Congreso Virtual sobre Anatomía Patológica

763. Comunicación libre

LINFOMA PRIMARIO MAMARIO. PRESENTACIÓN DE UN CASO. BREVE REVISIÓN DE LA LITERATURA.

Walter Marcial Martínez Rodríguez[1], María de los ángeles Milo Anillo[1], Ana Gloria Pérez Reyes[1], Magalis Rodríguez Concepción[1], Olga Forteza Trujillo[1], Raúl Rúa Martínez[1], Mayda Marínez Rodríguez[1], Raúl Rúa González[1], Marcial Garcia Rojo[2]
(1) Hospital Universitario “Dr. León Cuervo Rubio”, Pinar del Río, Cuba. CUBA
(2) Complejo Hospitalario, Ciudad Real CUBA

Resumen

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El diagnóstico de linfoma primario de la glándula mamaria debe limitarse a aquellos pacientes que no muestran evidencias de linfoma sistémico o leucemia en el momento en que la lesión mamaría se detecta. Clínicamente la enfermedad debe involucrar solo la glándula mamaria o la glándula mamaria y los ganglios ipsilaterales. Los linfomas constituyen aproximadamente 0,15% de todas las neoplasias mamarías. Por su interés presentamos una paciente que tuvo un linfoma mamario. Se presenta una paciente de 67 años, femenina, blanca, que acudió a la consulta por presentar un nódulo de mama que fue diagnosticado como Linfoma Maligno No Hodgkin, difuso, de células grandes, B. El espécimen quirúrgico se examina macroscópicamente, se toman cortes, se procesan por el método convencional de inclusión en parafina, se colorean con H y E (HE) y se le realizó inmunomarcaje con: CD3, L26, CK. Se examinaron los cortes con microscopio óptico. La paciente fue tratada por Hematología y murió pocos años después, por enfermedad no relacionada con la neoplasia. Se deben diferenciar de: carcinomas de células pequeñas, carcinomas pobremente diferenciados, infiltrados linfoides reactivos, Al microscopio óptico se debe sospechar linfoma cuando: no se encuentra carcinoma in situ, apoptosis alta, lesión linfoepitelial, y ausencia de cohesión celular.

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Introduccion    

El diagnóstico de linfoma primario de la glándula mamaria debe limitarse a aquellos pacientes que no muestran evidencias de linfoma sistémico o leucemia en el momento en que la lesión mamaría se detecta. Clínicamente la enfermedad debe involucrar solo la glándula mamaria o la glándula mamaria y los ganglios ipsilaterales. Los linfomas constituyen aproximadamente 0,15% de todas las neoplasias mamarías. Por su interés presentamos una paciente que tuvo un linfoma mamario.

 

Material y Métodos    

Se presenta una paciente de 67 años, femenina, blanca, que acudió a la consulta por presentar un nódulo de mama que fue diagnosticado como Linfoma Maligno No Hodgkin, difuso, de células grandes, B. El espécimen quirúrgico se examina macroscópicamente, se toman cortes, se procesan por el método convencional de inclusión en parafina, se colorean con H y E (HE) y se le realizó inmunomarcaje con: CD3, L26, CK. Se examinaron los cortes con microscopio óptico.        

 

Resultados    

Paciente de 67 años, femenina, blanca, que consulta por nódulo de mama, HCL 170682; se le realiza PAAF, la cual es informada como Positiva de células neoplásicas malignas: Compatible con Carcinoma de células pequeñas, de la mama. Es operada, se realiza operación de Veronesi. Macroscópicamente se presentó como un área de color gris blanquecina de 2,5cm. No se encontraron metástasis en ninguno de los 13 ganglios examinados, de los tres niveles ganglionares (el estudio intraoperatorio del nódulo mamario había sido previamente informado como positivo sin especificar). Al examen con microscópico óptico, de la muestras embebidas en parafina y coloreadas con hematoxilina y eosina (HE), se apreció, a menor aumento, que el tejido mamario se encontrada prácticamente ahogado por un infiltrado de células “pequeñas”, redondas y azules, por estar formado por células que no se podían describir mejor que de la forma predicha; esto justificó el error diagnóstico, el tumor infiltraba difusamente el parénquima mamario; los conductos y los lóbulos mamarios en la porción central estaban totalmente obliterados (imagen 1); el estroma desarrollo una densa colagenización que fácilmente se podía confundir con amiloide (Imagen 2); los conductos y lóbulos de la periferia estaban mejor conservados (Imagen 3);  pero había una tendencia del infiltrado linfomatoso a concentrarse en y alrededor de los conductos y los lóbulos; Un infiltrado linfoide reactivo era observado en la periferia de lesión(Imagen 4); este también tenía tendencia a disponerse alrededor de los elementos epiteliales y los vasos sanguíneos; la infiltración linfomatosa de los conductos simulaba carcinoma in situ(Imagen 5). Sin embargo, a mayor aumento ya se podía ver que las células no eran tan pequeñas sino grandes, de núcleo ovalado a redondo, vesiculoso, el doble de tamaño de un linfocito pequeño, de cromatina laxa, nucléolo central prominente; y seguían siendo azules y francamente linfocitoides, hendidas y no hendidas, semejando centroblastos o inmunoblastos, también estaban presentes células aun mayores que recordaban células del linfoma anaplástico de células grandes   (Imagen 6-9); existían algunas áreas de necrosis, en las áreas de necrosis se observaron abundantes histiocitos fagocíticos con cuerpos tangibles (imagen 10); además se observaron células gigantes multinucléadas fagocíticas (imagen 11).El índice mitótico era elevado observándose mitosis típicas y atípicas Se realizó inmunotipaje de las células, las que fueron: CD3+, L26+, CK-.El caso fue diagnosticado como:

 

LINFOMA MALIGNO NO HODGKIN DIFUSO, DE CÉLULAS GRANDES B.           

 

La paciente fue tratada por Hematología y murió pocos años después, por enfermedad no relacionada con la neoplasia.

 

Imagen 1 - los conductos y los lóbulos mamarios en la porción central estaban totalmente obliterados. HEx40
Imagen 1 - los conductos y los lóbulos mamarios en la porción central estaban totalmente obliterados. HEx40


Imagen 3 - <div style=fiogf49gjkf0dlos conductos y lóbulos de la periferia estaban mejor conservados">
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los conductos y lóbulos de la periferia estaban mejor conservados


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Imagen 6 -

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a mayor aumento ya se podía ver que las células no eran tan pequeñas sino grandes, de núcleo ovalado a redondo, vesiculoso, el doble de tamaño de un linfocito pequeño, de cromatina laxa, nucléolo central prominente; y seguían siendo azules y francamente linfocitoides, hendidas y no hendidas, semejando centroblastos o inmunoblastos, también estaban presentes células aun mayores que recordaban células del linfoma anaplástico de células grandes


Imagen 7 - <div style=fiogf49gjkf0da mayor aumento ya se podía ver que las células no eran tan pequeñas sino grandes, de núcleo ovalado a redondo, vesiculoso, el doble de tamaño de un linfocito pequeño, de cromatina laxa, nucléolo central prominente; y seguían siendo azules y francamente linfocitoides, hendidas y no hendidas, semejando centroblastos o inmunoblastos, también estaban presentes células aun mayores que recordaban células del linfoma anaplástico de células grandes">
Imagen 7 -

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a mayor aumento ya se podía ver que las células no eran tan pequeñas sino grandes, de núcleo ovalado a redondo, vesiculoso, el doble de tamaño de un linfocito pequeño, de cromatina laxa, nucléolo central prominente; y seguían siendo azules y francamente linfocitoides, hendidas y no hendidas, semejando centroblastos o inmunoblastos, también estaban presentes células aun mayores que recordaban células del linfoma anaplástico de células grandes


Imagen 8 - a mayor aumento ya se podía ver que las células no eran tan pequeñas sino grandes, de núcleo ovalado a redondo, vesiculoso, el doble de tamaño de un linfocito pequeño, de cromatina laxa, nucléolo central prominente; y seguían siendo azules y francamente linfocitoides, hendidas y no hendidas, semejando centroblastos o inmunoblastos, también estaban presentes células aun mayores que recordaban células del linfoma anaplástico de células grandes
Imagen 8 - a mayor aumento ya se podía ver que las células no eran tan pequeñas sino grandes, de núcleo ovalado a redondo, vesiculoso, el doble de tamaño de un linfocito pequeño, de cromatina laxa, nucléolo central prominente; y seguían siendo azules y francamente linfocitoides, hendidas y no hendidas, semejando centroblastos o inmunoblastos, también estaban presentes células aun mayores que recordaban células del linfoma anaplástico de células grandes


Imagen 9 - a mayor aumento ya se podía ver que las células no eran tan pequeñas sino grandes, de núcleo ovalado a redondo, vesiculoso, el doble de tamaño de un linfocito pequeño, de cromatina laxa, nucléolo central prominente; y seguían siendo azules y francamente linfocitoides, hendidas y no hendidas, semejando centroblastos o inmunoblastos, también estaban presentes células aun mayores que recordaban células del linfoma anaplástico de células grandes
Imagen 9 - a mayor aumento ya se podía ver que las células no eran tan pequeñas sino grandes, de núcleo ovalado a redondo, vesiculoso, el doble de tamaño de un linfocito pequeño, de cromatina laxa, nucléolo central prominente; y seguían siendo azules y francamente linfocitoides, hendidas y no hendidas, semejando centroblastos o inmunoblastos, también estaban presentes células aun mayores que recordaban células del linfoma anaplástico de células grandes


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Imagen 10 -

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existían algunas áreas de necrosis, en las áreas de necrosis se observaron abundantes histiocitos fagocíticos con cuerpos tangibles


Imagen 11 - <div style=fiogf49gjkf0dademás se observaron células gigantes multinucléadas fagocíticas">
Imagen 11 -

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además se observaron células gigantes multinucléadas fagocíticas




Discusión    

El linfoma de mama se puede presentar en mujeres entre 13 y 88 años con un promedio de 55 años7-14. Otros autores describen una  distribución bimodal  con picos en la cuarta y en la séptima década11,15,16. La mama derecha se afecta con más frecuencia, a diferencia del carcinoma114,6,7,13,17..

 

Se presenta más frecuentemente como una masa, en algunas ocasiones dolorosa, localizada en el CSE, por lo general es solitaria pero se han reportado casos con lesiones múltiples1,18,20,23. La fijación de la piel, acompañada en ocasiones con cambios cutáneos inflamatorios, puede simular  clínicamente  un carcinoma inflamatorio18,20,24,25. Los ganglios linfáticos aumentados de volumen se han reportado en el 30 al 50% de las pacientes6,12,17,20,23,24,26. Por mamografía, la neoplasia puede ser de márgenes bien definidos y circunscritos o irregulares de manera que es difícil distinguir de otras lesiones4,18,27,28. Algunos autores refieren que la infiltración difusa y las lesiones múltiples mal definidas son claves importantes par el diagnóstico de linfoma. 

 

En relación con la histogénesis de los linfomas mamarios, son tres las posibilidades planteadas: 1) En un ganglio linfático intramamario; 2) Derivado de los linfocitos migratorios; y, 3) Precedido por una mastitis linfocítica, de la misma forma en que la tiroiditis linfocítica crónica puede preceder a linfoma tiroideo, o el Síndrome de Sjögren al linfoma de glándulas salivales. En el 1992, Aozasa y col., encontraron una asociación entre el linfoma mamario y la mastitis linfocítica, en el 42% de los casos; esta asociación ha sido reportada por otros autores36,51. La mastopatía linfocítica se ha asociado a una Diabetes Mellitas tipo I Juvenil, tiroiditis, y otros desórdenes inmunológicos52; sus características histológicas incluyen un infiltrado linfocítico compuesto por células B mezclado con células T, afectando lóbulos y con una distribución perivascular. Pueden observarse folículos, algunos con centros germinales. El antígeno HLA-DR es expresado por el epitelio ductal en ausencia de cambios patológicos de mastitis ductal o ectasia de los conductos. Debido a que algunas de estas características morfológicas se observan en muchos linfomas mamarios, se requieren estudios posteriores para determinar si existe una relación específica entre la expresión del antígeno, la mastopatía linfocítica y el linfoma de mama, y si estas características corresponden alguna variante de MALTOMA.       

 

Desde el punto de vista macro, los tumores pueden medir entre 1 y 12 cm, promedio 3 cm  mixtos, foliculares o mixtos. La lesión resecada es circunscrita, carnosa; con áreas de reblandecimiento y de color blanco grisáceo que se corresponden con necrosis.

 

Microscópicamente, consisten en una población uniforme de células neoplásicas que infiltran difusamente el parénquima. Los conductos y los lóbulos en la porción central de la lesión, pueden ser obliterados parcial o totalmente y en algunas ocasiones el estroma desarrolla una reacción esclerótica densa, que puede confundirse con amiloide. Los conductos y los lóbulos mejor preservados son los que están alejados de la lesión, los mismos pueden estar rodeados por el infiltrado linfoide. La extensión del infiltrado por el epitelio ductal puede remedar la diseminación pagetoide en un carcinoma. En algunos linfomas nodulares aparecen áreas con una apariencia epitelioide que  puede remedar una reacción granulomatosa.

 

Debido a los diferentes sistemas de clasificación utilizados en las pasadas tres décadas, resulta difícil comparar los tipos de linfomas de acuerdo a las diferentes series reportadas en la literatura. Las series que utilizaban la clasificación de Rapapport, reportan que el linfoma más común es el histiocítico1,4,12,13,18, siendo el linfoma linfocítico poco diferenciado difuso y los linfomas mixtos, los siguientes en frecuencia, respectivamente4,17,20. En otro estudio, el 62% de los casos e clasificaron como linfomas indiferenciados13. En otra serie, correspondiente a una población africana, como era lógico esperar, el linfoma de Burkitt fue el más frecuente, la mayoría de estas mujeres estaban embarazadas o en la lactancia31.

 

En otro estudio se reportan dos hermanas danesas que presentaron linfoma de Burkitt a los 18 y a los 21 años, los estudios de hibridización in situ, no mostraron la presencia del virus Epstein-Barr32.

 

Cuando se utiliza por parte de los autores la clasificación de Kiel, la mayor parte de las neoplasias resultan ser linfomas centrocíticos-centroblásticos difusos o centroblásticos difusos6.17.18,23.       

 

Cuando los autores utilizan La Working Formulation, para la clasificación, los más frecuentes son los de células grandes hendidas difusos, seguidos por los linfomas difusos de

Células pequeñas y los linfomas mixtos, foliculares o difusos17. (Tabla I)

TABLA I CLASIFICACIÓN DE LAS NEOPLASIAS HEMATOPOYÉTICAS DE LA MAMA

CATEGORÍA

N

%

Linfoma Primarios

21

 

Grado Intermedio o alto

 

86%

Grado alto

 

14%

Linfomas Secundarios

19

 

Grado Intermedio o alto

 

74%

Grado alto

 

32%

Otras Neoplasias hematopoyéticas

 

 

Sarcoma Granulocítico

3

 

Plasmocitoma

1

 

Enfermedad de Hodgkin

1

 

   Modificado de: Lin Y et al Neoplasias Hematopóyeticas de la mama. WUMC, 1952-1995. Am J Clin Pathol 1997; 107:177-18618

La mayoría de los linfomas son de fenotipo B, con sólo escasos ejemplos de fenotipo T, o histiocíticos verdaderos7,11,36-40.

 

La Enfermedad de Hodgkin es muy raramente encontrada en la mama. La infiltración mamaria es usualmente el resultado de la extensión directa desde un ganglio axilar o mediastinal67,68, o una manifestación sistémica de la enfermedad69-71

 

En el 1987, Lamovec y Jancar24 reportaron 6 casos de maltomas. Los datos morfológicos en lo que apoyaron su diagnóstico fueron: la presencia de lesiones linfoepiteliales representada por conductos y lóbulos infiltrados por células linfoides neoplásicas. Sin embargo, la diferenciación plasmocitoide solo fue vista en dos de estos casos. Un rasgo característico de los MALTOMAS, es la diseminación a otras áreas MALT, antes de o sin la infiltración de ganglios linfáticos. Lo anterior ha sido reportado por varios autores; así linfomas gastrointestinales fueron seguidos por linfomas del anillo de Waldeyer; y linfomas pulmonares y nasofaríngeos, por linfomas gastrointestinales. En la serie de Lamovec, 3 de los casos mostraron evidencias de diseminación a otra área MALT: dos de ellos en la laringe y el tercero en la mama contralateral.47-49

 

La tendencia de los linfomas  mamarios a localizarse en o alrededor de las estructuras glandulares ha sido interpretada por algunos autores como evidencias de que algunas de estas neoplasias se han originado en el tejido linfoide asociado a mucosas47. En la mama en reposo resulta frecuente encontrar linfocitos en el epitelio, ello también pude observarse en las mujeres embarazadas47. Su número también está incrementado en los procesos inflamatorios, hiperplásicos o neoplásicos. Estas células son en mayoría de fenotipo B que migran desde el aparato gastrointestinal a la mama y a otras glándulas48-50. Los anticuerpos producidos por estas células pueden ser detectados en el calostro. La mayoría de los linfomas asociados a mucosa muestran diferenciación plasmocitoide. El hecho de que la gran mayoría de los linfomas no muestren diferenciación plasmocitoide, sugiere que los MALTOMAS son muy raros en esa localización7,11. Por otro lado, no ha sido posible estudiar un número significativo de linfomas con diferenciación plasmocitoide en la mama para determinar si muestran tropismo epitelial en particular

 

En cuanto al diagnóstico diferencial de los linfomas mamarios, la infiltración del epitelio de los conductos y los lóbulos por las células linfoides, simulan un carcinoma in situ, particularmente, en los linfomas linfocíticos poco diferenciados. Cuando esto ocurre, las células linfoides expanden los conductos y los lóbulos, desplazando a las células epiteliales. En algunas ocasiones el patrón lineal que asumen las células linfoides puede remedar el patrón de infiltración de un carcinoma lobulillar convencional. Los linfomas de células en anillo de sello pueden simular un carcinoma lobulillar de células en anillo de sello, en tales circunstancias es necesario realizar estudios de inmunohistoquímica para resolver este problema diagnóstico.

 

El término de pseudolinfoma ha sido muy cuestionado, sobre todo actualmente, de todos modos debemos recordar que existen infiltrados linfoides reactivos que pueden simular linfoma, tanto macroscópicamente como microscópicamente.35-59

Los linfomas de células grandes pueden confundirse con carcinomas poco diferenciados (Tabla II), especialmente cuando ese último carece del clásico patrón intraductal.

TABLA II. DIAGNÓSTICO ERRÓNEO EN NEOPLASIAS HEMATOPOYÉTICAS MAMARIAS

DIAGNOSTICO INICIAL

DIAG FINAL

Adenocarcinoma pobremente diferenciado

LMNH DCG

Carcinoma invasor

LMNH DCG

Carcinoma invasor

LMNH DCG

Carcinoma anaplásico

LMNH ki 1+

Carcinoma metastático

LMNH INMUNOBLÁSTICO

Carcinoma medular

LMNH DCG

Carcinoma lobulillar

SARCOMA GRANULOCÍTICO

Leyenda: LMNH=Linfoma Maligno No Hodgkin; DCG=Difuso de Células Grandes;

Diag=Diagnóstico

Modificado de: Lin Y et al Neoplasias Hematopóyeticas de la mama. WUMC, 1952-1995. Am J Clin Pathol 1997; 107:177-1867

La apariencia de linfoma en el tejido mamario afectado por una hiperplasia seudoangiomatosa es fuerte.

 

La presencia de infiltrado linfoide reactivo es de poca ayuda en estas lesiones, ya que puede observarse tanto en los carcinomas como en los linfomas.

El patrón de dilatación vascular con necrosis central, causada por los linfomas angiotrópicos, pueden dar la apariencia de carcinoma intraductal.

 

Las calcificaciones no son una característica común de los linfomas, pero pueden presentarse en ocasiones.

 

El linfoma de células grandes también debe diferenciarse de la malacoplaquia de la mama60,61 

El diagnóstico diferencial también incluye a la histiocitosis sinusal con linfadenopatía masiva o Enfermedad  de Rosai-Dorfman, la cual es generalmente ganglionar pero que al igual que los linfomas, puede ser extraganglionar62,63.

 

Datos microscópicos a favor de linfoma mamario son: ausencia de Carcinoma in situ, apoptosis alta,  lesión linfoepitelial;  y ausencia de cohesión celular. 

 

En relación con el tratamiento, existe una tendencia a tratarlos con mastectomía5; sin embargo, varios autores han demostrado que existe un control excelente cuando se realiza mastectomía parcial y radioterapia64,65, así la mastectomía solo se recomienda en aquellas pacientes con tumores de grandes dimensiones, ulcerados e infectados. Independientemente del tipo de tratamiento, la mayoría de las recurrencias ocurren a distancia o en la mama contralateral. Los pacientes con enfermedad en estadio I y con lesiones de  bajo grado, tienen un pronóstico más favorable.

 

Agradecimientos    

Al Comité Organizador por la Contribución en la Educación Médica Continuada y en la elevación del CPD de la Comunidad Hispano Parlante, de tecnólogos, Citopatólogos, e Histopatólogos

 

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Comentarios

- Mario Miguel Morales Wong (30/05/2007 17:26:47)

Caso interesante e infrecuente, en 30 años en nuestro hospital solo tenemos un caso entre más de 500 lesiones malignas.

- Walter Marcial Martínez Rodríguez (01/06/2007 11:14:20)

Estimado lector:
Le doy las gracias y concuerdo con usted, en nuestra consulta (1987- ene/06) de PAAF habíamos atendido 10500 pacientes, de ellos por mama 6000; es decir que apoximadamente 6 de cada 10 pacientes atendidos por nosotros son por mama; de ellos excluyendo las neoplasias fibroepiteliales, los pacientes con tumores mesenquimatosos y hematológicos, se pueden contar con los dedos de la mano (no llegan a 10) de ellos solo dos fueron linfomas.
Gracias por sus comentarios

- Maria Laura Haramboure (01/06/2007 20:28:42)

Interesante. Gracias

- Pascual Meseguer García (06/06/2007 17:27:43)

Caso raro, excelente. Las figuras las veo un poco grandes (quiza por la configuración de mi pantalla), a pesar de eso no he podido tocar los cuerpos "tangibles".
A Marcial García, no sabía que ahora trabajabas en Cuba, que lo pases bien y disfrutes la estancia.


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