Congreso Virtual sobre Anatomía Patológica

Nº 790. Comunicación libre

Direccion de contacto
Javier S. Castresana, Unidad de Biología de Tumores Cerebrales, Universidad de Navarra, Irunlarrea 1, 31008 Pamplona, España, Tel: +34.948.425600 (ext. 6486), Fax: +34.948.425652, Email: jscastresana@unav.es

ESTUDIO DE EXPRESIÓN DE LAS DNA METILTRANSFERASAS (DNMT1, DNMT3A Y DNMT3B) EN ASTROCITOMAS

Aiala Lorente[1], Javier S. Castresana[1]
(1) Universidad de Navarra, Pamplona ESPAÑA

Resumen

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La metilación de citosinas puede contribuir a la formación o el desarrollo de tumores cuando su regulación no es la adecuada. Así, existen dos mecanismos epigenéticos a través de los cuales las alteraciones en el patrón de metilación favorecerían la aparición de otro tipo de alteraciones en la célula: la hipometilación del genoma y la hipermetilación del promotor en determinados genes supresores de tumores. La metilación de citosinas se lleva a cabo mediante una serie de enzimas denominadas DNMTs (DNA Metiltransferasas). Existen varios grupos de DNMTs, entre los que se encuentran las metiltransferasas de mantenimiento (DNMT1), responsables del mantenimiento del patrón de metilación tras la replicación, y las metiltransferasas de novo (DNMT3A y DNMT3B). Se ha visto en diversos tipos de cáncer que las células tumorales pueden tener alterada la expresión de las DNMTs. En el presente trabajo se estudió la expresión de las DNMT1, DNMT3A y 3B en muestras tumorales de astrocitoma y en líneas celulares de glioma de alto grado. En las líneas celulares, las tres DNA metilatransferasas estudiadas mostraron un gran incremento en la expresión. En los tumores primarios, en cambio, el incremento de expresión fue más acentuado en las DNA metiltransferasas de novo, y en especial en la DNMT3B. Este desequilibrio encontrado en la expresión de las DNA metiltransferasas podría conllevar una alteración en el patrón de metilación de las células tumorales. Numerosos estudios publicados han mostrado como en los astrocitomas diversos genes supresores tumorales se encuentran silenciados por hipermetilación de sus correspondientes promotores. El incremento de expresión de las DNA metiltransferasas de novo en astrocitomas podría estar asociado a este aumento de la metilación de los promotores de estos genes, contribuyendo así a su silenciamiento. 

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Introduccion    

La metilación de citosinas puede contribuir a la formación o el desarrollo de tumores cuando su regulación no es la adecuada. Así, existen dos mecanismos epigenéticos a través de los cuales las alteraciones en el patrón de metilación favorecerían la aparición de otro tipo de alteraciones en la célula: la hipometilación del genoma y la hipermetilación del promotor en determinados genes supresores de tumores. Debido a que estos genes pueden intervenir en importantes procesos celulares tales como la mitosis, el control del ciclo celular y la apoptosis, entre otros, la alteración de los mismos suele provocar un aumento de la proliferación celular y/o un descenso de la muerte celular. Muchos genes importantes en la regulación del ciclo celular aparecen silenciados por hipermetilación de sus promotores en gran variedad de tumores[1-4].

La metilación de citosinas se lleva a cabo mediante una serie de enzimas denominadas DNMTs (DNA Metiltransferasas)[5]. Existen varios grupos de DNMTs, entre los que se encuentran las metiltransferasas de mantenimiento (DNMT1), responsables del mantenimiento del patrón de metilación tras la replicación, y las metiltransferasas de novo (DNMT3A y DNMT3B). Estas últimas aparecen altamente expresadas en los estadíos tempranos del desarrollo, estableciendo el patrón de metilación y contribuyendo al silenciamiento del cromosma X inactivo y las secuencias pericentroméricas repetitivas.[6] Se ha visto en diversos tipos de cáncer que las células tumorales pueden tener alterada la expresión de las DNMTs[7-10].  De hecho, algunos autores han demostrado que en algunos tipos de tumores existe una correlación significativa entre el aumento de expresión de las DNMTs y la hipermetilación de promotores de ciertos genes supresores tumorales[8, 9, 11].

 

Material y Métodos    

El trabajo se realizó sobre 19 muestras humanas de astrocitoma y 10 líneas celulares de glioma de alto grado (LN405, CCF-STTG1, U87MG, SW1088, SW1783, GOS3, A172, MOG-G-CCM, T98G, U118). Se extrajo RNA tanto de las muestras como de las líneas celulares, se retrotranscribió a cDNA y se amplificó mediante RT-PCR a tiempo real. Los cebadores utilizados para la amplificación de la DNMT1 (F: CCAAAGAACCAACGGAGAAA, R: GTGCTGCCCATATTTGAGGT ) fueron diseñados con al ayuda del programa Primer3[12]. Los cebadores utilizados para la amplificación de las DNMT3A y DNMT3B fueron descritos anteriormente[13]. La cuantificación de los genes DNMT1 (19p13.2), DNMT3A (2p23) y DNMT3B (20q11.2) se normalizó según el gen control interno HPRT1 (Xq26.1) y los datos de las líneas y muestras tumorales se calcularon tomando como referencia RNA de cerebro sano. La cuantificación se hizo según el modelo matemático propuesto por M.W. Pfaffl[14]. 

 

Resultados    

El 100% (10 de 10) de las líneas celulares analizadas mostró una elevada expresión de los genes DNMT1 y DNMT3B, mientras que en el gen DNMT3A fue del 80% (8 de 10) (Figuras 1,2 y 3). Las dos líneas restantes, U87MG y SW1088, mostraron valores cercanos al del cerebro sano, aunque ligeramente superiores al mismo (Figura 2).

En las muestras tumorales, un 26% (5 de 19) de las mismas presentó un claro incremento en la expresión de la DNMT1, y un 32% (6 de 19) un aumento moderado de expresión. Otro 32% (6 de 19) de las muestras mostró un ligero descenso de expresión respecto a la expresión obtenida en cerebro sano, aunque con valores muy cercanos al mismo (Figura 1). En el caso de la DNMT3A, un 42% (8 de 19) presentó un gran incremento en la expresión mientras que en otro 42% (8 de 19) el aumento fue moderado. En el resto de las muestras, los valores fueron muy cercanos al valor obtenido para el cerebro sano (Figura 2). Por último, el análisis de expresión de la DNMT3B reveló un incremento claro de expresión en un 65% (11 de 17) de las muestras y un aumento más moderado en un 29% (5 de 17) (Figura 3).

 

Figura 1 - Resultados de expresión obtenido en líneas celulares y muestras tumorales de astrocitoma para el gen DNMT1 (BRAIN: RNA de cerebro sano).
Figura 1 - Resultados de expresión obtenido en líneas celulares y muestras tumorales de astrocitoma para el gen DNMT1 (BRAIN: RNA de cerebro sano).

Figura 2 - Resultados de expresión obtenidos en líneas celulares y muestras tumorales de astrocitoma para el gene DNMT3A (BRAIN: RNA de cerebro sano).
Figura 2 - Resultados de expresión obtenidos en líneas celulares y muestras tumorales de astrocitoma para el gene DNMT3A (BRAIN: RNA de cerebro sano).

Figura 3 - Resultados de expresión obtenidos en líneas celulares y muestras tumorales de astrocitoma para el gene DNMT3B (BRAIN: RNA de cerebro sano).
Figura 3 - Resultados de expresión obtenidos en líneas celulares y muestras tumorales de astrocitoma para el gene DNMT3B (BRAIN: RNA de cerebro sano).

Discusión    

En el presente trabajo se ha estudiado la expresión de la DNMT1 (DNA metiltransferasa de mantenimiento) y las DNMT3A y 3B (metilasas de novo) en muestras tumorales de astrocitoma y en líneas celulares de glioma de alto grado. Numerosos estudios publicados han mostrado como en los astrocitomas diversos genes supresores tumorales se encuentran silenciados por hipermetilación de sus correspondientes promotores[15-20]. Esta alteración podría deberse a un desequilibrio de la expresión de las DNA metiltransferasas.

Tanto en las líneas celulares como en las muestras tumorales de astrocitoma se ha visto que la expresión de las DNA metiltransferasas está alterada. Es más, en la mayoría de los casos la expresión está incrementada respecto al control de cerebro sano. En las líneas celulares, las tres DNA metiltransferasas estudiadas mostraron un gran incremento en la expresión (Figuras 1, 2 y 3). En los tumores primarios, en cambio, el incremento de expresión fue más acentuado en las DNA metiltransferasas de novo, y en especial en la DNMT3B (Figura 3). Este desequilibrio encontrado en la expresión de las DNA metiltransferasas podría conllevar una alteración en el patrón de metilación de las células tumorales. Más en concreto, el incremento de expresión de las DNA metiltransferasas de novo en astrocitomas podría aumentar la metilación de los promotores de diversos genes, contribuyendo a su silenciamiento.

 

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