Nº 746. Comunicación libre
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Estudio cuantitativo de la angiogénesis en pacientes con Carcinoma Epidermoide de Cabeza y Cuello. Mileidys Pérez Gutiérrez[1], Mercedes Cedeño Arias[2], David García Marqués[3] |
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Introducción: La angiogénesis es el proceso de formación de nuevos vasos sanguíneos y resulta esencial para el crecimiento de las neoplasias. El Carcinoma Epidermoide de Cabeza y Cuello (CECC) es un tumor maligno que no esta exento de esta dependencia. La evaluación cuantitativa de los vasos neoformados con el objetivo de predecir el comportamiento y pronóstico de la enfermedad ha sido motivo de estudio de diversas investigaciones. En el presente trabajo nos propusimos determinar el Índice de Densidad Microvascular (IDM) en pacientes con diagnóstico de CECC, evaluar la relación de su expresión con las diferentes variables clínico-patológicas, así como su posible valor pronóstico e influencia en la sobrevida de estos pacientes.
Materiales y métodos: Se incluyeron 28 pacientes con diagnóstico histopatológico de CECC que no habían recibido tratamiento antitumoral alguno, de ellos se recogió información clínico-patológica relacionada con la edad, sexo, antecedentes familiares, hábitos tóxicos, grado de diferenciación histológica, localización y estadio del tumor. Las biopsias fueron sometidas a técnicas inmunohistoquímicas con el uso del anticuerpo policlonal (AcP) anti factor VIII (Von Willebrand). A partir de la reactividad de las células endoteliales por este marcador se determinó el IDM y teniendo como valor de corte la media del IDM de todos los casos (4,25 microvasos/campo) se definieron dos grupos de pacientes, de Alto y Bajo IDM. La información obtenida se incluyó en una base de datos en Microsoft Excell y fue procesada estadísticamente con el SPSS versión 10 sobre Windows.
Resultados: La expresión del factor VIII resultó positiva en el 84 % de los casos. El valor medio de IDM fue de 4,25 vasos (1-14,5 microvasos/campo). No se encontraron diferencias significativas al correlacionar el IDM con la mayoría de las variables clínico-patológicas. El alto o bajo grado de densidad microvascular no mostró significación estadística en cuanto al tiempo de sobrevida de estos pacientes.
Conclusiones: La determinación cuantitativa de la angiogénesis a través de la tinción inmunohistoquímica del factor VIII muestra falta de reactividad de los vasos neoformados. El IDM no evidencia valor predictivo, en cuanto a la sobrevida de este grupo de pacientes con CECC, comportándose como un factor independiente en la supervivencia de estos pacientes.
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El Carcinoma Epidermoide o de Células Escamosas (CE) constituye cerca del 6 % de todas las neoplasias malignas, pero a pesar de su menor incidencia, es el tipo histológico presente en la mayoría de los tumores del tracto aéreodigestivo (1), con una elevada mortalidad y graves alteraciones para el paciente, ya sean originadas por el propio tumor o como consecuencia del tratamiento (2). Esta neoplasia, mas frecuente en varones y en personas mayores de 50 años, es una enfermedad multifactorial que se asocia al tabaquismo y al consumo de alcohol (3,4). Conocimientos actuales acerca de la biología molecular y celular del cáncer, y el desarrollo de investigaciones en estas áreas, han permitido incluirlo dentro de las llamadas patologías angiogénicas (5), al depender de la formación de nuevos vasos sanguíneos (angiogénesis) para su crecimiento, proliferación e invasión (6).
Los criterios acerca del valor de la neovascularización en la supervivencia y desarrollo del tumor, fueron postulados hace alrededor de 20 años atrás (7). Muchos estudios confirman que en ausencia de la angiogénesis, el tumor solamente puede crecer unos pocos milímetros de diámetro (8,9), encaminándose entonces, a la necrosis o regularmente a la apoptosis (10). Por tanto, es un factor crucial en la progresión de los tumores sólidos y sus metástasis (11,12), de ahí que sea el propio tumor quien secrete factores pro-angiogénicos que induzcan el proceso neovascular, uno de ellos lo constituye el factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF, del inglés Vascular endothelial growth factor),(13,14) considerado un mitógeno de la célula endotelial de los vasos y potenciador de la permeabilidad vascular (14).
Una gran variedad de marcadores moleculares permiten evaluar la angiogénesis tumoral, ya sea cualitativa como cuantitativamente y utilizarla para el diagnóstico diferencial y para predecir el comportamiento del proceso patológico (15,16). La evaluación cuantitativa de la angiogénesis del tumor se puede determinar a partir del Índice de Densidad Microvascular (IDM) en áreas con alta densidad de vasos (del inglés: vascular hot spots) y en este sentido, ha emergido con valor pronóstico de la enfermedad (17). Inicialmente estudiado en láminas teñidas con hematoxilina y eosina, más tarde con el advenimiento de las técnicas inmunohistoquímicas, empleando marcadores endoteliales que incluyen factores de crecimiento angiogénico y sus receptores, moléculas de adhesión celular, proteasas, marcadores de activación y proliferación, y otros (18). Entre los reactivos específicos se incluyen anticuerpos (Ac) contra el factor de Von Willebrand (factor VIII), el CD31, CD34, y mas recientemente el CD105 (19,20).
Se reportan estudios cuantitativos de angiogénesis en carcinomas mamarios (21), de pulmón (22), esofágicos(23), páncreas(24), ovario (25), endometrio(26), hepáticos (27), etc., y la cantidad de vasos parece ser un reflejo de la capacidad metastásica del tumor y de peor pronóstico.
En investigaciones realizadas a pacientes con Carcinoma Epidermoide de Cabeza y Cuello (CECC) los resultados son controvertidos. Algunos reportan relación significativa entre elevados IDM y estadio de la enfermedad, grado de diferenciación, recurrencia y poco tiempo de sobrevida libre de enfermedad (28,29), otros autores no encuentran correlación alguna, con estos y otros parámetros (30).
En este estudio pretendemos determinar el IDM a través de la expresión del factor VIII, en pacientes con diagnóstico de CECC. Evaluar la relación de su expresión con las diferentes variables clínico patológicas, así como su posible valor pronóstico e influencia en la sobrevida de estos pacientes.
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Pacientes y Tejidos.
Se incluyeron 28 pacientes con diagnóstico de CECC del Instituto de Oncología y Radiología de la Ciudad de la Habana en Cuba, vírgenes de tratamiento, mayores de 18 años, con buen estado hemodinámico y expectativa de vida mayor de seis meses. Se estadiaron atendiendo a la clasificación del TNM utilizado por la Unión Internacional contra el Cáncer (AJCC, del inglés: American Joint Commite of Cancer) (31) y todos se encontraban en estadios avanzados de la enfermedad sin metástasis. La información clínica y patológica se recogió a partir de las historias clínicas y de los informes de Anatomía patológica respectivamente.
Se tomó biopsia del tumor y se obtuvieron dos fragmentos. Uno se fijó en formol, se incluyó en parafina y con el análisis anatomopatológico, a partir de las técnicas de rutina con Hematoxilina/Eosina, se determinó el tipo histológico y el grado de diferenciación tumoral. El otro fragmento se colocó inmediatamente en solución salina fría y luego, en un criotubo con una gota de OCT (medio de inclusión para cortes en fresco), se congeló inmediatamente en nitrógeno líquido hasta su posterior corte en criostato.
Procedimiento Inmunohistoquímico.
Las muestras de tejido se fijaron en acetona fría y se inhibió la peroxidasa endógena con el Bloqueador de peroxidasa comercial (Dako A/S), cada uno de estos pasos, por un tiempo de 10 minutos a temperatura ambiente (TA). Para el inmunomarcaje se utilizó el Anticuerpo Policlonal (AcP) primario anti Factor VIII (Von Willebrand, de la subclase IgG1, dilución 1:4000, Dako M0616), y se aplicó a las muestras de tejidos durante 1 hora a TA, después fueron sometidas al Sistema Avidina-Biotina-Peroxidasa, cada uno de estos pasos durante 30 minutos a TA. Se realizaron tres lavados previos a cada incubación con una solución de Trifosfato Buffer Salino 1X con Tween 20 al 0,2% (TBS 1X/Tween 20 al 0,2%). Finalmente, las muestras fueron reveladas con Diaminobenzidina (DAB, Dako K 3406) durante 10 minutos y contrastadas con Hematoxilina de Mayer (Dako S2020) por cerca de 1 minuto. Se utilizaron como controles positivos cortes de tejido normal de amígdalas, y como controles negativos, muestras tumorales omitiendo la incubación del anticuerpo primario.
Evaluación de la expresión del IDM.
La identificación del área de elevada neovascularización y el conteo del número de capilares y de pequeñas vénulas se realizó con un microscopio eléctrico de campo brillante, empleando una lente de 40X como objetivo y de 10X como ocular. A partir de los criterios de Weidner y colaboradores (32), cualquier nido de células endoteliales intra y peritumoral, positivas al AcP anti factor VIII (tinción de color pardo oscura) que mostrara una clara separación de las células tumorales y de cualquier elemento del estroma, fue considerado como un único vaso contable. En cada una de las biopsias se determinó el IDM a partir de la media del número de microvasos contados, en al menos 5 campos de elevada densidad vascular. Los conteos fueron realizados por dos investigadores.
A partir del análisis descriptivo del IDM de todos los pacientes, se determinó el valor medio del IDM total (4,25 microvasos/campo) que definió dos grupos:
Bajo IDM ≤4,25 microvasos/campo y Alto IDM >4,25 microvasos/campo
Procesamiento estadístico.
Todos los datos fueron analizados usando el procesador SPSS, versión 10 sobre Windows. La prueba exacta de Fisher fue utilizada para determinar la correlación entre el IDM y los factores clínico patológicos. La sobrevida se estimó por el método univariado de Kaplan Meier para variables dicotómicas. El modelo de regresión de Cox fue empleado para determinar la influencia del IDM en la sobrevida de estos pacientes. Los valores de p<0,05 fueron considerados como estadísticamente significativos.
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La edad media de los pacientes fue de 68 años (rango 48-85 años), 18 masculinos y 6 femeninos, 23 resultaron ser fumadores y solo 5 casos refirieron antecedentes familiares de cáncer. Se registraron estadios III y IV de la enfermedad con 13 y 11 pacientes respectivamente, la localización tumoral mas frecuente fue en Cavidad Oral, con 13 casos. El mayor número de muestras (16) correspondieron a los de mayor grado diferenciación histológica. La inmunotinción para el factor VIII fue positiva en 24 cortes de tejido (86%), observándose dos patrones de marcaje: peritumoral (Figura 1) e intratumoral (Figura 2). El valor medio del IDM de la muestra total fue de 4,25 vasos (1-14,5 microvasos/campo), determinándose los grupos de Baja y Alta IDM, con 10 y 14 pacientes cada uno. La correlación del IDM con la edad de los pacientes mostró diferencias estadísticamente significativas, con el resto de las variables clínico patológicas no hubo significación. (Tabla 1) Tabla 1. Correlación de las variables clínico patológicas con el IDM.
El análisis de las curvas de sobrevida de Kaplan- Meier, no mostró diferencias estadísticamente significativas entre los pacientes con baja y alta densidad de microvasos. El modelo de regresión de Cox no evidenció significación entre el IDM y el tiempo de vida libre de enfermedad.
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En las neoplasias existen una serie de factores pronósticos relacionados con el paciente como la edad, sexo, hábitos tóxicos, antecedentes familiares. Los relacionados al tumor, como estadio, grado histológico y más recientemente los elementos celulares y moleculares(4). Estos aspectos ofrecen información sobre el tiempo de supervivencia, la sobrevida globlal, respuesta al tratamiento, la recurrencia o aparición de complicaciones, etc. y de esta forma permiten una mejor caracterización de los pacientes oncológicos a tratar. Por tanto, el estudio detallado de cada uno de estos elementos, es guía de muchas de investigaciones actuales.
El proceso de formación de nuevos capilares a partir de la vasculatura pre-existente le brinda al tumor los nutrientes necesarios para su crecimiento y desarrollo. Es conocido que la hipoxia es un rasgo común de los tumores sólidos y se presenta en su paso a la malignidad (33,34,35). Este estado de hipoxia del tumor es un potente estimulador de la secreción y expresión del VEGF, pero los vasos neoformados no necesariamente aumentan el flujo sanguíneo (36). Evidenciándose un desigual estado de maduración y funcionalidad de los vasos, dada por una morfología alterada comparada con los que constituyen el tejido vascular del organismo. El flujo sanguíneo se vuelve errático dentro de cada vaso y la extravasación de ciertos elementos y el aumento de la presión del fluido intersticial casi siempre resulta en un colapso vascular (37). Varios tumores humanos exhiben heterogeneidad de la neovasculatura y por tanto, áreas hipóxicas. Pudiendo coexistir una baja perfusión e hipoxia con un elevado índice de densidad microvascular (38,36). Estos elementos son los que algunos autores plantean como limitantes para catalogar la angiogénesis con valor pronóstico (39).
Con estos antecedentes los marcadores moleculares para estudios cuantitativos de angiogénesis deben mostrar gran sensibilidad ante las características heterogéneas del endotelio vascular neoformado. Nuestro estudio no evidenció un alto porciento de positividad de las células endoteliales de los vasos ante el AcP anti factor VIII, marcador endotelial ampliamente utilizado en trabajos de este tipo (36). Estudios estadísticos comparativos (21) que incluyen reportes sobre el valor pronóstico del IDM, los cuales utilizan indistintamente los marcadores endoteliales conocidos como el CD 31(23), CD34 (36), CD 105(40) , el Factor VIII (revisado en 18,40), registran un menor número de trabajos que enuncian el valor predictivo de la angiogénesis con el uso de este último marcador. Se plantea que este marcador tiene preferencia solo por aquellos vasos largos, con mejores estados de maduración y funcionalidad (40,21,36)
En nuestro trabajo no encontramos relación entre el IDM y la mayoría de las variables clínicas, resultados que se corresponden con algunos reportes en la literatura. Investigaciones realizadas a pacientes con carcinoma laríngeo solo muestran significación estadística con la localización y el estadio del tumor (39,41,42). Zatterstrom y colaboradores no refieren correlación con la edad del paciente, el estadio, así como el grado histológico tumoral (43).
El valor pronóstico de la angiogénesis en el CECC a través de la evaluación del IDM muestra diferentes resultados. Aquellos que le confieren valor predictivo significativo, discrepan en el grado de densidad microvascular. En pacientes con alto IDM, Hironaka y su colectivo (23) refieren mejores rangos de sobrevida y respuesta al tratamiento combinado de radio y quimioterapia, igualmente Kamijo y colegas (40) encuentran mejor radiosensibilidad y supervivencia. Por su parte, Gasparini y colaboradores (44) reportan menor tiempo libre de enfermedad y aparición de metastasis. Otros estudios muestran una falta de relación entre IDM tumoral y la supervivencia, recurrencia y agresividad del tumor (42,45,39). Nuestro trabajo se suma a este último grupo, al no constatar el valor pronóstico del IDM que algunos autores le confieren, además encontramos una total independencia entre su expresión y el tiempo de vida de los pacientes.
Las posibles causas de estos resultados controvertidos pudieran estar dadas en la diferencia de los diseños de investigación, los períodos de seguimiento, así como el empleo de diferentes anticuerpos para el marcaje endotelial, los variados métodos de evaluación utilizados por el observador y los puntos de cortes determinados para el análisis estadístico.
Los datos que aportamos concuerdan con algunos encontrados en la literatura, donde los resultados en la mayoría de las ocasiones, difieren. Podemos afirmar que en biopsias en fresco de pacientes diagnosticados con CECC vírgenes de tratamiento, el estudio cuantitativo de la angiogénesis con el factor VIII muestra falta de inmunoreactividad por los vasos sanguíneos recién formados. El IDM de los pacientes no muestra correlación con la mayoría de las variables clínico-patológicas estudiadas. Además, carece de valor predictivo en la sobrevida de este grupo de pacientes y su expresión no influye en el tiempo de supervivencia de los mismos, evidenciándose una total independencia entre estos factores.
A pesar de esto, consideramos que este tipo de trabajo resulta de mucha utilidad, al facilitar una mejor caracterización y homogenización de las poblaciones. Propiciar su desarrollo, conjuntamente a los estudios sobre los mecanismos de acción de los tratamientos, dirigidos tanto a las células tumorales como a los vasos sanguíneos recién formados, permitiría el diseño de mejores estrategias terapéuticas y redundaría en mejores resultados.
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1. -ESMO minimun clinical recommendations for diagnosis, treatment and follow-up of squamous cell carcinoma of head and neck (SCCHN). Annals of Oncology 2005; 16(1):62-63.
2. -Boring CC, Squires TS, Tong T. Cancer Statistics. Cancer.J Clin 1994; 44: 7-26.
3. -Zhang Z, Morgenstern H. Environmental tobacco smoking, mutagen sensitivity and Head and Neck cancer. Cancer epidemiology, biomarker and prevention 2000; 9:1043-49.
4. -Arias F, Villafranca E, Dueñas MT, Vera R. Factores pronósticos en el carcinoma de cabeza y cuello. Ann Sis San Navarra 2000;24(1):73-81
5. -Folkman J. Angiogénesis in cancer, vascular, rheumatoid and other disease. Nature Med. 1995; 1:27-31
6. -Liotta L, Kleinerman J, Saidel G. Quantitative relationships of vascular tumour cells, tumor vessels, and pulmonary metastases following tumor implantation. Cancer Res 1974;34:997-1004.
7. -Folkman J. Tumor angiogenesis: therapeutic implications. N Eng J Med 1971;85:1182-86.
8. -Denekamp J. Angiogenesis, neovascular proliferation and vascular pathology as targets for cancer therapy. Br. J.Radiol 1993;66:181-96.
9. -Folkman J. What is evidence that tumor are angiogenesis dependent? J Nat Cancer Ins 1999;82:4-6
10. -O’Reilly MS, Folkman J. Darmancy of micrometastases balance proliferation and apoptosis in the presence of angiogenesis suppression. Nat Med 1995; 1:149-53.
11. -Sharma RRA, Harris AL, Dalgleish AG,et al. Angiogenesis as a biomarker and target in cancer chemoprevention. Lancet Oncol 2001;2:726-31.
12. -Krebel RS. Tumor angiogenesis:past, presente and near future. Carcinogenesis 2000;21:505-15.
13. -Holngren I, McMahon G.VEGF receptor signilin in tumor angiogenesis. The Oncologist 2000;5(1):3-10.
14. -Desai SB,Libutti SK. Tumor angiogenesis and endothelial cell modulatory factors. J Inmunotherapy 1999;22(3):186-211.
15. -Folkman J. Angiogénesis in cancer, vascular, rheumatoid and other disease. Nature Med. 1995; 1:27-31.
16. -Barrillari G, Albonici L, Franzese O, Modesti A, Liberati F, Barillari P,et al. The basic residues of placenta growth factor type 2 retriere sequestered angiogenic factors into a soluble form; implications for tumor angiogénesis. Am Pathol 1998:152(5):116-16
17. -Weidner N.Tumoral vascularity as a prognostic factor in cancer patients: the evidence continues of grow. J Pathol 1998;184:119-22
18. -Fox SB, Harris AL. Histological quantificacion of tumor angiogenesis. APMIS 2004;112:413-30.
19. -Mineo TC, Ambrogi V, Baldi A, Rabitti C, Bollero P, Vincenzi B. Prognostic impact of VEGF, CD31, CD34, and CD105 expression and tumour vessel invasion after radical surgery for IB-IIA non-small cell lung cancer. J Clin Pathol. 2004;57(6):591-97.
20. -Sharma S, Sharma MC, Sarkar C Morphology of angiogenesis in human cancer: a conceptual overview, histoprognostic perspective and significance of neoangiogenesis. Histopathology 2005;46(5):481-89.
21. -Uzzan B, Nicolas P, Cucherat M, Perret GY. Microvessel desndity as a prognostic factor in woman with breast cancer a systematic review of the literatura and meta-analysis. Cancer Res 2004;64:2941-55
22. -Takenaka K, Ogawa E, Oyanagi H, Wada H, Tanaka F. Carbonyl reductase expression and its clinical significance in non-small-cell lung cancer. Cancer Epidemiology, biomarkers, and prevention 2005; :1972-75
23. -Hironaka S, Hasebe T, Kmijo T, Ohtsu A, Boku N, Yoshida S, et al. Biopsy specimen microvessel density is useful prognostic marker in patients with T2-4M0 esophageal cancer trated. Clin C Res 2002;8:124-30.
24. -Niedergethman M, Hildenbrand R, Wostbrock B, Hartel M, Sturm JW, Richter, et al. High expression of vascular endothelial growth factor predicts early recurrence and poor prognosis after curative resection for ductal adenocarcinoma of the pancreas. Pancreas 2002; 25(2):122-29
25. -Orre M, Lotfi-Miri M, Rogers Paw. Increased microvessel density in mucinous compared with malignat serous and beningn tumours of the ovary. Br J Cancer 1998;77:2204-9.
26. -Obermar A, Temper C, Wasicky R, Kaider A, Hefler L, Kainz R. prognostic significance of tumor angiogenesis in endometrial cancer. Endometrial tumor angiogenesis 1999;93(3):367-91.
27. -Morinaga S, Imada T, Shimizu A, Akaike M, Sugimasa Y, Takemiya S, Takanasa Y. Angiogenesis in hepatocelular carcinoma as evaluated by alpha smooth muscle actin inmunohistochemestry. Hepato-gastroenterology 2001;48:224-28.
28. -Williams JK, Carlson GW, Cohen C, Derose PB, Hunter S, Jurkiewicz MJ. Tumor angiogenesis as prognostic factor in oral cavity tumors. Am J Surg 2000;168:373-80
29. -Maeda T, Matsumura S, Hiranuma H. Vascular endothelial growth factor in human oral squamous cell carcinoma its associated with tumor progression and p53 gene status. J Clin Pathol 1998;51:771-75
30. -Salven P, Heikkila P, Anttonen A, Kajanti M Joensuu H. Vascular endotelial growth factor in squamous cell head and neck carcinoma: expression and prognostic significance. Mod Pathol 1999;10:1128-33
31. -Fleming ID, Cooper JS, Hensen DE, Hutter RV, Kennedy BJ, Murphy GP, et al AJCC Cancer Staging Manual. 5th ed. Philadelphia: Lippincott, 1997.p.342-56
32. -Weidner N, Semple JP, Welch WR. Tumor angiogenesis and metastasis correlation in anvsive breast carcinoma N Engl J Med 1991;324:1-8.
33. -Mattern J, Kallinowski F, Herfarth C. Association of resistance-related protein expression with poor vascularization and low levels of oxygen in human rectal cancer. Int J Cancer 1996;67:20-23
34. -Mouvsas B, Champman JD, Greenberg RE. Increassing levels of hypoxia in prostate carcinoma correlate significantly with increased clinical stage and patient age: an Eppendorf pO(2) study. Cancer 2000;89:2018-24
35. -Harrinson LKumar P. Impact of anemia in patients with head and neck cancer. The Oncologist 2000;5(2):13-18.
36. -Eberhard A, Kahlert S, Goede V, Hemmerlein B, Plate KH, Augustin H. Heterogeneity of angiogenesis and blood vesse maturation in human tumors:implications for antiangogenic therapies. Cancer Res 2004;60:1388-93
37. -Less JR, Skalak TC, Sevick EM, Jain RK. Microvascular architecture in mammary carcinoma: branching patterns and vessel dimensions. Cancer Res 1991;51:265-73.
38. -Harrinson LB, Chadha M, Hill RJ. Impact of tumor hypoxia and anemia an radiation therapy outcomes. The Oncologist 2002;7:492-508
39. -Dunphy F, Stack B, Boyd J, Dunleavy T, Kim H, Dunphy C. Microvessel density in advanced head and neck squamous cell carcinoma before and after chemotherapy. Anti C Res 2002;22:1755-58
40. -Duff S, Chenggang LI, Garland JM, Kumar S. CD 105 is important for angiogenesis evidence and potenctial applications. The FASEB Journal 2003;17:984-92.
41. -Kamijo T, Yokose T, Hasebe T, Yonou H, Sasaki S, Hasayi R, et al. Potential role of microvessel density in predicting radiosensitivity of T1 and T2 stage laryngeal squamous cell carcinoma treated with radiotherapy. Clin Cancer Res 2000;6:3159-65
42. -Teppo H, Soini Y, Melkko J, Koivunen P, Alho OP. Prognostic factors in laryngeal carcinoma:the role of apoptosis, p53, proliferation and angiogenesis APMIS 2003;111:451-57
43. -Zatterstrom UK, Brun E, Willen R, Kjellen E, Wennerberg J. Tumor angiogenesis and prognosis in squamous cell carcinoma of the head and neck. Head and Neck 1995;17:312-18.
44. -Gasparini G, Weidner N, Matuta S, Pozza F, Borracchi P, Mezzetti M, et al. Intratumoral microvessel density and p53 protein: correlation with metastasis in head and neck squamous cell carcinoma . Int J Cancer1993; 55: 739-44.
45. -Klijaneinko J, El-Nagger AK, De Braud F. Tumor vascularization, mitotic index, histopathologic grade, and DNA ploidy in the assessment of 114 head and neck squamous cell carcinomas. Cancer 1995;75:1649-56.
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- Liana Yanet Rojas Rodríguez (02/05/2007 18:37:47)
- Josefa Dolores Miranda Tarragó (04/05/2007 19:44:12)
- Josefa Dolores Miranda Tarragó (04/05/2007 19:45:16)
- Mileidys Pérez Gutiérrez (04/05/2007 21:58:16)
- Mileidys Pérez Gutiérrez (04/05/2007 22:02:57)
- Mirtha Inés Ríos Pérez (17/05/2007 0:10:05)
- Mileidys Pérez Gutiérrez (18/05/2007 5:23:17)
- Aleida Herrera Batista (21/05/2007 2:59:15)
- Irene Rodriguez-Perez (23/05/2007 21:35:38)
- JULIO CESAR LESCANO SORIANO (24/05/2007 20:27:36)
- Mileidys Pérez Gutiérrez (31/05/2007 4:32:22)
- Mileidys Pérez Gutiérrez (31/05/2007 4:36:55)
- Mileidys Pérez Gutiérrez (31/05/2007 4:43:35)
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