdominal, masa abdominal palpable, hematuria y entre otras consecuencias la hemorragia intratumoral. Esta última ocurre aproximadamente en el 25% de los pacientes; en el 10% de éstos, puede conducir a choque hipovolémico de forma aguda^1,2.

Los síntomas y las complicaciones del angiomiolipoma se relacionan con su tamaño y rapidez de crecimiento. Las lesiones mayores de 4 centímetros de tamaño indican un mayor riesgo complicaciones, por ejemplo hemorragia. Según la literatura, el tratamiento depende del tamaño, lo cuál indica que este debe ser tenido en cuenta para un mejor manejo¹.

Cincuenta y cuatro casos de angiomiolipoma renal gigante han sido encontrados en la literatura, nosotros reportamos un nuevo caso de esta entidad poco frecuente.

Material y Métodos    

TABLA 1. Fuente y dilución de anticuerpos.

Resultados    

Caso clínico:

Varón de 30 años que se ingresó hace 2 años por presentar cuadro clínico de hematuria y dolor lumbar izquierdo crónico bajo sospecha de masa renal. Con antecedentes personales de enfermedad de Bourneville y una nefrectomía derecha por un angiomiolipoma renal 6 meses atrás, además de padecer de una insuficiencia renal en tratamiento con hemodiálisis.

Se realizaron estudios de imagen, entre ellos un uroangio-TAC que informó la presencia de imágenes compatibles con un angiomiolipoma renal izquierdo. Por lo que se resolvió efectuar una embolización renal izquierda para tratar la tumoración, dejando una sola arteria renal funcionante y una vía excretora normal, pero debido a persistencia de la hematuria se decidió realizar una nefrectomía para posterior inclusión en el programa de transplantes. El paciente presentó una evolución irregular en los meses previos a la intervención con un ingreso por un cólico nefrítico por lo que se le efectuó una ecografía  y una TAC abdominal que mostraban un aumento del tamaño renal y de los nódulos tumorales, con un riñón desestructurado y presencia de un cálculo coraliforme. Se le dio tratamiento analgésico respondiendo favorablemente. Finalmente ingresa hace 1 año, realizándosele una nefrectomía izquierda, quedando anéfrico. Se dio de alta y continúa en tratamiento en hemodiálisis en espera de transplante.

En nuestro servicio se  recibió pieza quirúrgica de nefrectomía de 15x9x7 cm; al corte se extrajo cálculo coraliforme de cálices renales y se objetivaron múltiples tumoraciones irregulares de color blanquecino grisáceo, las dos mayores, con áreas de necrosis y hemorragia en ambos polos renales; siendo la mayor de ellas de 9x4 cm en el polo inferior y la otra de 4x1,5 cm en el polo superior, con trombo de 1 cm junto a una zona lipomatosa de 1 cm al mismo nivel. Ambas tumoraciones rompen la cápsula renal e infiltran la grasa adyacente. No se aislaron adenopatías de la grasa perirenal.

Al examen microscópico se observó, lesión tumoral multicéntrica constituida por múltiples vasos sanguíneos de paredes gruesas en un estroma fibromuscular, que alternan con áreas de tejido adiposo.  Las células del estroma fibromuscular presentaban atipia leve, pero no se observaron mitosis y se acompañaron de zonas focales de hiperplasia endotelial de tipo epitelioide, células gigantes multinucleadas tipo cuerpo extraño y una muy discreta reacción inflamatoria crónica intralesional. Las tumoraciones afectaban a ambos polos renales, infiltraban la cápsula y grasa perirenal, pero respetaban los vasos hiliares y la pelvis renal.

El resto de parénquima no tumoral, presentaba áreas de hemorragia, esclerosis glomerular, infiltrado inflamatorio crónico, zonas de tromboembolismo vascular por material sintético (plástico) y cambios isquémicos que afectaban también al parénquima tumoral.

Se realizan técnicas especiales de tinción por inmunohistoquimia, siendo la tumoración positiva para S-100, CD31, actina músculo-específica y HMB-45, siendo negativa para CAM 5.2, EMA, CD10 y desmina. Las lesiones neoplásicas presentaban un índice de proliferación celular medido por ki-67 menor al 5%. (Ver imágenes del 1 al 14).

Con estos hallazgos se hace un diagnóstico de angiomiolipoma renal multifocal infiltrante a cápsula y grasa perirenal sin extenderse más allá de la fascia gerota.

fiogf49gjkf0dImagen 1. Las puntas de flecha señalan un cálculo coraliforme presente en la pelvis renal y el borramiento completo del parenquima renal adyacente por un tejido de densidad semejante a la grasa. Nótese la ausencia del riñón derecho.">
Tomografía axial computarizada -

fiogf49gjkf0dImagen 2. Tumoración intrarenal a 40 X">
Nódulo tumoral a menor aumento -

fiogf49gjkf0dImagen 3. Angiomiolipoma a 200 X">
Detalle a mayor aumento -

fiogf49gjkf0dImagen 4. Observese los tres componentes tumorales: vasos sanguíneos, tejido muscular liso y adipocitos a 400 X">
Detalle histológico a mayor aumento -

fiogf49gjkf0dImagen 5. Detalle morfológico a 100 X">
Engrosamiento de las paredes de los vasos -

fiogf49gjkf0dImagen 6. Presencia de glomeruloesclerosis y degeneración lipídica de las celulas del epitelio de los túbulos renales a 200 X">
Cambios patológicos del parenquima renal adyacente -

fiogf49gjkf0dImagen 7. Corresponde al material con que se realizó la angioembolización previa a la nefrectomía. Detalle a 400 X">
Material extraño dentro de luces vasculares -

fiogf49gjkf0dImagen 8. Actina musculo-específica (HHF35), detalle a 100 X">
Inmunohistoquimia -

fiogf49gjkf0dImagen 9. Inmunotinción con HMB-45 en las celulas musculares lisas, característico de la tumoración. Detalle a 200 X">
Inmunohistoquimia -

fiogf49gjkf0dImagen 10. Tinción con S-100 en las células adiposas a 400 X">
Inmunohistoquimia -

fiogf49gjkf0dImagen 11. Tinción positiva para CD 31 en los endotelios de los vasos tumorales, detalle a 100 X">
Inmunohistoquimia -

Discusión    

La esclerosis tuberosa es una enfermedad hamartomatosa congénita autosómica dominante que está caracterizada clínicamente por la tríada clásica de retraso mental, epilepsia, y adenomas sebáceos, pero, además puede afectar la piel y los órganos internos. Las manifestaciones cutáneas incluyen los angiofibromas, placas fibrosas, colagenomas (shagreen skin), fibromas periungual de Koenen, fibromas gingivales, hoyuelos en el esmalte dental, maculas hipopigmentas (color hoja-ceniza o confeti), y maculas café con leche. Los órganos internos que pueden estar implicados incluyen la retina, cerebro (nódulos subependimarios calcificados, tubérculos corticales y astrocitomas de células gigantes), corazón (rabdomiomas cardiacos y síndrome Wolf-Parkinson-White), pulmón (linfangioleiomiomatosis pulmonar), riñón (quistes renales, angiomiolipomas y carcinomas de células renales), entre otros.  Característicamente, la esclerosis tuberosa ocurre en el cerebro, donde los nódulos blanquecinos se encuentran dentro de una distorsionada citoarquitectura cortical, con neuronas deformadas, bizarras y con frecuencia aumentadas de tamaño. Los angiomiolipomas renales, los rabdomiomas cardiacos, y los quistes pancreáticos se pueden asociar a la esclerosis tuberosa. A partir de un 40% al 80% de portadores de esclerosis tuberosa presenta un angiomiolipoma renal, con tumores asintomáticos, bilaterales y múltiples, que se pueden asociar además a quistes y más raramente a carcinoma renal. En pacientes con angiomiolipoma sin esclerosis tuberosa, el tumor generalmente es solitario, de mayor tamaño, y asintomático^1,6.

El Angiomiolipoma fue descrito por primera vez en 1911 como una causa de morbilidad en pacientes con esclerosis tuberosa¹⁰. Este puede ocurrir en los pulmones, hígado, bazo, ganglios linfáticos, tejidos blandos, trompas de Falopio, vagina, cordón espermático, pene o cavidades nasales. En cuanto a manifestaciones clínicas, el síntoma principal es dolor abdominal, dolor más específicamente lumbar. Otros síntomas y signos posibles son masa palpable, hemorragia, hematuria, náusea y vómitos, hipertensión arterial sistémica, anemia, fiebre, shock, fallo renal e infección urinaria. En pacientes con lesiones menores de 4 centímetros el diagnóstico en la mayoría de casos es fortuito, durante un examen físico. Los síntomas son más frecuentes en pacientes con tumores más grandes; cerca del 25% de pacientes con angiomiolipomas presentan dolor abdominal intenso o shock debido a hemorragia intratumoral y experimentan una nefrectomía de emergencia. Actualmente, se hace el diagnóstico basado en la ecografía abdominal y la TAC, en las cuales la presencia de células adiposas en la imagen tumoral determina su presencia. Esto se confirma en la tomografía a través de la medida de la densidad de imagen, que debe ser inferior o igual a 50 Hounsfield. Hay dudas referentes al diagnóstico en casos con poca proporción de grasa, o  presencia de sangrado previo, ya que pueden encubrir la presencia de las células adiposas dentro del tumor^1,9.

Macroscópicamente las lesiones varían considerablemente desde unos pocos milímetros en áreas capsulares a 3 a 20 cms en las lesiones intrarenales. Las masas de mayor tamaño pueden comprimir estructuras adyacentes, raramente rompen los cálices o la vena renal, y pueden extenderse al sistema colector o aún a la cava. La mayoría son solitarios pero pueden ser múltiples en el 20% de los casos.  Aunque son circunscritos, no son encapsulados y pueden extenderse al parénquima renal adyacente, algunas veces atrapándolo, pudiendo dilatar los elementos tubulares renales generando quistes.

Los angiomiolipomas pueden coexistir con otras neoplasias renales como el oncocitoma o el carcinoma. La tumoración es habitualmente lobulada, amarillenta y levemente oleosa. La hemorragia e un hallazgo común, especialmente en los casos sintomáticos, pudiendo reemplazar en su totalidad al tumor. El angiomiolipoma puede afectar los vasos linfáticos locales y la grasa perirenal; la presencia de tumores en sitios extrarenales adicionales se considera multicentricidad y no metástasis².

Histológicamente  está constituido por 3 grupos distintos de tejido: vasos sanguíneos, músculo liso y tejido adiposo maduro. Puede haber necrosis grasa con lipófagos y células gigantes. Las células musculares lisas frecuentemente están íntimamente relacionadas con las capas musculares exteriores de los vasos sanguíneos de las cuales parecen originarse.  Pueden presentarse núcleos grandes con hipercromasia, figuras mitóticas, pleomorfismo y aneuploidía en algunos casos; además de la presencia de gránulos intracitoplasmáticos o de células musculares lisas inmaduras (leiomioblastos) de núcleo redondo y citoplasma claro, dispuestas en empalizadas alrededor de una arteriola central. Los vasos sanguíneos son de paredes gruesas, algunos de ellos con presencia de tejido fibroso denso reemplazando a las fibras musculares de la capa muscular. La lámina elástica interna generalmente está ausente, fragmentada o reduplicada².

La microscopia electrónica revela frecuentemente gránulos romboides o esféricos intracitoplamáticos (premelanosomas) dentro de células musculares, algunas de ellas con contenido lipídico como si simularan células intermedias entre musculares y grasas. Estos resultados corroboran la hipótesis que los diversos tipos de tejido se originan a partir de una célula de madre, al parecer del tipo epitelioide perivascular, también relacionada con el origen de otros procesos tumorales. La contraparte embriológica de la “célula epitelioide perivascular” no ha sido identificada, y su histogénesis continúa sin resolver. Sin embargo, su derivación presunta de las células de la cresta neural, ha sido promovida, por la demostración de sistemas clonales en cultivos de células madre de nervios del tronco de mamíferos, llevadas a la diferenciación a músculo liso o neural, dependiente de la exposición a factor de crecimiento transformante b o a proteína morfogénica osea, respectivamente, del mismo modo, de la diferenciación neural observada en cultivos celulares derivados de angiomiolipomas^1,2,5.

Estas neoplasias no presentan transformación maligna (sólo un caso en 1991 fue documentado de transformación sarcomatosa⁴) y su pronóstico no es malo a no ser de que ocurra una hemorragia masiva tumoral o se desarrolle una insuficiencia renal progresiva, sin embargo, pueden presentar un comportamiento agresivo local^2,5.

El diagnóstico diferencial debe plantearse con un leiomioma, liposarcoma, histiocitoma fibroso maligno, leiomiosarcoma, o un carcinoma de células renales de tipo sarcomatoide. La presencia de vasos sanguíneos característicos, distinguen al angiomiolipoma del leiomioma. Además la atipia celular y el número de mitosis ayudan a distinguir de las lesiones malignas. En los casos difíciles la inmunohistoquímica demuestra ser de utilidad, siendo rentable la solicitud de marcadores musculares como la actina músculo-específica y la desmina, además de otros anticuerpos como el C-Kit, la proteína S-100 para adipocitos y el CD31 para el endotelio vascular. Finalmente, la immunoreacción con HMB-45, un anticuerpo monoclonal que reacciona específicamente con los premelanosomas de las células musculares lisas es de mucha utilidad ya que ningún otro tumor renal benigno o maligno demuestra tinción con HMB-45. Esta información es importante para la definición correcta de la naturaleza del tumor y de los procedimientos más apropiados para el paciente^1-3.

La historia natural del angiomiolipoma no se sabe completamente; sin embargo, algunos autores han presentado algunas observaciones importantes. Steiner y colaboradores estudiaron a 35 pacientes con un total de 48 lesiones, 34 de las cuales fueron seguidos clínicamente por 4 años. De éstos, el 64% no presentó ningún cambio durante el seguimiento, y se encontró que los tumores no mayores de 4 centímetros son más propensos a continuar creciendo. No se observó ninguna lesión metacromática o carcinoma renal en este grupo de pacientes. Se advirtió más completamente que el crecimiento de estos tumores no parecía ser debido a un sangrado intratumoral, sino al mismo crecimiento tisular tumoral en sí.

El crecimiento puede ser lento o rápido, pero, este no es un hecho específico conocido a tener en cuenta para su índice de crecimiento. Ewalt y col estudiaron el crecimiento de lesiones renales en los niños que sufrían de esclerosis tuberosa y observaron que la mayoría de las lesiones eran angiomiolipomas y tenían la tendencia a crecer; no observaron ningún caso de regresión tumoral, al contrario lo qué ocurre con los quistes renales.

El crecimiento más grande observado en los 60 pacientes era de 4 centímetros en 1 año (0 a 4 cm y en otro caso a partir de 5 a 9 centímetros). El paciente más joven con angiomiolipoma era de 2 años. Fue advertido que el crecimiento de varias lesiones en el mismo riñón se presentaba diferente ritmo, el número de lesiones y su índice de crecimiento que era progresivo y dependiente de la edad. Fue sugerido que la pérdida de la función del gen represivo del tumor debido a una segunda mutación puede explicar porqué algunos tumores crecen mientras que otros permanecían iguales. Las influencias hormonales de los receptores esteroides en las células del músculo pueden explicar las diferencias en el comportamiento del tumor considerado durante diversos períodos de la vida, con mayor crecimiento del tumor en período del post-puberal y durante embarazo.

Otros estudios llegan más lejos afirmando que los angiomiolipomas en pacientes con esclerosis tuberosa crecen en un cierto plazo, los tumores mayores de 4 centímetros ocurren generalmente después de la pubertad, y que el angiomiolipoma tiene mayor probabilidad de crecimiento en mujeres que en hombres porque según teoría hormonal, hay receptores de la progesterona en las células musculares del tumor. En la literatura, hay informes de 6 casos en asociación con el embarazo y de angiomiolipomas con sangrado agudo, incluyendo 2 episodios de ruptura aguda que terminaron en nefrectomía. Se puede afirmar en la historia natural de la enfermedad la relación entre el tamaño y el riesgo de complicaciones, donde los tumores con diámetros mayores a 4 centímetros tienen mayor riesgo de ruptura y sangrado^1,8,9.

En cuanto al tratamiento, se ha discutido íntegramente en la literatura; la decisión con respecto a la metodología de tratamiento se toma básicamente basada en el tamaño tumoral, los síntomas, el índice de crecimiento, las complicaciones, y el grado de certeza diagnóstica con respecto a los resultados radiológicos. Antes de 1976, el 93% de todos los angiomiolipomas que estaban sin relación con la esclerosis tuberosa fueron tratados con una nefrectomía total. Más recientemente, gracias a la sonografía y la tomografía computarizada, han crecido las posibilidades de certeza diagnóstica y un posible manejo más conservador. La embolización arterial selectiva se ha demostrado eficaz en el tratamiento de la hemorragia aguda con o sin cirugía como tratamiento inicial del angiomiolipoma. Aunque la embolización arterial es minimamente invasiva, no preserva la función renal, tiene solamente un efecto temporal, requiere la observación clínica cercana debido a complicaciones asociadas; y en general, es ineficaz cuando es utilizada exclusivamente. Con respecto al tratamiento quirúrgico, la nefrectomía parcial con tumorectomía o la nefrectomía del total pueden ser utilizadas. El tratamiento quirúrgico que preserva la mayor cantidad de tejido renal es el enucleación del tumor, que se ha promovido con resultados excelentes, incluso para el angiomiolipoma gigante (mayores de 20 centímetros), siendo prácticamente aplicables a pacientes con esclerosis tuberosa que presentan lesiones múltiples y bilaterales. La nefrectomía total se debe utilizar en pocas ocasiones; se justifica solamente en casos de hemorragia incontrolable, cuando hay riesgo de la vida del paciente en tumores centrales, en presencia de necrosis extensa, cuando hay inflamación y pérdida de función del tejido renal, o cuando hay un diagnóstico de carcinoma en el mismo riñón. Esta última afirmación es discutible teniendo en cuenta las recientes ofertas para la cirugía del carcinoma renal con preservación del tejido renal^1,7.

Más recientemente, la crioterapia se ha sugerido como opción terapéutica y puede ser asociada a laparoscopia. El objetivo primario del tratamiento del angiomiolipoma es la preservación de la función renal, principalmente en esos casos en los cuales se asocia a esclerosis tuberosa, en la cual las lesiones son generalmente más grandes, múltiples y bilaterales. Entre las opciones terapéuticas, la enucleación del tumor preserva la mayor parte de tejido renal posible, seguido de la embolización arterial selectiva y crioterapia. La embolización controla sobre todo hemorragias en fase aguda, pero puede conducir a la mayor pérdida de la función renal.

La crioterapia sigue siendo una técnica experimental, y se necesitan estudios clínicos adicionales para evaluar su verdadera eficacia en preservar la función renal. Oesterling y col definen un algoritmo para el tratamiento basado en los síntomas y tamaño del angiomiolipoma; propusieron el seguimiento, la embolización selectiva, o el tratamiento quirúrgico, dependiendo del caso. La cirugía debe ser conservadora siempre que sea posible para alcanzar la preservación máxima del tejido renal (enucleación o nefrectomía parcial). Steiner y col han propuesto cambios en el algoritmo de Oesterling, así distinguiendo el tratamiento para los pacientes con la esclerosis tuberosa (Figura 1). Esta diferenciación se parece ser preferible, para evitar que el tumor logre mayores dimensiones, especialmente en los casos asociados a esclerosis tuberosa en la cual la cirugía conservadora es más difícil y causa mayores pérdidas sanguíneas debido al tamaño del tumor^1,7-9. La figura 1 resume el esquema de manejo de estas neoplasias.

fiogf49gjkf0dFigura 1. Algoritmo de Steiner. Considerar la embolización arterial renal profiláctica inmediata o la cirugía conservadora renal.">
Esquema de Tratamiento del angiomiolipoma -

Conclusiones    

En conclusión, los hallazgos morfológicos son suficientes para diagnosticar estas lesiones, que pueden ser confirmadas por los resultados del estudio inmunohistoquímico en los casos problemáticos. La base del manejo del angiomiolipoma es la preservación del máximo tejido renal, que se puede alcanzar con eficacia con procedimientos quirúrgicos conservadores tales como enucleación del tumor. Bajo algunas condiciones, sin embargo, es necesario hacer angioembolización selectiva, nefrectomía parcial, o aún nefrectomía total; especialmente en pacientes con esclerosis tuberosa con tumores bilaterales, grandes y múltiples; se debe afinar el tratamiento con fines de preservar en el mayor grado posible una función renal eficiente. Por lo tanto, la enucleación tumoral es una de las mejores opciones en estos casos y es perfectamente factible. Tumores más pequeños se pueden suprimir y someter a los estudios experimentales usando la laparoscopia o crioterapia.

Bibliografía    

Bibliografía:

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