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Neumonías intersticiales idiopáticas: criterios actuales para su clasificación Dr Manuel Vaquero* |
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Las enfermedades pulmonares
intersticiales engloban tres grupos de procesos (1): los de causa
conocida o asociados a entidades clínicas bien conocidas (enfermedades
del colágeno, ciertos fármacos, radiación); los primarios o asociados a
otras enfermedades no bien definidas (sarcoidosis, histiocitosis de
células de Langerhans, amiloidosis); y, finalmente, los idiopáticos.
Apenas conocemos la patogénesis de la neumonías intersticiales y sólo
se identifica un agente causal en el 35% de los pacientes, por lo que
la mayoría de los casos se consideran idiopáticos.
La primera clasificación de las
neumonías intersticiales idiopáticas (NII) fue propuesta por Liebow y
Carrington en 1969 (2). Más de un cuarto de siglo después
Katzenstein y Myers (3) revisan la clasificación e introducen el
término de neumonía intersticial no específica (NINE) donde incluyen un
grupo de pacientes con características morfológicas diferentes a la de
los grupos conocidos y que, además, tienen un curso clínico más
favorable que la neumonía intersticial usual. En junio de 2001 se
alcanza un consenso entre clínicos, radiólogos y patólogos de la
American Thoracic Society y de la European Respiratory Society sobre
las definiciones y los criterios diagnósticos de las NII (4). El
cambio más sustancial consiste en que la definición de cada entidad
descansa en criterios clínicos, de la TACAR y en los hallazgos
anatomopatológicos. El diagnóstico final es por tanto multidisciplinar,
lo que mejora las variaciones interobservador en el diagnóstico final.
Flaherty et al (5) revisaron 58
pacientes consecutivos con sospecha de NII. En 30 de ellos el
diagnóstico de consenso fue de fibrosis pulmonar idiopática (FPI).
Antes de la información morfológica los clínicos identificaron el 75%
de los casos y los radiólogos el 48%. El mayor impacto de los datos
anatomopatológicos sobre el diagnóstico final se produjo en los casos
que no eran FPI, con rectificación del diagnóstico en el 54 al 71% de
los pacientes. Sin embargo, el acierto clínico-radiológico fue elevado
en los casos de fibrosis pulmonar idiopática, lo que apoya las
recomendaciones previas del panel de expertos (4) que propone
obviar la biopsia quirúrgica en adultos inmunocompetentes que cumplan
con determinados criterios clínico-radiológicos (tabla 1). Wells
(6) también llega a las mismas conclusiones. En tan sólo 5 de 104
pacientes con FPI el diagnóstico clínico-radiológico fue discordante
con la histología (valor predictivo >95%). Los mayores problemas se
debieron al error de muestreo y a las variaciones interobservador. El
error de muestreo es mayor en los casos donde debe diferenciarse una
neumonía intersticial no específica (NINE) de la FPI y puede
disminuirse si el cirujano planifica la zona de biopsias mediante los
hallazgos de la TACAR y cumple una serie de requisitos (7) (tabla
2). Las importantes variaciones interobservador (kappa 0.4) refleja
el gran número de casos con morfología intermedia entre las entidades
(9).
La reunión internacional de consenso
se propuso como objetivo la estandarización de la clasificación de las
NII (4). Para ello, se revisaron tanto pacientes como la evidencia
científica publicada en inglés (Medline 1966 a 1988) y se aceptaron las
entidades clínico-radiológico-morfológicas que comentaremos a
continuación. Para aquellos casos en que el patólogo no cuente con las
aportaciones necesarias de los clínicos o radiólogos, Leslie (9)
plantea una clasificación muy útil del proceso dentro de seis patrones
morfológicos y en cada uno de ellos valora los diagnósticos
diferenciales posibles según el tipo de células inflamatorias, las
estructuras afectadas, si hay pleuritis asociada, así como por el tipo
de fibrosis y otros datos anatomopatológicos.
Tabla 1. Criterios diagnósticos de FPI en ausencia de biopsia quirúrgica (*)
(*) Deben cumplirse todos los criterios mayores y, al menos, tres menores. LBA- lavado bronquioloalveolar
Tabla 2. Requisitos de la biopsia pulmonar quirúrgica (*)
(*) Puede realizarse mediante videotoracoscopia
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Fibrosis pulmonar idiopática (FPI)El 50- 60% de pacientes con enfermedad pulmonar intersticial difusa se corresponden con esta entidad. La prevalencia es de 13 y 20 casos/ 100 000 habitantes, en mujeres y hombre respectivamente. Afecta preferentemente a mayores de 50 años y en un 10-20% de los casos hay títulos bajos de anticuerpos antinucleares y de factor reumatoide. En el lavado bronquioloalveolar (LBA) predominan los polinucleares. La respuesta al tratamiento con corticoides-azatioprina es incompleta y el pronóstico malo (1).
La histología es de neumonía intersticial usual cuyo signo distintivo es la presencia de focos fibroblásticos, con áreas en distintos estadios de evolución y frecuente patrón “en panal” (4,9,10).
En la patogénesis de la enfermedad pulmonar intersticial se cree que son fundamentales las alteraciones en la reparación llevada a cabo por los neumocitos tipo II – reconocibles por su positividad frente a la proteína A asociada al surfactante- así como en el remoldeamiento vascular, estudiados fundamentalmente en la fibrosis pulmonar idiopática (12). En la FPI la reepitelización de los espacios alveolares y del tejido neoformado intraluminal está disminuida. En esa reepitelización parece importante la laminina-5 g2 (13), presente en las membranas basales - para promover la unión del epitelio a la membrana basal- y en los propios neumocitos tipo II que están emigrando.
En cuanto al remoldeamiento vascular en la FPI hay datos aparentemente contradictorios (14). Mientras en las lesiones no fibróticas hay aumento del número de capilares (reconocibles por su endotelio CD34+), con un aumento de su proliferación; en las zonas fibróticas se produce una disminución progresiva de capilares hasta su desaparición y quedan únicamente reconocibles las vénulas poscapilares (por su endotelio CD34 negativo pero positivo con el factor von Willebrand). Como factores implicados en estos hechos se ha encontrado una disfunción entre el factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF) y el factor derivado del epitelio pigmentado ocular (PEDF que regula el desarrollo vascular intraocular). La producción de este último puede regularse por el TGF-b1 que se encuentra aumentado en el epitelio que reviste los focos fibrobásticos (15).
En la fase de iniciación del proceso de la FPI la apoptosis de los neumocitos tipo II parece importante y estaría promovida por sustancias oxidantes y por TGF- beta y TNF-alfa (11). El TGF-beta, además, promueve la fibrogénesis al incrementar su síntesis e inhibir la degradación.
En una serie publicada (16), 330 pacientes con FPI se trataron con IFN-g1F, por sus propiedades antifibróticas, antiproliferativas e inmunorreguladoras, sin que se produjesen cambios significativos en la supervivencia libre de progresión aunque hubo una tendencia a disminuir la mortalidad por el proceso.
Los hallazgos de la TACAR son muy importantes en el diagnósatico y selección de las zonas a biopsiar (17). Lynch et al (l8) realizan un estudio de 315 pacientes diagnosticados de FPI y seguidos durantes 58 semanas. El análisis estadístico multivariante identificó tres marcadores independientes de la mortalidad: el score de la fibrosis en la TACAR -combinación de la severidad de la reticulación ydel patrón “en panal”-, el grado de afectación de la capacidad de difusión del monóxido de carbono y el tratamiento con IFN-g 1b (vesus placebo). Es una aportación importante (19) en la que además hubo un grado de correlación entre los radiólogos locales y los expertos del 86%. El patrón de panalización estuvo presente en el 91% de los pacientes aunque no fue reconocido en bastantes ocasiones por los radiólogos locales. Por ello proponen la creación de unas imágenes de TACAR estandarizadas semejantes a las utilizadas por la Internacional Labour Organization para la valoración de la enfermedad pulmonar ocupacional.
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Neumonía intersticial no específica (NINE)No hay certeza sobre si la neumonía intersticial no específica es una entidad en sí misma (4,10) pero su reconocimiento y separación de la FPI ha tenido un impacto importante en el conocimiento de la neumonías intersticiales idiopáticas (7). Corresponde al 14-36% de la FIP diagnósticadas antes de considerarse separadamente de la FPI. Un 39% de los casos son idiopáticos, mientras que puede ser simulado fundamentalmente por la esclerosis sistémica, la dermatomiositis, la neumonitis por hipersensibilidad, ciertos fármacos y la infección por HIV (20). La mitad de los pacientes presentan síntomas sistémicos: astenia, fiebre, disminución de peso y, hasta un tercio, acropaquias. El LBA es variable, con linfocitosis en la mitad de los casos y cociente T4/T8 disminuido. Las pruebas de función respiratoria son normales en el 14% de los pacientes, con patrón restrictivo puro en prácticamente el resto (21).
En la TACAR no hay panalización, y predominan las imágenes en “vidrio deslustrado”, generalmente bilaterales, con distribución subpleural y asociadas a pérdida de volumen de los lóbulos inferiores (4,10,21).
A nivel microscópico las lesiones se encuentran en un mismo estadio. Si se ven áreas de neumonía intersticial usual se clasificará como fibrosis intersticial idiopática.
Muchos pacientes, sobre todo los que tienen la forma celular, responden al tratamiento con corticoides (1). El pronóstico en conjunto es mejor que el de la fibrosis intersticial idiopática. La supervivencia a los 10 años en la forma celular alcanza el 100%. La forma fibrosante tiene una supervivencia a los 5 y 10 años de 90 y 35% respectivamente frente al 43 y 15% de la FPI (21).
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Bronquiolitis respiratoria asociada a enfermedad pulmonar intersticial (BR-EPI)La bronquiolitis respiratoria es muy frecuente en los fumadores (> 30 paquetes/año) pero no produce síntomas (4,10). En 1987 Myers (22) describe seis pacientes con bronquiolitis respiratoria morfológicamente -cúmulos de macrófagos pigmentados en espacios peribronquiolares- y con manifestaciones clínico-radiológicas de enfermedad pulmonar intersticial difusa (1). La TACAR puede mostrar escasas imágenes en “vidrio deslustrado” y engrosamiento de los septos alveolares con micromódulos (23) sin panalización.
El proceso no progresa a fibrosis y regresa al dejar el hábito tabáquico (1). Algunos sujetos seguidos mediante LAB seriados, una vez dejado el hábito tabáquico, tardaron hasta tres años en normalizar sus niveles de macrófagos pigmentados (23).
Neumonía intersticial descamativa (NID)Parece estar relacionada con la entidad precedente aunque no hay evidencia de evolución desde una BR-EPI (4,10,23). No se asocia a síntomas sistémicos ni, generalmente, a otras enfermedades. En la TACAR predominan las imágenes de atenuación en “vidrio deslustrado” aunque puede haber engrosamiento difuso de los septos alveolares (23).
Morfológicamente los alveolos están rellenos de macrófagos con un fino pigmento granular parduzco (Perls y PAS positivos), mientras los septos alveolares no muestran prácticamente alteraciones (4,10). Un aspecto semejante puede verse en la periferia de lesiones ocupantes de espacio, así como en enfermedades pulmonares difusas (20): hemorragia alveolar, asbestosis y coniosis inorgánicas, proteinosis alveolar y neumonía eosinofila crónica. La abundancia de histiocitos gigantes multinucleados debe hacer pensar en patología por metales pesados.
La supervivencia alcanza el 70% a los 10 años y suele responder al cese del consumo de tabaco y al tratamiento con corticoides (1)
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Neumonía intersticial aguda (NIA)Descrita por Hamman y Rich en 1935, tiene una prentación aguda y un curso fulminante. La TACAR muestra desde imágenes en “vidrio deslustrado” a consolidación confluente y difusa de los espacios aéreos. Se corresponde morfológicamente con el daño alveolar difuso (3,4,10). El lavado bronquiolo-alveolar muestra polinucleares y puede ayudar en el diagnóstico diferencial inicial con procesos como la neumonía eosinófila aguda o las neumonitis asociadas a colagenosis, medicamentos o hipersensibilidad (24). Además de otras causas de distrés respiratorio agudo, debe descartarse una agudización de una fibrosis pulmonar idiopática.
Al inicio del proceso hay una fase exudativa, con presencia de membranas hialinas. Después de una o dos semanas se produce una organización del exudado intraalveolar tras la ruptura de la membrana basal alveolar y la migración y proliferación de fibroblastos y miofibroblastos, que puede conllevar una fibrosis intersticial con zonas de panalización y metaplasia escamosa y bronquiolar. Son frecuentes los trombos en arterias pulmonares (4,10,20). En la fase exudativa es fundamental el daño irreversible de los neumocitos y la liberación de mediadores inflamatorios -TNF-alfa, IL-1beta- y citocinas (24). La pérdida de la barrera epitelial motiva la exudación proteinácea a los espacios alveolares y la formación las membranas hialinas.
La mortalidad en la fase aguda alcanza el 70%. El 40% de los sobrevivientes evolucionan a fibrosis, mientras otros recobran totalmente la función pulmonar o quedan con déficit funcional estable (24). Las recurrencias son raras. Los corticoides parecen ser efectivos en la fase exudativa (1).
En el año 2002 Beasley et al (25) describieron una neumonía aguda o subaguda que no cumplía los requisitos del daño alveolar agudo, de la bronquiolitis obliterante ni de la neumonía eosinofílica. Con el nombre de neumonía fibrinoide y organizada aguda reconocieron una posible variación del daño alveolar difuso con un patrón de daño pulmonar con los espacios alveolares repletos de cúmulos fibrinoides en forma de “bolas” pero sin membranas hialinas. La distribución es parcheada con leve engrosamiento de los tabiques alveolares con escasos linfocitos. Puede haber pequeñas áreas de bronquiolitis obliterante. La forma aguda tiene un curso fulminante.Más de la mitad de los casos se asociaron a enfermedades del colágeno, exposición a animales o laca.
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Neumonía organizada criptogenética (NOC)Suele tener un inicio subagudo con tos, disnea y, a menudo, fiebre, astenia y disminución de peso. Evoluciona en semanas o meses y su pronóstico es favorable. Las pruebas de función respiratoria tienen un patrón restricitivo leve a moderado. En los casos típicos la TACAR evidencia opacidades nodulares múltiples o consolidación de espacios aéreos de distribución subpleural o peribronquiolar, de predominio basal, que pueden migrar (20). En otras ocasiones hay una imagen única más o menos nodular e incluso hay pacientes con un patrón infiltrativo con pequeñas opacidades alveolares (h). En el LBA hay linfocitosis del 20 al 40% con disminución del cociente T4/T8 (h), a veces con neutrofilia y/o eosinofilia (menor del 25%).
El cuadro morfológico (4,10) es el de una reparación tisular inespecífica con ocupación de espacios aéreos distales por yemas de tejido fibroinflamatorio laxo que se extiende de un alveolo a otro a través de los poros de Kohn ocasionando una distribución de la afectación parcheada en torno a pequeñas vías aéreas. Deben buscarse microabscesos de eosinófilos y microgranulomas para descartar una neumonía eosinofila y una neumonitis por hipersensibilidad respectivamente (20).
La evolución es buena, con respuesta rápida a los corticoides en el 80% de los pacientes, aunque la recidiva es habitual al disminuir la dosis. Las recidivas no alteran el pronóstico (1).
Neumonía intersticial linfoide (NIL)Se la considera actualmente una variante de la hiperplasia linfoide pulmonar con predominio de las alteraciones intersticiales. La forma idiopática es excepcional y deben descartarse sobre todo inmunodeficiencias (HIV) y enfermedades autoinmunes (Sjögren). Es un criterio para definir el sida pediátrico. El inicio suele ser subagudo con tos, disnea de esfuerzo y, en ocasiones, síntomas sistémicos con frecuente disglobulinemia. En el LBA hay linfocitosis evidente. La TACAR evidencia un patrón retículo-nodular o micronodular difuso (20).
A nivel microscópico hay un infiltrado linfocitario polimorfo exquisitamente intersticial, difuso y multifocal (4,10). A diferencia del linfoma no hay lesiones linfoepiteliales, destrucción alveolar ni afectación pleural (20). El 70% de los pacientes responden a los corticoides, mientras un 5% evolucionan a linfoma (1).
En resumen, el diagnóstico y clasificación de las NII todavía son problemáticos para los patólogos. La reciente clasificación de consenso define los criterios clínicos, radiológicos y patológicos de cada una de las entidades. En caso de carecer de suficiente información clínico-radiológica puede ser útil, desde el punto de vista histológico, la clasificación según patrones morfológicos (9). Los nuevos avances en TACAR, el refinamiento de los criterios patológicos (4,10) y el mejor conocimiento de la historia natural puede ayudar al conocimiento sobre su evolución, patogenia y terapia (11).
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- Ileana Franco Zunda (15/10/2005 19:55:20)
- Alfredo Basilio Quiñones Ceballos (15/10/2005 20:37:14)
- ELSIE BEATRIZ PICOTT RANGEL (16/10/2005 10:42:12)
- Juan Pablo Garcia de la Torre (17/10/2005 7:49:52)
- Javier Muñoz Moreno (18/10/2005 11:05:44)
- Carmen Nieves Hernández León (18/10/2005 19:38:53)
- Cesáreo Corbacho Cuevas (19/10/2005 11:14:18)
- Jennifer Escobar Alvarado (27/10/2005 0:11:32)
- GUIDO ARMANDO CRUZ TAGLE (28/10/2005 12:46:21)
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fiogf49gjkf0dFigura 1. Neumonía descamativa.">
fiogf49gjkf0dFigura 2. Bronquiolitis obliterante
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fiogf49gjkf0dFigura 3. Bronquiolitis respiratoria. Detalle histiocitos granulares
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Web mantenido y actualizado por el Servicio de informática uclm. Modificado: 16/06/2015 15:10:50