Congreso Virtual sobre Anatomía Patológica

608. Comunicación libre


Direccion de contacto
Nuria Álvarez Sánchez; Cátedra de Anatomía Patológica, Facultad de Medicina, Universidad de Murcia, Campus de Espinardo, 30100, Murcia, España; teléfono de contacto: +34 968367150; e-mail: nalvarez@um.es

EFECTO SINÉRGICO DEL FLAVONOIDE DIOSMINA Y EL INTERFERÓN ALFA EN UN MODELO DE MELANOMA METASTÁSICO PULMONAR MURINO

Nuria Álvarez Sánchez[1], Vicente Vicente Ortega[1], Lidia Ortiz Ortiz[1], Francisco José Gómez García[1], Cristina Martínez Conesa[2]
(1) Cátedra de Anatomía Patológica, Departamento de Oftalmología, Otorrinolaringología y Anatomía Patológica, Facultad de Medicina, Universidad de Murcia, Murcia, España. ESPAÑA
(2) Departamento de Recurso Naturales y Desarrollo Rural, Instituto Murciano de Investigación y Desarrollo Agrario y alimentario (IMIDA), Murcia, España. ESPAÑA

Resumen

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INTRODUCCIÓN. El melanoma es el cáncer de piel más importante, que metastatiza en un tercio de los pacientes, causando la caída de la supervivencia hasta un 1-2% a los dos años (Leiter, 2004). El único tratamiento eficaz contra el melanoma metastásico es el interferón α (IFNα) a dosis altas, que tiene el inconveniente de su alta toxicidad (Sabel, 2003). Por ello, se están buscando antitumorales menos tóxicos, entre los que destacan los flavonoides.

 

OBJETIVOS. Estudiar el efecto del tratamiento con IFNα y diosmina y su posible sinergia en un modelo murino de melanoma metastásico pulmonar.

 

MATERIAL Y MÉTODOS. Hemos utilizado 60 ratones Swiss, inoculados en la vena lateral de la cola con 5x105 células del melanoma murino B16F10, sometidos a 11 días de pretratamiento previo a la inoculación y 21 días de tratamiento tras la inoculación:

 

            I.      Etanol + PBS (agentes de administración de la diosmina y el IFNα)

 

        II.      Etanol + IFNα (600.000 UI)

 

     III.      Etanol + IFNα (1.200.000 UI)

 

      IV.      Diosmina (0,2% en una disolución de etanol/agua (1,2%) en agua y bebida) + PBS

 

          V.      Diosmina (0,2%) + IFNα (600.000 UI)

 

      VI.      Diosmina (0,2%) + IFNα (1.200.000 UI)

 

        Tras el tratamiento, los animales fueron sacrificados. Realizamos el análisis macroscópico, contando los nódulos metastáticos subpleurales en los cinco lóbulos pulmonares.

 

RESULTADOS. Existen diferencias significativas entre el grupo control y los tratados respecto al número de nódulos subpleurales (p<0,001).

 

        En el grupo III, tratado con la mayor concentración de IFNα se produjo la mayor reducción en el número de metástasis subpleurales (79,74% respecto al control (p<0,001)).

 

        El tratamiento con diosmina e IFNα a baja concentración (600.000) causó una reducción de un 77,38% (p<0,001) respecto al grupo control, muy semejante a la reducción obtenida con la dosis mas alta de interferón (p=0,848).

 

        En el grupo tratado con diosmina y el interferón con alta concentración  se observó una reducción respecto al grupo control del 72,33%(p<0,001).

 

        Por ultimo, la menor actividad antimetastásica la mostraron los grupos tratados con diosmina (61,4% (p<0,001)) y con la concentración mas baja de interferón (59,59% (p<0,001)).

 

       

CONCLUSIÓN. La combinación de diosmina con la dosis menor de IFNα mostró la potenciación de la actividad antimetastásica de ambos compuestos, resultando igual de eficaz que la dosis más elevada de IFNα de forma individualizada.

 

 

BIBLIOGRAFÍA.

 

-        Leiter U, Meier F, Schittek B, Garbe C. The natural course of cutaneous melanoma. J Surg Oncol. 2004; 86(4): 172-8.

-        Sabel MS, Sondak VK. Pros and cons of adjuvant interferon in the treatment of melanoma. Oncologist. 2003; 8(5): 451-8.

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Introduccion    

 

         El melanoma es el cáncer cutáneo más importante, puesto que, aunque sólo representa en torno al 4%, es el responsable directo del 80% de las muertes por cáncer de piel 1. En España supone el 1,3% (varones) y el 2,5% (mujeres) de los tumores malignos y se calcula que ha experimentado un incremento del 181,3% en hombres y del 205,3% en mujeres 2. No obstante, la supervivencia a los cinco años en pacientes con melanoma ha pasado de alrededor del 80% en el año 1975 a más de un 90% en 1996 gracias a las mejoras en el diagnóstico temprano 3. Aproximadamente un tercio de los pacientes con melanomas cutáneos primarios desarrollan metástasis, siendo el pulmón la localización visceral más frecuente. La supervivencia en los casos de metástasis viscerales distantes cae al 1-2% a los dos años 4.

 

         Los interferones de tipo I (IFN α, β y ω) humanos inducen la expresión de un gran número de genes implicados en la regulación de respuestas biológicas con actividad antiviral, antiproliferativa e inmunomoduladora a través de la activación de las cascadas p38MAPK, PKR y JAK/STAT 5, 6. El IFN α ha demostrado inducir apoptosis o sensibilizar frente a las señales proapoptóticas de otras moléculas en varias líneas celulares tumorales y en tumores primarios 6. Además es capaz de inhibir la expresión de la actividad telomerasa en varias líneas celulares de melanoma 7. También es un potente antiangiogénico por inhibir la expresión de distintas moléculas proangiogénicas 8 y regular la expresión de metaloproteasas de matriz 9. Por otra parte, el IFN α estimula la citotoxicidad de las células mononucleares sanguíneas 10, estimula los linfocitos T cooperadores 11 y aumenta la actividad de las células NK 12.

 

El IFNα presenta una actividad razonable (en torno al 15%) contra el melanoma metastático. Se han realizado cuatro grandes ensayos clínicos que han demostrado la eficacia del IFNα en dosis elevadas. El primero de ellos (E1684) mostró un aumento significativo en la supervivencia libre de recidivas y en la supervivencia media, aunque en estudios posteriores (NCCTG, E1690, E1694) el aumento de la supervivencia media sólo ha sido significativo en uno de ellos (E1694) 13.

 

La diosmina es un flavonoide glicosilado con actividad antiinflamatoria 14 y analgésica 14, antimutagénica 15, protectora vascular 16, 17, 18 y antioxidante 19. Ha demostrado inhibir la invasión y la proliferación del melanoma en un modelo murino de melanoma metastático 20-22 y en tumores causados por carcinógenos en distintos órganos 23-25.

 

El objetivo de nuestro trabajo es estudiar el efecto del tratamiento con IFNα y diosmina, y la sinergia que puede existir entre ellos en un modelo murino de melanoma metastásico pulmonar.

 

Material y Métodos    

Animales

 

         Hemos utilizado 60 ratones albinos Swiss hembras de 10-12 semanas de edad con un peso medio de 36,3 g al comienzo del experimento. Procedían del Servicio de Animales de Laboratorio de la Universidad de Murcia (SAI; nº REGA ES300305440012).

 

Línea celular

 

         Utilizamos la línea B16F10 procedente de la European Collection Cell Cultures (ECACC, Reino Unido). Para el cultivo de las células utilizamos medio EMEM (Gibco, EEUU) tamponado a pH 7,2-7,4  y suplementado con un 10% de suero bovino fetal (SBF, Sigma), 100 UI/mL de penicilina y 100 μg/mL de estreptomicina (Gibco, EEUU). Los cultivos se mantuvieron en una estufa de cultivo Cytoperm (Haereus, Alemania) con ambiente controlado a 37ºC, humedad relativa del 90-95% y atmósfera con el 8% de CO2.

 

Procedimiento experimental

 

         Administramos el flavonoide diosmina (Furfural Español, España) en la comida y bebida, para lo cual fue disuelta al 0,2% peso/volumen en una solución al 1,2% de etanol (Guinama, España) en agua de la red pública. Preparamos la comida empleando pienso de mantenimiento para ratón A04 y era suministrada "ad libitum". En total, los animales recibieron una dosis aproximada de 550,96 mg/kg ratón/día.

 

         Disolvimos el interferón alfa 2b (IntronA, SP Europe, Bélgica) en tampón fosfato salino (PBS) para conseguir las concentraciones deseadas: 50.000 UI/día/ratón y 100.000 UI/día/ratón en un volumen final de 200 µL. Se administró por vía subcutánea en la región inguinal izquierda tres días a la semana. Las dosis totales fueron 600.000 UI/ratón y 1.200.000 UI/ratón.

 

         Los animales se repartieron en los siguientes grupos experimentales de 10 animales cada uno:

 

-          Grupo I (control). Etanol al 1,2% en la comida y la bebida, y 200 µL  de PBS subcutáneo tres veces por semana.

-          Grupo II. Etanol (1,2%) e IFN α (50.000 UI/día/ratón).

-          Grupo III. Etanol (1,2%) e IFN α (100.000 UI/día/ratón).

-          Grupo IV. Diosmina (0,2%) y PBS.

-          Grupo V. Diosmina (0,2%) e IFN α (50.000 UI/día/ratón).

-          Grupo VI. Diosmina (0,2%) e IFN α (100.000 UI/día/ratón).

 

         Los animales recibieron un tratamiento de 11 días anterior a la inoculación de las células tumorales, seguido del tratamiento con los agentes durante 21 días.

 

         La inoculación de las células tumorales se realizó siguiendo el modelo desarrollado por Martínez Conesa y cols. 26. Tras provocar la vasodilatación de la vena lateral de la cola mediante la aplicación de calor,  inoculamos 5x105 células B16F10 en 200 μL de medio de cultivo.

 

         Terminados los tratamientos, los ratones fueron sacrificados, realizándose la necropsia. Los órganos (pulmones, riñones, bazo e hígado) fueron fijados en formol neutro tamponado al 10%.

 

Análisis cuantitativo de las metástasis pulmonares

 

         Para la cuantificación de las metástasis contamos los nódulos metastáticos localizados en la superficie pleural de los cinco lóbulos pulmonares utilizando una lupa estereoscópica Olympus.

 

Análisis estadístico

          

         Para la comparación de los grupos realizamos un análisis de varianza. Este análisis se completó con comparaciones entre pares de medias mediante el método de la mínima diferencia significativa. Consideramos significativos los valores de p inferiores o iguales a 0,05 (p≤0,05).


 

Resultados    

Hemos considerado como nódulo metastático contable toda estructura de color marrón homogéneo en la superficie pulmonar, cuyo tamaño oscilaba desde un punto denso hasta un nódulo grande, pero que estaba suficientemente separada de las demás para poder ser contada de forma individualizada (Fig. 1). En la Tabla 1 están recogidos los valores medios de nódulos metastáticos subpleurales de cada grupo.

 

 

GRUPO I

GRUPO II

GRUPO III

GRUPO IV

GRUPO V

GRUPO VI

MEDIA

260,17

105,14

52,71

100,43

58,86

72

ERROR DE LA MEDIA

32,660

25,213

17,928

21,350

19,076

20,849

 

Tabla 1.  Estadísticos descriptivos de los valores de los nódulos metastásicos subpleurales.

 

 

         Al comparar el número de nódulos subpleurales entre los distintos grupos de tratamientos mediante el análisis de varianza simple observamos una alta significación estadística (p<0,001). Complementamos este análisis con contrastes de igualdad de pares de medias con el test de la mínima diferencia significativa.

 

El grupo tratado con etanol e IFNα a la dosis de 50.000 UI/día mostró una reducción significativa (p<0,001) del número de nódulos subpleurales del 59,59% respecto al grupo I (Fig. 2).

 

Al comparar el grupo IV con el control (grupo I) observamos una reducción significativa (p<0,001) del 61,40% en el número de nódulos subpleurales (Fig. 2).

 

El grupo tratado con diosmina e IFNα a la dosis de 100.000 UI/día mostró una reducción del 72,33% respecto al grupo I (p<0,001) y del 28,31% respecto al grupo tratado con diosmina y PBS (no significativa). No obstante, aumentó de forma no significativa (no significativa) respecto al grupo III en un 36,60% y respecto al grupo V en un 22,33% (no significativa) (Fig. 2).

        

En el grupo tratado con diosmina e IFNα a la dosis de 50.000 UI/día (grupo V) encontramos una reducción  del 77,38% respecto al grupo I (p<0,001), del 44,02% respecto al grupo II (no significativa) y del 41,39% respecto al grupo IV (no significativa) (Fig. 2).

 

Por último, la mayor reducción en el número de nódulos metastásicos subpleurales se produjo en el grupo III, con una disminución del 79,74% respecto al grupo I (p<0,001) y del 49,87% respecto al grupo tratado con etanol e IFNα a 50.000 UI/día (no significativa) (Fig. 2).

 

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Figura 1. -

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Aspecto de los nódulos metastásicos subpleurales.


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Figura 2. -

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Valores medios del número de metástasis subpleurales. Barra de error: error de la media. Asterisco: significación estádistica (p≤0.05) respecto al grupo control.




Discusión    

 

         El melanoma se considera el cáncer cutáneo más importante, debido a que provoca alrededor del 80% de las muertes por cáncer de piel 1. Gran parte de su importancia médica radica en que es una de las neoplasias que metastatiza con mayor frecuencia, causando la caída de la supervivencia hasta el 1-2% a los dos años en los casos con metástasis viscerales 4. Los pulmones son la segunda localización de metástasis más frecuente (15-36%),  tras los ganglios linfáticos 27.

 

         Por otra parte, existen pocos tratamientos del melanoma realmente eficaces. La FDA estadounidense ha aprobado la utilización de la interleuquina 2 y el IFNα, ambos a dosis altas, para el tratamiento del melanoma metástasico, con resultados discretos y una toxicidad elevada 13. Por ello, la búsqueda de terapias alternativas más eficaces o que permitan reducir las dosis, y por tanto, la toxicidad, de las ya utilizadas para el melanoma metastático es tan importante.

 

         En nuestro estudio nos hemos basado en los resultados obtenidos por nuestro grupo de investigación sobre los efectos de diversos flavonoides y del IFNα en un modelo murino de melanoma metastásico pulmonar 20-22, 26, 28. Dichos trabajos demostraban que la diosmina era el flavonoide con mayor actividad antitumoral de todos los ensayados, con una respuesta semejante a la de las concentraciones más altas de IFNα administradas. Por ello, nos propusimos combinar ambos compuestos para estudiar el posible efecto sinérgico entre ambos, seleccionando para ello las dos concentraciones de IFNα más altas, que dieron los mejores resultados en los estudios previos, y utilizando el mismo protocolo.

 

         Para administrar la diosmina a los animales necesitamos disolverla en una concentración considerable de etanol (1,2%). Los estudios previos de nuestro grupo demostraron que en el grupo tratado con etanol aumentaba significativamente el número de metástasis subpleurales (86%) respecto a los animales sólo inoculados 26. Otros autores han descrito este efecto del etanol sobre las metástasis pulmonares en las líneas B16F10 29 y B16BL6 30. Por ello, decidimos no incluir en este estudio un grupo control sin tratar, y utilizar como referente para todos los grupos restantes el grupo que recibió etanol y PBS (grupo I).

 

En nuestro estudio el IFNα provocó una disminución del número de metástasis del 59,59% con la concentración más baja y del 79,74% con la concentración más elevada. Nuestros resultados son similares a los obtenidos previamente en nuestro laboratorio; Martínez y cols. 28 encontraron una reducción del número de metástasis subpleurales del 50,06% y del 65,55% para las dosis de 50.000 UI/día y 100.000 UI/día, respectivamente.

 

Diversos estudios han demostrado la capacidad de los interferones para inhibir la expresión  de metaloproteasas de matriz (MMP-2 31, MMP-9 32, 33 y MMP-13 9) y su actividad antiproliferativa 7, 34, 35 y proapoptótica 7, 35. Ambas actividades pueden explicar en parte los efectos antitumorales encontrados en nuestro estudio. También se ha relacionado la capacidad antitumoral del IFNα con su actividad antiagregante 36, ya que la agregación protege a las células tumorales de la acción de las células NK 37 y permite formar agregados en los vasos pulmonares que favorecen la formación de metástasis 38. Por último, el efecto antitumoral del IFNα está relacionado con su efecto sobre la diferenciación de las células hematopoyéticas del hospedador 39: en pacientes con melanoma el tratamiento con IFNα aumenta la actividad de las células NK y los linfocitos Th y la infiltración de linfocitos T CD4+ 40, 41.

 

En nuestro estudio el tratamiento con diosmina (grupo IV) provocó una reducción del número de metástasis subpleurales del 61,40%, similar a los resultados previos de nuestro laboratorio (52%) 21, 22. Es destacable que los valores del número de nódulos metastásicos  de la diosmina son parecidos a los obtenidos con la dosis menor de IFNα (reducción del 59,59%).

 

Varios autores han descrito que la diosmina aumenta el tono venoso y reduce la hiperpermeabilidad vascular y capilar 16, 17, 18, lo que podría dificultar la extravasación de las células tumorales. Además, reduce la viscosidad sanguínea y favorece la desagregación de los glóbulos rojos 42, dificultando así la formación de los agregados con componentes de la sangre necesarios para la protección de las células sanguíneas frente al sistema inmune y para la estasis del émbolo en los vasos 37, 38. La diosmina también regula la expresión de moléculas de adhesión 43 lo que podría dificultar la unión de las células tumorales al endotelio, y, por tanto, el proceso de metástasis.

 

 

La diosmina reduce la inflamación in vivo porque inhibe la producción de las prostaglandinas E2 y F2 y del tromboxano A2  17, 18. La prostaglandina E2 ha demostrado impedir la unión de células NK a células tumorales 44, por lo que el efecto de la diosmina podría potenciar la actividad citotóxica del sistema inmune.

 

          En nuestro trabajo la combinación de diosmina e IFNα provocó la reducción significativa del número de nódulos subpleurales  (77,38%  en el grupo V y 72,33% en el grupo VI). Es remarcable que la acción antitumoral de la unión de diosmina y la dosis menor de IFNα (grupo V) es significativamente menor que la mostrada por el tratamiento con diosmina o la dosis baja de IFNα de forma aislada, y similar a la exhibida por la dosis más elevada de IFNα (grupo III). Se ha descrito un efecto sinérgico semejante entre varios flavonoides y el IFNα en carcinoma cervical 45.

 

         En el grupo VI (diosmina e IFNα a 100.000 UI/día) la actividad antitumoral es mayor que en el grupo IV, tratado con diosmina y PBS, pero menor que en el grupo tratado únicamente con IFNα (grupo III). Este efecto podría deberse a ciertos efectos antagónicos entre ambos compuestos. Así, la diosmina provoca la inhibición de la expresión de moléculas de adhesión, entre ellas ICAM-1 y VCAM 43, mientras que el IFNα la aumenta 46. Aunque la disminución de las moléculas de adhesión al endotelio dificultaría la extravasación de las células tumorales, también afectaría a la actividad de las células dendríticas, muy importantes en el rechazo de los tumores 47.

 

Además, el IFNα aumenta la expresión de la ciclooxigenasa 2 (Cox-2) y la síntesis de prostaglandina E2 44 frente al efecto inhibitorio de la diosmina 17, 18, afectando con ello al reconocimiento de las células tumorales por las células NK 44.

 

         Aunque no hay estudios con la diosmina, varios autores han demostrado que diversos flavonoides bloquean numerosas cascadas de transducción de señales 48, 49, 50 que son activadas por el IFNα 6.

 

         En resumen, en este trabajo hemos confirmado la actividad antitumoral del IFNα, efectos relacionados con la dosis de citoquina administrada, y hemos corroborado las propiedades antitumorales de la diosmina, un compuesto natural no tóxico, cuya eficacia es equiparable a la del IFNα a la menor dosis estudiada.

 

         No obstante, el resultado más sorprendente ha sido la potenciación del efecto de la dosis menor de IFNα al combinarla con la diosmina, que permitiría reducir a la mitad la dosis de la citoquina y, por tanto, su toxicidad, para conseguir el mismo efecto antitumoral.


 

 

Conclusiones    

 

         La combinación de diosmina con la dosis menor de IFNα mostró la potenciación de  la acción antimetastásica, resultando igual de eficaz que la dosis más elevada de IFNα de forma individualizada.

 

Agradecimientos    

Agradecemos a Víctor Bolarín Lucas y Brad Muir, técnicos en Anatomía Patológica por su asistencia técnica.

 

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Comentarios

- Zurama Eloisa Castro Castro (26/12/2007 14:02:14)

Es muy interesante la comparacion de un Antiviral como el Intereferon Alfa y un derivado de los falvonoides, continuen en esta linia y valoren oyros tipos de cancer,
Felicidades,
Dra. Zurama Eloisa Castro Castro


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