Prevalencia de la infección cervical por el virus de papiloma humano en la población femenina de Gran Canaria. Estudio poblacional. Resultados preliminares

M Andújar^*, M Pavcóvich^**, MA Sánchez^**, A Torres^***, MD Arias^**, JM de Lera^**, L León^**, T Hernández^**, B Vega^***, JM Flacón-Santana^***, A Lubrano^***, O Falcón-Vizcaíno^***, O Arencibia^***, E Salido^****, J Doreste^*****
* Servicio de Anatomía Patológica y Unidad de Apoyo a la Investigación. Hospital Universitario Materno Infantil de Canarias. Las Palmas de Gran Canaria ESPAÑA
** Servicio de Anatomía Patológica. Hospital Universitario Materno Infantil de Canarias. Las Palmas de Gran Canaria ESPAÑA
*** Servicio de Obstetricia y Ginecología. Hospital Universitario Materno Infantil de Canarias. Las Palmas de Gran Canaria ESPAÑA
**** Laboratorio de Biología Molecular. Unidad de Investigación del Hospital Universitario de Canarias. Tenerife ESPAÑA
***** Med. Preventiva y Salud Pública - Universidad de Las Palmas de Gran Canaria ESPAÑA

ANTECEDENTES Y ESTADO ACTUAL DEL TEMA

1.       INTRODUCCIÓN

El carcinoma de cérvix uterino representa mundialmente el 12% de todos los tumores de la mujer, es la segunda neoplasia maligna más frecuente, siguiendo al carcinoma de mama, y es el más frecuente en países en vías de desarrollo. Su incidencia y prevalencia presentan gran variabilidad según la zona geográfica estudiada, y así se estima que para el año 2000 el número de casos será de más de 400.000 casos, dándose el 80% de ellos en países en desarrollo  (Pontén et al, 1995; Ferlay et al, 1998; Parkin et al, 1999).

Según los datos consultados de mortalidad por cáncer en España para 1997 del Servicio de Epidemiología del Cáncer del Centro Nacional de Epidemiología, la tasa ajustada según la población estándar europea es de 2,48/10⁵, la tasa ajustada según la población mundial es de 1,84/10⁵ y la tasa cruda es de 2,81/10⁵. En nuestra comunidad autónoma y según los datos aportados por el Registro Poblacional de Tumores de la Comunidad Autónoma Canaria, el carcinoma de cérvix ocupa el octavo lugar en causas de mortalidad por cáncer. Los casos de carcinoma de cérvix entre 1993 y 1996 suponen junto con el carcinoma de ovario el 9% de todos los cánceres de la mujer entre 15 y 34 años, y entre los 35 y 62 años se dan cifras del 6%. La tasa bruta de incidencia del cáncer "in situ" de cuello uterino fue de 19,93/10⁵  en 1993 y de 17,54/10⁵ en 1994; lo que respecta al cáncer de cuello uterino invasor en las mujeres canarias fue de 8,7/ 10⁵ en 1993 y de 10,74/10⁵ en 1994 según los datos recogidos del Plan de Salud de Canarias del año 1997.

Por otra parte y según los datos de la Unidad de Oncología Ginecológica del Hospital Universitario Materno Infantil de Las Palmas de Gran Canaria, reflejados en las memorias anuales de actividad que viene realizando, se observa una tendencia de incremento del número de carcinomas invasivos atendidos en su unidad. De igual forma la Unidad de Patología Cervical del mismo hospital comparte similar tendencia en lo que respecta a lesiones precursoras del cáncer invasivo. El Plan de Salud de Canarias (http://www.gobcan.es/psc) anteriormente citado incluye dentro de los objetivos para el apartado “Cáncer” algunos (apartados 22 al 24) que hace referencia explícita a la prevención, y tratamiento del cáncer cervical, así como a la implantación del diagnóstico precoz del mismo en la población susceptible.

2.       HISTORIA NATURAL DE LA LESIÓN DISPLÁSICA

Que el carcinoma escamoso invasor de cérvix se desarrolle a partir de precursores lesionales fue una brillante hipótesis propuesta a principios de este siglo por los investigadores del momento que observaron lesiones intraepiteliales muy similares a la lesión infiltrante adyacentes a ésta última; describieron entonces lo que hoy denominamos como CIN III (displasia intensa – carcinoma “in situ”). El empleo de los programas de detección precoz del cáncer cervical dio la posibilidad de reconocer otras lesiones no tan agresivas como el CIN I, pero que dejadas a su libre evolución también podían progresar a carcinoma invasor: se les denominaron displasias. Se propuso en los años setenta (Richart  & Barron, 1969) la idea de un espectro o continuo lesional que se denominó CIN (“cervical intraepithelial neoplasia”).

Se comprobó que estas lesiones displásicas (CIN) cuando no fueron tratadas tenían capacidad para progresar a carcinoma invasor. El ejemplo más claro y desafortunado lo tenemos en el estudio realizado en los años setenta en Auckland (Nueva Zelanda) donde se trató de manera conservadora a todas las mujeres con lo que en aquel entonces se denominaba “carcinoma in situ”; el resultado fue que un 22% desarrollaron carcinoma invasor (con relación a un 1,5% del grupo control) falleciendo por esta causa un poco más de un tercio de ellas (McIndoe et al, 1984).

De los estudios epidemiológicos (Ostor, 1993; Holowaty et al, 1999) y clínico-patológicos de las lesiones displásicas y el carcinoma de cérvix se desprenden los siguientes hechos:

·         que las lesiones escamosas intraepiteliales surgen como lesiones de bajo grado (displasia leve, CIN I),

·         que aproximadamente un 60% de los CIN I desaparecen, el 30% persisten como tales, el 10% progresa a CIN III y 1% a carcinoma invasor

·         que un 40% de los CIN II desaparecen, otro 40% persisten, un 20% progresan a CIN III y un 5% a carcinoma invasor

·         que un 34% de los CIN III desaparecen, un 30-50% persisten y un 16%-36% de los progresan a carcinoma invasor.

·         que el periodo de latencia estimado entre una lesión displásica (CIN) y carcinoma invasor puede ser de 12-13 años

·         y que este periodo de latencia es mayor en pacientes de edad joven y se acorta con pacientes de más edad.

Otro aspecto bastante discutido, aunque generalmente aceptado sobre la historia natural de las lesiones displásicas, es la posible regresión de un porcentaje importante de las mismas. La tasa de regresión aportada por diferentes estudios varía entre en 6% (Richart & Barron, 1969), hasta el 80%, siendo las lesiones de menor grado y en mujeres más jóvenes donde este fenómeno se da más frecuentemente (van Oortmarssen & Habbema, 1991; Holowaty et al, 1999).

3.       ETIOPATOGENIA DE LA CARCINOGÉNESIS CERVICAL.

En la patogenia de la lesión displásica intraepitelial hay que considerar varios aspectos. El primero de ellos es el origen de la lesión. Los estudios de clonalidad tumoral sugieren que estas lesiones precursoras cervicales surgen por expansión clonal (Park et al, 1996) encontrándose que las de alto grado son todas monoclonales, al igual que los dos tercios de las lesiones de bajo grado; es por ello que se describen dos tipos de lesiones de bajo grado que además guardan una interesante relación con los genotipos de VPH. Las lesiones de alto grado podría corresponder a clonas de alto poder proliferativo y de transformación en el seno de una lesión de menor grado donde se expandirá en su progresión. Esta génesis “anidada” de lesiones de alto grado dentro de otras de bajo, modifica en cierto sentido el esquema evolutivo clásico: lesión de bajo grado, lesión de alto grado, carcinoma.

El segundo aspecto de la patogenia lesional es la naturaleza de la carcinogénesis tumoral, un proceso que muy probablemente se desarrolla en múltiples pasos y en la que están implicados una serie de genes junto con el efecto epigenético ambiental que interacciona con éstos últimos. El desarrollo de procesos proliferativos reactivos-reparativos, como lo es la metaplasia escamosa del epitelio cervical en la zona de transformación, hacen de las células de esta zona un área especialmente susceptible a las mutaciones y a las alteraciones genéticas, con la consiguiente activación de ciertos oncogenes y con la inactivación o supresión de la actividad de genes supresores tumorales (Lazo, 1999; zur Hausen, 2000). Dentro de los factores implicados en la patogenia de la enfermedad hay que destacar al virus del papiloma humano (VPH).

4.       VIRUS DEL PAPILOMA HUMANO (VPH)

Desde los primeros estudios epidemiológicos se ha sugerido una relación causal entre el carcinoma de cérvix y sus lesiones precursoras con el VPH (Koutsky et al, 1992; Franco et al, 1999; Bosch et al, 2002; Bosch & Sanjosé, 2003) y a su vez con la actividad sexual, el número de compañeros sexuales y el comienzo de las relaciones sexuales de las pacientes (Bosch et al, 1992; Bosch et al, 1995; Bosch et al, 1996; Kjellberg et al, 2001). Otro elemento importante para las mujeres en general y para aquellas con patología cervical displásica o tumoral es el contacto con un “compañero de alto riesgo” caracterizado por una historia de promiscuidad sexual junto con contactos con mujeres con lesión cervical presente o pasada. De hecho se han detectado la presencia de genotipos de alto riesgo en el semen (Olatunbosun et al, 2001) de compañeros sexuales de mujeres que eran igualmente positivas para este tipo, reforzando la importancia de la transmisión de la enfermedad (Franceschi et al, 2002). En este sentido recientemente se ha comunicado la asociación entre circuncisión y menor riesgo de infección por VPH en el varón (Castellsague et al, 2002)

De todos los agentes microbiológicos investigados en estas pacientes y sus compañeros el único en el que se ha demostrado una relación importantísima con el carcinoma de cérvix y sus lesiones precursoras es el VPH (Kyo et al, 1994; Bosch et al, 1996; Franco et al, 1999).

Los VPH se han clasificado atendiendo a la especificidad tisular (cutáneos y de mucosas) y de acuerdo con su asociación con lesiones benignas y malignas (oncogénicos y no oncogénicos). Hasta el momento se han recogido unos noventa y cinco genotipos de VPH y presentan claras diferencias de afinidad y especificidad con el tipo de lesiones que originan y con su monoclonalidad (Park et al, 1996). Se han identificado veintitrés tipos que infectan el tracto anogenital: 6, 11, 16, 18, 30, 31, 33, 35, 39, 40, 42-45, 51-58, y el 61. Los tipos 6, 11, 16 y 53 son los tipos más frecuentemente en mujeres con enfermedad cervical y vulvar, encontrándose algún subtipo al menos en el 80% de las lesiones displásicas.

En las lesiones de bajo grado (Condiloma y CIN I) predominan los tipos 6 y 11 en aproximadamente 20-22% de los casos. En las displasias de alto grado (CIN II-CIN III) predomina el subtipo 16 entre 30-77%; tres cuartas partes de estas lesiones están también relacionadas con el 18 y algunos del grupo de los treinta (31, 33, 35, 39...).  Para los carcinomas infiltrantes se ha realizado una actualización de la clasificación epidemiológica de los tipos virales en estas neoplasias. Así el grupo de alto riesgo se incluyen 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68, 73 y 82; se considera igualmente a los tipos 26, 53 y 66 como de probable capacidad carcinogénesis. En el grupo de bajo riesgo están 6, 11, 40, 42, 43, 44, 54 61, 72, 81, CP6108. Los tipos 26, 53, 66, 73 y 82 han sido reclasificados de un grupo anteriormente como de riesgo indeterminado a ser incluidos en los de alto riesgo. Los tipos 16, 18, 31, 33, 35, 45, 52, 58 suman el 95% de los carcinomas escamosos (Muñoz et al, 2003).

Una alta prevalencia de la infección por VPH se ha correlacionado con un nivel socioeconómico bajo, presenta un pico en la edad adulta joven, disminuye con la edad y en estudios longitudinales se ha comprobado un incremento de la misma conforme los programas de detección se amplían (Poten et al, 1995).

Su presencia en las lesiones displásicas está ampliamente demostrada. En las pacientes con displasia de bajo grado los porcentajes de casos positivos para VPH16 llegan al 23,7% (Schiffman et al, 1993) y  alcanzan niveles superiores cuando se trata de displasias de alto grado: 52% (Schiffman et al, 1993), 71% de las pacientes españolas estudiadas en Barcelona y en el 54% de las estudiadas en Colombia (de Sanjosé et al, 1994), el 75% en USA (Morrison et al, 1991), 72% en Reino Unido (Cuzick et al, 1994), y 59% en Holanda (Gaarenstroom et al, 1994). En general incrementa su presencia conforme aumenta el grado de la lesión displásica encontrada en el estudio histopatológico, desde el epitelio normal sin alteraciones hasta la displasia intensa y el carcinoma. En un 20%-30% de los casos se dan infecciones mixtas y la existencia de múltiples genotipos se ha asociado con un aumento en el riesgo de progresar a CIN III (Bosch et al, 1993). En cuanto a los carcinomas el porcentaje alcanza el 90,8% (Zheng et al, 1995) y del 93% (Bosch et al, 1995).

5.       CRIBADO DEL CANCER DE CÉRVIX.

El cribado de cáncer de cérvix nunca ha sido evaluado en ensayos clínicos aleatorios; su efecto se ha comprobado por estudios con relación a su implantación y la variación en la incidencia de cáncer y la reducción de la mortalidad, así como por estudios de casos y controles en los que se evalúa la historia citológica de las pacientes (Poten et al, 1995).

Desde la introducción en los años sesenta de los programas de detección precoz del cáncer cervical y de sus lesiones precursoras, la mortalidad debida a esta neoplasia ha disminuido. Esto se desprende desde los primeros estudios de Cramer (1974) y Miller et al (1976) en los  que correlacionaban cambios en el riesgo de padecer la enfermedad con la aplicación y difusión de los programas de detección precoz del cáncer cervical tanto en Canadá como en Estados Unidos de Norteamérica, de manera que a mayor detección, menor mortalidad y mayor prevalencia de estadios precoces y de lesiones premalignas.

Estudios posteriores como los llevados a cabo por Lynge (1983) en Dinamarca o los de Läärä et al (1987) en cinco países nórdicos corroboraron  los beneficios de este tipo de cribado pero además comprobaron que las campañas organizadas tienen un mayor rendimiento que las que se cumplimentan por participación voluntaria de las mujeres (Sasieni et al, 1995; Quinn et al, 1999; Sigurdsson, 1999; Nieminen et al, 1999). Estudios de casos y controles han comprobado que el riesgo de desarrollar un carcinoma de cérvix invasivo es 3-10 veces mayor en mujeres que nunca habían participado en una campaña de cribado (Aristizabal et al, 1984; Herrero et al, 1992); además el riesgo se incrementa al aumentar el tiempo desde la última toma citológica o al disminuir la frecuencia de los estudios (Celentano et al, 1989; IARC, 1986). Sin embargo se ha comprobado que un estudio cada 2-3 años no incrementa de forma significativa el riesgo de carcinoma invasivo con relación al riesgo esperado con los estudios anuales (Kleinman & Kopstein, 1981; IARC, 1986).

La eficacia de una campaña de cribado depende de cuatro factores muy importantes (Poten et al, 1995; Sigurdsson, 1999): la tasa de participación de la población sobre la que se interviene, el tipo de participación, la sensibilidad del test empleado y la calidad del diagnóstico y del tratamiento suministrado. Está demostrado que el incremento en las tasas de participación de la población en estudio reporta un mejor cociente coste-efectividad que el incremento en la frecuencia del test en las mujeres que regularmente se realizan las pruebas del cribado; además se sabe que las mujeres que no participan en estas campañas suelen pertenecer a grupos y colectivos sociales con bajos recursos económicos y con poco acceso a la información, y coinciden con los grupos etarios y socioeconómicos en mayor riesgo para padecer lesiones displásicas del cérvix así como carcinomas. Por ello la captación de dichos grupos se hace necesario en la mejora de cualquier campaña de cribado de cáncer de cérvix, situación que es aplicable a nuestro entorno.

A pesar de los evidentes beneficios de estas campañas no son pocas las críticas a su eficacia, el modo de ejecutarse y la validez de una técnica como es la citología cervicovaginal (Herbert, 1997; Sutton, 1998; Womack & Warren, 1998; Herbert, 1998; Thorton et al, 1998). Recientemente se han publicado las conclusiones de una conferencia de consenso sobre el cribado poblacional del cáncer cervical, auspiciada por la Organización Mundial de la Salud y celebrada en Túnez en enero de 1999 (Miller et al, 2000), que suponen un importante documento para la planificación y realización de estas campañas.

En los países con escasos recursos sanitarios donde no se dan las condiciones para el desarrollo de estas campañas en toda su extensión se han estudiado desde el punto de vista epidemiológico otros modelos alternativos que incluyen cambios en la frecuencia de la toma citológica, el actuar sobre poblaciones seleccionadas por sus características sociosanitarias de alto riesgo, la inspección visual del cérvix por personal de enfermería o personal auxiliar y el empleo de técnicas auxiliares como es la detección de la infección por el VPH (Miller, 1992; Hoyo et al, 2000). De igual forma se ha desarrollado modelos matemáticos que estudian la eficiencia de las campañas clásicas o las que emplean técnicas moleculares de VPH de acuerdo a distintos esquemas de frecuencias en las tomas  y los distintos grupos de edad a los que van dirigidas (Sherlaw-Johnson et al, 1997). Así se predice que un programa con una cobertura del 100% de la población y en el que sólo se realice una toma citológica en la vida de la mujer podría usar los recursos con mayor eficiencia que aquellos que aquellos programas que lo hacen más frecuentemente y podrían alcanzar reducciones de hasta un 30% en la incidencia de carcinoma de cérvix. Un examen citológico cada diez años podría duplicar esta reducción.

En lo que respecta a la edad se estima que son a los 37 años el momento idóneo para la realización de esa única toma anteriormente comentada; para mayores frecuencias el rango de edades a las que se podrían estudiar se reduce de 20-64 a 30-59 años. Incluso se han llevado a cabo estudios de modelos matemáticos sobre los programas desarrollados en el Reino Unido donde una hipotética, y siempre cuestionable, exclusión de mujeres mayores de 50 años de estas campañas suponen un riesgo muy bajo de carcinomas invasivos sin detectar y un ahorro del 25% del número de citologías realizadas y de un 18% de las colposcopias (Sherlaw-Johnson et al, 1999).

La sensibilidad de la citología cervicovaginal se estima, según los estudios considerados, entre el 49% y el 67%, siendo la especificidad entre el 62% y el 77% (Fahey et al, 1995). Además, desde la inclusión del sistema de Bethesda (Bethesda Workshop) para el diagnóstico citopatológico se consideró una nueva entidad citopatológica denominada “ASCUS” (atypical squamous cells of undetermined sifnificance – atipia de células escamosas de significado incierto) (Solomon et al, 1998) que como su nombre indica supone una incertidumbre diagnóstica que requiere el seguimiento citológico de las pacientes y en muchas ocasiones la realización de biopsia y/o colposcopia. Se estima que aproximadamente un 10% de estas ASCUS encierran una lesión escamosa de alto grado (displasias moderada y/o severa). Esto da idea de las limitaciones de esta prueba y justifica la búsqueda de métodos y medidas auxiliares que complementes su eficiencia (Meijer & Walboomers, 2000), entre las que se encuentran la optimización en la toma de la muestra con cepillos endo y exocervical, mejora de la calidad de las tinciones, mejor entrenamiento para personal citotécnico, el control de calidad de los diagnósticos realizados (“rescreening”)(Raab, 1997), la inclusión de examen del cérvix mediante espéculo ( y sobre todo la inclusión de nueva tecnología como es el desarrollo de la citología en medio líquido (Howell et al, 1998; Cuzick, 1999a), la automatización del cribado con aplicaciones de análisis de imagen (Mango & Radensky, 1998; Brown & Garber, 1999), la detección de la infección por el VPH (Cuzick et al, 1995; Sigurdsson, 1999; Sherman et al, 2002) o la combinación de ambos (Sherman et al, 1998). Un reciente acuerdo internacional recomienda el estudio de este tipo de lesiones con repetición de citología, colposcopia y determinación de VPH (Wright et al, 2002) y se obtiene con su uso un mejor rendimiento y un mejor coste-beneficio que otras estrategias en el manejo clínico de esta entidad (Kim et al, 2002).

6.       CRIBADO DEL CARCINOMA DE CERVIX Y DETECCIÓN DE LA INFECCIÓN POR VPH. UTILIDAD Y APLICACIÓN CLÍNICA.

La utilización de técnicas moleculares en la detección de los distintos genotipos virales tiene en la actualidad tres áreas de indiscutible interés: el manejo de pacientes con ASCUS y lesiones de bajo grado (ASCUS Group, 2000, 2003), la vigilancia y seguimiento de pacientes tratados por displasias de alto grado y/o carcinoma microinvasor  o invasor (Cecchini et al, 2004; Brink  et al, 2005) y su relación con los programas de detección precoz del cáncer cervical. Este último apartado ha suscitado un debate todavía abierto en lo que se refiere a las mejoras que la inclusión de estas técnicas supondría en la sensibilidad y rendimiento de los programas, así como en la utilidad de reemplazar al estudio citológico convencional (Sherlaw-Johnson et al, 1997).

La rentabilidad de estos estudios complementarios en estas campañas dependerá de varios factores:

·         en primer lugar y de forma directa de la prevalencia de la enfermedad;

·         de los intervalos que se establezcan para la realización de los tests;

·         de los tipos de test empleados

·         de los controles de calidad de las técnicas utilizadas sobre todo en lo referente a los requerimientos mínimos (umbral) de positividad para una muestra.

Los estudios realizados en mujeres sin enfermedad displásica y con estudios citológicos normales aportan porcentajes en la prevalencia de la infección por VPH que varían considerablemente y se aportan cifras como las siguientes: 6% (Rozendaal et al, 1996), 10% (de Roda Husman et al, 1995), 12,8% (Hagmar et al, 1995), 15,4% (Kjær et al, 1997), 25,1% (Riethmuller et al, 1999), 26% (Hildesheim et al, 1994), 31,8% ( Zheng et al, 1995), 43,39% (Schiffman et al, 1993) y 60% (Bauer et al, 1993). En nuestro país encontramos tres estudios con cifras de 6,2% (Velasco et al, 1996), del 4,7% (Bosch et al, 1993) éste último con una población tres veces superior a la del primero y más recientemente del 3% (Sanjosé et al, 2003). Otro hecho recogido en la literatura es el alto porcentaje infección transitoria que se da generalmente en mujeres menores de treinta años con relaciones sexuales frecuentes (Hildesheim et al, 1994; Hinchliffe et al, 1995).

Un aspecto a considerar de la prevalencia del VPH en población sana es el elemento geográfico diferencial como lo demuestran estudios de distintos continentes y latitudes. Hasta el momento no hay ningún estudio realizado sobre dicha prevalencia en el archipiélago canario y como se especifica más adelante en el apartado de Hipótesis, es una impresión de los investigadores de este proyecto que la prevalencia debe ser mayor que los datos registrados en el resto del estado español. Otro elemento que respalda esta idea es el número tan elevado de patología displásica que se registra en la Unidad de Patología Cervical del HUMIC.

En lo que se refiere al método utilizado hay que considerar la técnica de Captura de Híbridos, sea ésta de primera o de segunda generación (HC-II) y la Reacción de la Polimerasa en Cadena (PCR). Generalmente, pero no en todos los estudios, la PCR da un porcentaje mayor de positividades que la HC-II (Cope et al, 1997; Riethmuller et al, 1999). Dentro de la PCR se pueden utilizar “consensus primers” combinados (Karlsen et al, 1996) de la región L1 versus cócteles de “consensus primers”, SPF10, PGMY (Kleter et al, 1998; Perrons et al, 2002; Coutlee ET AL, 2002) o mezclas de “consensus primers” con otros “primers” de regiones como E6-E7 (Zheng et al, 1995) o ensayos en un mismo tubo con diferentes cebadores para hacer PCR-anidada (Strauss et al, 2000).

La infección por VPH puede ser demostrada en el epitelio escamoso cervical y en las tomas citológicas del mismo con anterioridad a que las lesiones histopatológicas se desarrollen, encontrándose el virus mientras tanto con capacidad infectiva (Khanna et al, 2002). Se estima que en un tercio de las mujeres de edad más joven se da persistencia viral. Con la demostración de persistencia de la infección se detectan pacientes en riesgo suficiente de desarrollar lesiones infiltrativas incluso en ausencia de alteraciones citológicas (Schlecht  et al, 2001; Acladious et al, 2002; Kjaer et al, 2002); por ello en algunos estudios se comenta el posible papel complementario de la detección y tipaje del HPV (Ho et al, 1995) afirmándose que hasta el 80% de las displasias de alto grado se puede predecir aplicando técnicas de PCR con una antelación de 3 años (Carozzi et al, 2000) prestando especial atención a los subtipos de alto riesgo como el VPH 16 (Liaw et al, 1999).

El gran atractivo de los test de VPH es su alta sensibilidad, incluso mayor del 90% con HC-II (Clavel et al, 1999; Cuzick et al, 1999) y mayor que la de la citología cervicovaginal (Clavel et al, 1998). Su gran inconveniente es su especificidad ya que se alcanzan falsos positivos de entre el 5% y el 20% (Cuzick et al, 1999a). Con la introducción de técnicas moleculares cuantitativas se ha discutido mucho sobre la mayor o menor sensibilidad de los métodos. Si la sensibilidad de los mismos no alcanza un fentogramo con técnicas de PCR, al menos el 20% de las lesiones de alto grado y de los carcinomas pueden no detectarse (Meijer et al, 1997). Recientemente (Schiffman et al, 2000) con la utilización de la HC-II el umbral se ha situado en 1 pg/ml consiguiéndose una sensibilidad para detectar lesión del alto grado del 88,4%, mayor que la obtenida con la citología convencional que alcanzó el 77%; sin embargo la especificidad para displasia de alto grado y para carcinoma fue del 89%, algo menor que con la citología.

Se podría afirmar que existe una tendencia a considerar en términos positivos la inclusión de técnicas para la detección de VPH en los programas de cribado de cáncer de cérvix  (Meijer et al, 1992; Cuzick et al, 1995; Walboomers et al, 1995; Rozendaal et al, 1996; Jenkins et al, 1996; van Ballegooijen et al, 1997; Cuzick et al, 1999a; Kuhn et al, 2000; Cuzick, 2001)  ya que se ha demostrado una detección de lesiones de alto grado con citologías negativas pero con positividad para VPH y más concretamente para subtipos de alto riesgo. Se postula por tanto que aquellas mujeres que no tienen alteraciones citológicas y que además son negativas para la detección molecular de VPH tienen un riesgo significativamente menor  de tener lesiones displásicas posteriores así como de padecer lesiones infiltrantes. Son por ello subsidiarias de disminuir la frecuencia en la realización de los estudios citológicos con el consiguiente ahorro de malestar para las mujeres y de ahorro económico para el sistema de salud que lo soporta (Vassilakos et al, 2002). Incluso se ha estudiado la posibilidad de que las mujeres se realicen ellas mismas una toma vaginal para la detección de VPH (Hillemanns et al, 1999; Wright et al, 2000) y aunque existen limitaciones, se puede asumir que puede suponer un gran avance en el control de la enfermedad del cérvix, sobre todo en países subdesarrollados donde la posibilidad de otros estudios y controles colposcópicos y cervicográficos es escasa. Los últimos estudios en esta materia llegan a la conclusión de que para la detección de virus de alto riesgo, la autotoma es equivalente a la toma clínica y funciona en este contexto (Harper et al, 2002)

En un reciente informe del Servicio Nacional de Salud del Reino Unido sobre valoración tecnológica y cribado de cáncer de cérvix (Cuzick et al, 1999b), se reconoce el gran potencial de la detección de VPH por métodos moleculares, así como el ahorro de vidas y de dinero que supondría su aplicación. Sin embargo el informe enfatiza la necesidad de más estudios para su implantación sobre todo en los ámbitos donde no hay un programa organizado y eficiente de cribado. Esta misma recomendación la encontramos en las conclusiones de otras conferencias de consenso sobre cribado de cáncer de cérvix (Miller et al, 2000).

Más recientemente estudios como el HART (Cuzick et al, 2003) y otros (Bulkmans et a, 2005; Kim et al, 2005;  Petignat et al, 2005; Holmes et al, 2005) abogan por la inclusión de la determinación de tipos virales de alto riesgo en el cribado poblacional con apoyos de coste efectividad contrastados (Holmes et al, 2005). En este sentido hay que resaltar el informe nº 151 del IARC (www.iarc.fr) donde se admite que existe evidencias de que la eficacia de un sistema validado para la detección del VPH, como método de cribado, y que éste reduce por si mismo la mortalidad del cáncer de cérvix..

Por último señalemos que no todas las voces siguen este discurso de apoyo a la implantación de esta tecnología y se cuestionan la innecesaria ansiedad que produce a las mujeres resultados positivos para el test sin un correlato claro y con seguimiento a veces de muchos años; otros destacan que con sus datos el incremento de la sensibilidad y del valor predicitivo negativo debe valorarse muy cuidadosamente ya que el empleo de esta tecnología elevaría de forma muy importante el número de mujeres catalogadas como positivas para tipos viral de escasa trascendencia, lo que elevaría los efectos indeseados tanto personales como sociosanitarios (Schiffman et al, 2005). En otros contextos geográficos y para otras poblaciones se cuestiona muy seriamente la validez de las auto-tomas por parte de las mujeres anulando un elemento importante para la valoración del paciente cual es el examen con espéculo del cérvix junto con otras consideraciones (Davey & Armanti, 2000).

Objetivos    

1. Determinar la prevalencia de la infección por VPH en la población femenina de Canarias mediante el estudio de citologías cervicovaginales como por técnicas moleculares de PCR.
2. Conocer los grupos etarios de mayor riesgo y si lo hubiere, determinar las características  clínico-epidemiológicas, citológicas y moleculares de los mismos.
3. Correlacionar los hallazgos moleculares con los métodos de citología clásica.
4. Conocer el valor predictivo positivo y negativo de la determinación molecular de HPV y de la detección de HPV en la citología

Pacientes, material y métodos    

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fiogf49gjkf0dFigura 7. Detección del VPH. PCR">
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fiogf49gjkf0dFigura 8. Protocolo hospitalario">
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Resultados    

fiogf49gjkf0dGráfico 1. Grupos de estudio">
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fiogf49gjkf0dGráfico 2. Grupos. Edad">
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Conclusiones    

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Comentarios

- Juan Pablo Garcia de la Torre (03/10/2005 13:13:45)

Un gran trabajo mi enhorabuena

- Juan antonio Suarez Gonzalez (02/10/2005 1:34:21)

Excelente estudio, muchísimas gracias por permitirnos un trabajo con tanto nivel científico. Desde ya, aseguramos se convertirá en material de consulta para todos.

- Julio Alexander Diaz Perez (02/10/2005 22:15:12)

con su trabajo se confirma que la implementacion de nuevas tecnicas en el tamizaje de la patologia epitelial del cuello uterino es la solucion mas acorde a la escasa sensibilidad mostrada por la citologia y sus diferentes metodos de realizacion, no solo el estudio de fahay muestra las escasas cifras de rendimiento de la citologia, tambien estudios como el de nanha (ann int med), o eddy (j epidemiol) lo discuten ampliamente y con argumentos epidemiologicos bastante fuertes, los felicito por el trabajo.

- Julio Alexander Diaz Perez (02/10/2005 22:04:57)

desde ya espero con entusiasmo los resultados finales de su muy bien elaborado trabajo

- María Eugenia Noguera de Avendaño (06/10/2005 3:59:14)

Excelente trabajo
Muy parecidos resultados hemos encontrado nosotros.
Mérida. Venezuela

- JOHN JAIRO GAONA MORALES (07/10/2005 13:50:22)

Enhorabuena por tan excelente trabajo.

- Carmen Nieves Hernández León (13/10/2005 14:43:16)

Enhorabuena. Un trabajo muy elaborado.

- ROSA N. RODRÍGUEZ RODRÍGUEZ (13/10/2005 20:04:09)

Mi enhorabuena, pero parece un gran trabajo. Sin lugar a dudas, lo usaré de referencia

- ELSIE BEATRIZ PICOTT RANGEL (13/10/2005 22:26:42)

Excelente trabajo preliminar....esperemos su conclusión y un posterior metaanálsis de investigaciones similares y de allí una revisión sistemática....

- SEBASTIAN ORTIZ REINA (15/10/2005 10:03:09)

Mi agradecimiento a los autores por su excelente trabajo.

- Alfredo Basilio Quiñones Ceballos (15/10/2005 21:01:09)

Sin discusión es un tema de vigencia en el que se implica alta morbilidad, verdaderamente siempre abierto a nuevos conocimientos, en nuestro medio el programa nacional contribuye a la detección oportuna de lesiones de alto y bajo grado, le agradezco su conferencia sin dudas, lo usaré como referencia
Saludos.

- Ileana Franco Zunda (15/10/2005 23:21:49)

Interesante conferencia, mi agradecimiento a los autores por su excelente trabajo, tema siempre de actualidad, como los demás también lo usaré como referencia.

- Cesáreo Corbacho Cuevas (16/10/2005 20:42:45)

Un gran trabajo. Enhorabuena, muchas gracias y un saludo muy cordial a los autores.

- Javier Muñoz Moreno (17/10/2005 11:21:13)

Felicidades!! Excelente trabajo. Se trata de un tema de actualidad y realmente son pocas las personas que se dedican a revisar y relizar trabajos de ese tipo. Gracias por la aportación

- Pedro E Aleman Ramirez (24/10/2005 1:44:16)

Felicidades por su exelente conferencia nos resulta de mucha utilidad e interés...

- Adriana M. Balza Haddad (24/10/2005 1:58:26)

Es uno de los trabajos mas completos que he estudiado, lo cual me estimula mucho a continuar con la labor investigativa sobre la incidencia de patologias cervico uterinas (VPH) en el area rural del Estado Barinas. Venezuela. ¡¡¡Felicidades!!!

- marleny valencia (25/10/2005 0:38:27)

Excelente investigación. Felicitaciones

- nayvi fernandez diaz (25/10/2005 4:45:42)

muy buen trabajo con nivel cientifico estadistico y clinico gracias por compartirlo .nayvi fernandez diaz

- MIGUEL ANGEL CARRASCO GARCIA (25/10/2005 10:28:58)

Me parece un trabajo que tiene posibilidades, pero me da la impresión que le falta bastante para poder dar resultados fiables.
En primer lugar me llama la atención que en la metodología indiquen que el estudio citopatológico se realiza basándose en el sistema Bethesda y aparezcan en sus resultados citológicos lesiones tales como HPV y CIN, cuando en Bethesda la terminología que se emplea es de lesiones de bajo y alto grado, etc.
En cuanto a su estudio molecular dan resultados de HPV 16 y 18 y no he podido ver si han estudiado el resto de HPV implicados en estas lesiones, porque ello nos dará la realidad de la prevalencia del HPV en lapoblación estudiada.
No realizo estas críticas con ánimo destructivo, sino todo lo contrario. Estoy muy interesado en el tema y como les digo me parece un buen trabajo con muchas posibilidades, pero que independientemente de que falta población por estudiar, creo que deberían ampliar su estudio molecular y la terminología Bethesda debería emplearse de forma adecuada.

- MARÍA ANTONIETA GÓMEZ LAGUNAS (02/11/2005 0:35:16)

Excelente trabajo, esperamos la culminación de su faltante, que tengan éxito. Saludos

- Amparo Benito Berlinches (08/11/2005 17:04:21)

Felicidades a los autores y gracias por una revisión bibliográfica tan util.