Congreso Virtual sobre Anatomía Patológica

732. Comunicación libre


Direccion de contacto
Mª Aranzazu Arrazola. Dpto. Ciencias de la Salud.Universidad Pública de Navarra. Avda. de Barañain s/n. 31008 Pamplona. Tel. 34-948166118. Fax. 34-948270902. arantxa.arrazola@unavarra.es

Radicales libres del oxígeno (ROS): Mediadores de la apoptosis inducida por los derivados de benzo[b] tiofenosulfonamida 1,1-dióxido (BTS) en células tumorales.

Mª José Viñas Buil[1], Aitziber Ainara Sagardoy Rodrigo[1], Eduardo Burgui Vergara[1], Ignacio Encío Martínez[1], Mª Aránzazu Arrazola Zabaleta[1]
(1) Dpto. Ciencias de la Salud. Universidad Pública de Navarra. ESPAÑA

Resumen

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INTRODUCCIÓN: Una serie de derivados de benzo[b] tiofenosulfonamida 1,1-dióxido (BTS) han sido descritos, recientemente, como una nueva clase de agentes antineoplásicos  potenciales. Se ha descrito que algunos  de estos compuestos inducen un proceso de muerte celular con las características morfológicas y bioquímicas típicas de la apoptosis. Este proceso va acompañado por un acúmulo de radicales libres del oxígeno (ROS). En este trabajo estudiamos la relación existente entre el aumento de los niveles intracelulares de ROS y el proceso apoptótico inducido por los BTS. MATERIAL Y MÉTODOS: Se estudiaron 6 compuestos de la familia de los BTS.  Se determinó el % de apoptosis y los niveles intracelulares de ROS en células CCRF-CEM incubadas en presencia de los compuestos BTS. Se estudió el efecto de estos compuestos en presencia del antioxidante N-acetilcisteína. Se estudió, también,  el efecto de los productos BTS sobre los niveles de glutatión reducido. RESULTADOS: Todos los compuestos BTS provocaron un aumento en el % de células apoptóticas  y en los niveles intracelulares de ROS . Estos efectos fueron anulados, en su mayor parte por la N-acetilcisteína. Además, se observó una correlación directa entre el aumento en los niveles de ROS inducido por los BTS y su efecto apoptótico. Por otra parte, tras la incubación de las células con los 6 compuestos BTS, se observó una disminución progresiva de los niveles de glutatión reducido intracelular . CONCLUSIONES: Los resultados descritos muestran que los compuestos BTS alteran el potencial redox del interior de la célula, volviéndolo oxidante. Además, existe una clara relación entre la habilidad de estos compuestos para provocar el acúmulo intracelular de radicales libres del oxígeno y su  capacidad para inducir apoptosis. Todo ello sugiere que los radicales libres de oxígeno juegan un importante papel como mediadores en el mecanismo de acción de los BTS.

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Introduccion    

Una serie de derivados de benzo[b] tiofenosulfonamida 1,1-dióxido (BTS) han sido descritos, recientemente, como una nueva clase de agentes antineoplásicos  potenciales (1). Estos compuestos presentan actividad citotóxica frente a diversas lineas celulares tumorales (2,3), y algunos de ellos poseen valores de GI50 (concentración a la que se obtiene una inhibición del crecimiento celular del 50%) inferiores a 1 mM, lo que los hace especialmente prometedores como agentes quimioterápicos (3).

 

Es conocido que muchas drogas anticancer son capaces de inducir apoptosis sobre células tumorales (4-7). De la misma manera, se ha descrito que algunos compuestos BTS inducen un proceso de muerte celular con las características morfológicas y bioquímicas típicas de la apoptosis. Entre éstas se incluyen el arrugamiento celular, el transporte de fosfatidilserina hacia la capa externa de la membrana plasmática, la activación de caspasas y la degradación del DNA (8). Este proceso va acompañado por un acúmulo de radicales libres del oxígeno (ROS) (8). El acúmulo de ROS se ha propuesto como un suceso esencial en la respuesta apoptótica inducida por algunas drogas antitumorales (9,10).

 

En este trabajo estudiamos la relación existente entre el aumento de los niveles intracelulares de ROS y el proceso apoptótico inducido por los BTS.
 

 

Material y Métodos    

-Se estudiaron 6 compuestos de la familia de los BTS (figura 1), siendo los compuestos B-F derivados con distintos sustituyentes sobre el grupo sulfonamida del compuesto A

 

-Se determinó el % de apoptosis y los niveles intracelulares de ROS en células CCRF-CEM (leucemia linfoblástica aguda), tras 4 horas de incubación en presencia y ausencia de los distintos BTS. La apoptosis se determinó mediante la tinción conjunta con Anexina V-FITC e Ioduro de propidio (11).En el caso de ROS, se cuantificó la fluorescencia debida a carboxi-H2DCFDA (12). En ambos casos, las muestras se analizaron en  un citómetro de flujo.

 

-Se estudió el efecto del antioxidante N-acetil-cisteína (NAC), tanto sobre el % de apoptosis como sobre los niveles de ROS. Las células fueron preincubadas con NAC (1mM) durante 1 hora antes de la adición de los BTS.

 

-Se cuantificaron los niveles de glutatión reducido (GSH) en estractos celulares de células control y células incubadas con los BTS. Se utilizó el sustrato fluorescente  MCB (monochlorobimane)   (2 mM) y las muestras se analizaron en un fluorímetro de placa. Los resultados se normalizaron respecto a la cantidad de proteína total.

 

Figura 1 - <div style=fiogf49gjkf0dFigura 1.- Estructuras de los BTS empleados en este trabajo">
Figura 1 -

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Figura 1.- Estructuras de los BTS empleados en este trabajo




Resultados    

-Todos los compuestos BTS provocaron un aumento en el % de células apoptóticas (figura 2a) y en los niveles intracelulares de ROS (figura 2b). Estos efectos fueron anulados, en su mayor parte por la N-acetil cisteína. Además, se observó una correlación directa entre el aumento en los niveles de ROS inducido por los BTS y su efecto apoptótico (figura 2c).

 

-Tras la incubación de las células con los 6 compuestos BTS, se observó una disminución progresiva de los niveles de GSH intracelular (figura 3)

 

Figura 2 - <div style=fiogf49gjkf0dFigura 2.- Efecto de los BTS sobre la apoptosis y los niveles intracelulares de ROS. Las células fueron incubadas en ausencia (control) y presencia de BTS (A: 100 microM, B-F: 10 microM) y de BTS + NAC (1mM). (a): % apoptosis se refiere a % de células AnexinaV-FITC+ . (b): Se analizó la fluorescencia media debida a carboxi-H2DCFDA. Los resultados se expresan como media ± desviación típica de 3(en el caso de a) ó 6(en el caso de b) experimentos realizados por duplicado. *P<0.05, **P<0.01, ***P<0.001 con respecto al control; #P<0.05, ##P<0.01, ###P<0.001 con respecto a su respectivo BTS. (c): Correlación entre apoptosis y niveles de ROS. Los puntos representan la media de los valores obtenidos para las distintas poblaciones celulares: control y A-F.">
Figura 2 -

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Figura 2.- Efecto de los BTS sobre la apoptosis y los niveles intracelulares de ROS. Las células fueron incubadas en ausencia (control) y presencia de BTS (A: 100 microM, B-F: 10 microM) y de BTS + NAC (1mM). (a): % apoptosis se refiere a % de células AnexinaV-FITC+ . (b): Se analizó la fluorescencia media debida a carboxi-H2DCFDA. Los resultados se expresan como media ± desviación típica de 3(en el caso de a) ó 6(en el caso de b) experimentos realizados por duplicado. *P<0.05, **P<0.01, ***P<0.001 con respecto al control; #P<0.05, ##P<0.01, ###P<0.001 con respecto a su respectivo BTS. (c): Correlación entre apoptosis y niveles de ROS. Los puntos representan la media de los valores obtenidos para las distintas poblaciones celulares: control y A-F.


Figura 3.- Descenso del GSH intracelular inducido por BTS. Muestras de células fueron incubadas en presencia o ausencia de BTS (A: 100 microM, B-F: 10 microM) durante diferentes periodos de tiempo. La concentración de GSH en extractos celulares se determinó mediante un ensayo fluorimétrico. Los resultados se expresan como porcentaje de GSH respecto a controles no tratados, y proceden de un experimento representativo de tres.
Figura 3.- Descenso del GSH intracelular inducido por BTS. Muestras de células fueron incubadas en presencia o ausencia de BTS (A: 100 microM, B-F: 10 microM) durante diferentes periodos de tiempo. La concentración de GSH en extractos celulares se determinó mediante un ensayo fluorimétrico. Los resultados se expresan como porcentaje de GSH respecto a controles no tratados, y proceden de un experimento representativo de tres.




Discusión    

Los resultados descritos muestran que los compuestos BTS alteran el potencial redox del interior de la célula, volviéndolo oxidante. Además, existe una clara relación entre la habilidad de estos compuestos para provocar el acúmulo intracelular de radicales libres del oxígeno y su  capacidad para inducir apoptosis. Todo ello sugiere que los radicales libres del oxígeno juegan un importante papel como mediadores en el mecanismo de acción de los BTS.

 

 

Bibliografía    

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Comentarios

- Juan Pablo Garcia de la Torre (03/05/2007 11:37:38)

La orientación del trabajo es muy interesante. Sólo como comentario podría ser tambien interesante estudiar en que medida estas sustancias a traves de la generación de mediadores muy reactivos pueden desarrollar alteraciones genéticas oncogénicas. Saludos y felicitaciones.
Juan Pablo


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