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Patologia
fiogf49gjkf0d El tumor se localiza en la dermis (Fig.4), y puede extenderse al tejido celular subcutáneo y a los tejidos blandos profundos.
La epidermis suele encontrarse respetada ( Fig.5), aunque puede estar ulcerada 67,68 ( Fig.6), o mostrar hiperplasia reactiva. Se se han descrito casos de epidermotropismo, en algunas series hasta en un 30% de los casos 22, o de extensión “pagetoide” 69, e incluso se han publicado tres casos exclusivamente epidérmicos 70-71,54. En estos casos, el CCM puede simular un melanoma, una enfermedad de Paget extramamaria, una micosis fungoide, una enfermedad de Bowen pagetoide o un epitelioma intraepidérmico 69. Estos casos con epidermotropismo marcado se han empleado como evidencia de un origen en la célula de Merkel.
Los bordes del tumor pueden ser infiltrativos o expansivos ( Fig.4). Aunque es un hallazgo infrecuente, se han descrito tumores encapsulados.
El CCM está constituído por células pequeñas y monomorfas (5-20µm de diámetro), de morfología redondeada u ovoidea y bordes mal definidos. Tienen escaso citoplasma basófilo y un núcleo vesicular e hipercromático con cromatina dispersa finamente granular y múltiples nucleolos de pequeño tamaño ( Fig.7). De forma casi constante, suele existir un elevado índice mitósico ( Fig.8) que oscila entre 3 y 15 mitosis por campo de gran aumento 1,45,68,72-74. Son frecuentes los fenómenos de apoptosis, pudiendo observarse necrosis focal en tumores grandes ( Fig.9). La triada de núcleo vesicular con pequeño nucleolo, abundantes mitosis y apoptosis es característico del CCM 48,50.
En ocasiones se observan focos de diferenciación escamosa ( Fig.10) o ecrina. Esta tendencia, así como la asociación del CCM con otras neoplasias epiteliales como el carcinoma epidermoide, infiltrante o in situ, la queratosis actínica o el carcinoma basocelular, sugieren un nexo entre el CCM y el epitelio 22. Son extremadamente infrecuentes otros patrones de diferenciación como músculo esquelético, leiomiosarcoma, linfoepitelioma-like y fibroxantoma atípico-like. Se ha también descrito diferenciación rabdomioblástica en una metástasis ganglionar 75.
Es frecuente observar un infiltrado inflamatorio linfoplasmocitario dentro y en la periferia del tumor, siendo rara la reacción desmoplásica del estroma 76.
A menudo se observan imágenes de invasión vascular o linfática 72,77-78 ( Fig.11). Se ha descrito la presencia de incrustación basofílica (depósito de DNA) alrededor de los vasos intratumorales (fenómeno de Azzopardi) 79.
Con técnicas histoquímicas las células tumorales muestran reacción argirófila (Grimelius) positiva pero son argentafin 32, PAS y Sudán negro negativas.
Los tumores que han regresado completamente se caracterizan por presentar un infiltrado inflamatorio linfocitario perivascular, ocasionales folículos linfoides, un número variable de histiocitos espumosos y fibrosis, sin celularidad tumoral residual 29. En los casos de regresión parcial se observa un infiltrado linfoide más denso 80.
Tipos histológicos
Gould estableció 3 patrones histológicos en el CCM 81: trabecular, de célula pequeña y de célula intermedia.
- Patrón trabecular ( Fig.12 y Fig.13) : descrito por primera vez por Toker en 1972 1, es el patrón mejor diferenciado y el menos frecuente de los tres, observándose en menos de la cuarta parte de los casos publicados. Se caracteriza por células pequeñas, redondas o poligonales, que muestran un núcleo grande y ovalado con nucleolo prominente, dispuestas en un patrón organoide de trabéculas sólidas, irregulares y anastomosadas que pueden exhibir formaciones pseudoglandulares. En raras ocasiones se observan pseudorosetas, descritas por Toker en su artículo original. En esta variante, el índice mitósico es escaso o moderado.
- Patrón de célula intermedia ( Fig.14): es el más frecuente (50% de los casos). Se trata de un patrón difuso caracterizado por grandes nidos sólidos de células tumorales separados por finos tractos de tejido conectivo y focos de necrosis. Suelen presentar un número elevado de mitosis. Hay un infiltrado linfocitario dentro y alrededor del tumor. Los tumores que adoptan este patrón de crecimiento pueden situarse próximos a los anejos y conectar con la epidermis.
- Patrón de célula pequeña ( Fig.15 y Fig.16): Se caracteriza por sábanas y grandes grupos intradérmicos de células pequeñas e hipercromáticas, sin diferenciación glandular. A menudo muestran áreas de necrosis y se asemejan a otros tumores indiferenciados de célula pequeña.
Con gran frecuencia se observan tumores conformados por células de diferentes tamaños adoptando diversos patrones de crecimiento, siendo imposible encasillarlos en un tipo histológico concreto.
El CCM puede presentar gran similitud macroscópica e histológica con otras lesiones, incluyendo el carcinoma basocelular, el carcinoma epidermoide, el carcinoma metastásico de células pequeñas del pulmón u otro origen, algunos linfomas cutáneos, el neuroblastoma del adulto, el carcinoide metastásico, el melanoma amelanótico, neoplasias anexiales, el rabdomiosarcoma, el osteosarcoma de células pequeñas, la histiocitosis de células de Langerhans, el dermatofibrosarcoma protuberans y el sarcoma de Ewing 82,83.
El estudio histopatológico e inmunohistoquímico y, en algunos casos, ultraestructural permiten realizar el diagnóstico diferencial
Inmunohistoquímica
El CCM expresa marcadores de origen epitelial y de tipo neuroendocrino.
Entre los primeros destacan, fundamentalmente, las queratinas de bajo peso molecular ( Fig.17) como CK8, CK18, CK19 y CK20. De todos ellos la más útil es la CK20 ( Fig.18), positiva en el 97% de los casos 84,85. Aunque este marcador también es positivo en otros tumores de células pequeñas como los de origen pulmonar (0,03%), cervical (9%) y salivar (60%), en las células del CCM, y también en las los células de Merkel normales, es característico el patrón típico de tinción de citoqueratinas (y también de neurofilamentos) en forma de acumulos globulares en situación paranuclear 86,87. La CK20 también se usa en la detección de micrometástasis ganglionares, fundamentalmente en el ganglio centinela 88.
En relación con el empleo de la CK20, ha adquirido una gran importancia el TTF-1 ( thyroid transcription factor-1), factor de transcripción nuclear expresado por células del tiroides y del pulmón, y por la mayoría de los carcinomas epidermoides. Este marcador se expresa también en adenocarcinomas (72.5%), carcinomas de células pequeñas (83%-100%), tumores carcinoides atípicos (100%) y carcinomas neuroendocrinos (75%) 89. No es expresado, sin embargo, por los CCM. Los datos iniciales publicados por Byrd-Gloster et al 90 señalan que el TTF-1 es expresado por el 97% de los carcinomas de células pequeñas del pulmón, pero no por los CCM. En el mismo estudio, la CK 20 etiqueta el 76% de los CCM, mientras que es expresada únicamente por el 3% de los carcinomas de células pequeñas del pulmón. Otro estudio ha señalado la expresión de TTF-1 en el 82.7% de los carcinomas de células pequeñas del pulmón, en el 42% de los carcinomas de células pequeñas extrapulmonares y en el 0% de los CCM 91. De este modo, una combinación de TTF-1 y CK 20 debería proporcionar la mayor sensibilidad y especificidad para distinguir entre CCM y otros carcinomas de células pequeñas, aunque no diferencie, en estos últimos, entre un origen pulmonar o extrapulmonar 89.
La CK7 también resulta típicamente negativa, por lo que, en combinación con CK20 y TTF-1 puede ayudar a diferenciar el CCM de metástasis cutáneas de un carcinoma bronquial de células pequeñas 91,92.
Otros antígenos derivados del epitelio, como el EMA, son expresados hasta en un 90% de casos de CCM 48,67. Las desmoplaquinas se expresan hasta en el 50% de los casos de CCM, mientras que se aprecia ausencia de expresión de CEA. Las células tumorales también son positivas para Ber-EP4, un anticuerpo dirigido directamente contra un antígeno de membrana específico de epitelio, y contienen a menudo altos niveles de proteína bcl-2 93.
Los marcadores de diferenciación neuroendocrina también pueden emplearse para caracterizar este tumor. El más constante (50%-100%) de todos ellos es la NSE ( Fig.19), que reacciona con intensidad variable 48,94. Las cromograninas B y A son positivas en el 100% y el 72% de los tumores respectivamente 95. La secretoneunina, derivada de la secretogranina II, se expresa en el 22% de los casos y la sinaptofisina ( Fig.20) en el 39%. También se ha visto positividad para otros neuropéptidos como son la ACTH, sustancia P, gastrina, péptido intestinal vasoactivo, somatostatina y calcitonina 87.
Las células del CCM también tienen la propiedad de expresar marcadores neurales como neurofilamento L y polipéptido M. La coexpresión de citoqueratinas y neurofilamentos se ha observado hasta en un 100% de casos de CCM 48. Los neurofilamentos son positivos también en los neuroblastomas, feocromocitomas, meduloblastomas y ganglioneuromas, pero estos tumores no muestran expresión para citoqueratinas. Pueden resultar útiles también para diferenciarlos de otros carcinomas neuroendocrinos y carcinoides, que muestran positividad para citoqueratinas pero no expresan neurofilamentos. No se incluyen los carcinomas de células pequeñas del pulmón, los carcinoides bronquiales y los tumores de células de los islotes del páncreas, que muestran coexpresión de ambos marcadores.
La positividad para CD99 sugiere un PNET; sin embargo, en una serie publicada por Nicholson et al 97, un 40% de los CCM eran positivos para CD99, aunque a nivel citoplásmico.
La detección inmunohistoquímica de CD117 se aprecia en un 95% de los CCM, pero no se corresponde con un curso más agresivo ni supone mutaciones en el receptor c-kit, por lo que no debería inducir a ensayos terapéuticos con inhibidores de la tirosin quinasa. Permite, sin embargo, diferenciar el CCM de una leucemia mieloide cutis 98.
Algunos autores han señalado que la inmunoexpresión de CD44 puede indicar un potencial metastático 99.
No se detectan proteína S-100, HMB-45 y NK 1/C3, útiles para el diagnóstico del melanoma. Tampoco se aprecia expresión para integrina, proteína ácida fibrilar glial, antígeno leucocitario común, actina, vimentina, laminina o metencefalina. Esta última es un marcador de las células de Merkel normales.
En resumen, la detección inmunohistoquímica de filamentos intermedios, fundamentalmente CK20, TTF-1 ( thyroid transcription factor-1) y marcadores neuroendocrinos en un tumor dérmico indiferenciado es útil en diferenciar CCM del carcinoma de células pequeñas metastásico y de otras neoplasias de morfología similar 20.92,100. El diagnóstico definitivo requiere negatividad para S-100, antígeno común leucocitario y citoqueratinas de alto peso molecular 85.94.
Diagnóstico diferencial inmunohistoquímico del CCM 78 |
Tumor |
CK20 |
CK7 |
NSE |
NF |
S100 |
ACL |
CD99 |
TTF-1 |
CCM |
+ |
- |
+ |
+ |
- |
- |
Raramente + (citoplásmico) |
- |
Carcinoma de células pequeñas del pulmón |
- |
+ |
+ |
+/- |
- |
- |
Raramente + (citoplásmico) |
+ |
Linfoma |
- |
- |
- |
- |
- |
+ |
- |
- |
PNET |
- |
- |
+ |
Raramente + |
- |
- |
+ (membranoso) |
- |
Melanoma de células pequeñas |
- |
- |
+ |
- |
+ |
- |
- |
- |
CCM: Carcinoma de células de Merkel; CK20: citoqueratina 20; CK7: citoqueratina 7; NSE: enolasa neuronal específica; NF: neurofilamentos; S100: proteína S100; ACL: antígeno común leucocitario; TTF-1: factor 1 de transcripción tiroidea |
Aunque algunos autores opinan que con la clínica, la histología y la realización de estudios inmunohistoquímicos es suficiente para realizar un diagnóstico correcto de CCM 101, otros han sugerido que el diagnóstico debe confirmarse mediante microscopía electrónica siempre y cuando sea posible 1.
Ultraestructuralmente, el CCM muestra agregados laxos de células células redondas y monomorfas embebidas en un estroma constituído por material finamente granular y fibras de colágeno dispersas.
El núcleo es generalmente redondo u ovalado y, con la excepción de alguna pequeña indentación citoplasmática, presenta unos bordes lisos. Contiene una cromatina dispersa (eucromatina) y uno o varios nucleolos redondos de pequeño tamaño, a veces vacuolados, en localización excéntrica y con frecuencia adosados a la membrana nuclear.
El núcleo se encuentra rodeado de una escasa cantidad de citoplasma excepto en el polo de la célula ocupado por un aparato de Golgi moderadamente desarrollado. El citoplasma contiene mitocondrias dispersas y cisternas de retículo endoplásmico rugoso. Además de las organelas habituales, también se observan gránulos electrodensos neurosecretores de 20-200 nm limitados por una membrana, localizados en la región del Golgi y en el ectoplasma. La presencia de estos gránulos es indispensable para el diagnóstico aunque hay que tener en cuenta que también pueden observarse en los carcinomas metastáticos de células pequeñas y que tienden a perderse en el material fijado en parafina. Otro hallazgo característico es la presencia de agregados paranucleares de filamentos intermedios de 10 nm. Y prolongaciones citoplásmicas cortas.
También pueden observarse mecanoreceptores, uniones intercelulares complejas similares a desmosomas primitivos o uniones intermedias, y tonofilamentos.
La identificación citológica de un carcinoma de células de Merkel requiere cierta experiencia, una adecuada correlación clínicopatológica y, frecuentemente, el empleo de técnicas de inmunocitoquímica o microscopía elecrónica.
Las características citológicas de los CCM han sido descritas en numerosas publicaciones 40,102-116.
En general, los extendidos de CCM muestran abundante celularidad ( Fig.21) que se dispone predominantemente de forma aislada o en pequeños grupos discohesivos que pueden mostrar moldeamiento nuclear ( Fig. 22) y raras veces formar pseudorrosetas. Las células tumorales son de tamaño pequeño-intermedio, y presentan un núcleo monomorfo, redondeado u ovalado, con cromatina finamente granular de aspecto pulverulento y múltiples (2-5) nucleolos de pequeño tamaño ( Fig.23). El citoplasma es escaso, generalmente en forma de un delgado ribete. Se observan frecuentes figuras de mitosis ( Fig.24), algunas atípicas, y apoptosis.
Ocasionalmente pueden existir células con un mayor pleomorfismo que oscila entre células con hendiduras, indentaciones y protrusiones de la membrana nuclear hasta células de aspecto abigarrado o multinucleadas.
Domagala et al 117 describieron la presencia de “gotas” citoplasmáticas perinucleares, de coloración rosa pálido, homogéneas, relativamente densas, visibles al microscopio de luz en material de punción fijado en alcohol y teñido con H y E, que resultan positivas para filamentos intermedios de citoqueratina. Este hallazgo no ha sido descrito por todos los autores habiéndose sugerido que pudiera ser artefactual y relacionado con la tinción 118.
En los casos en que existe un componente escamoso en el tumor, a veces es posible apreciarlo en el material aspirado ( Fig.25), lo que dificulta el diagnóstico diferencial con el carcinoma epidermoide, fundamentalmente en aquellos pacientes que debutan con metástasis ganglionares sin tumor primario conocido.
Tal y como se ha señalado previamente, la inmunocitoquímica ayuda a confirmar el diagnóstico y a descartar otros.
Desde un punto de vista citológico, el diagnóstico diferencial de un aspirado de CCM se centra, fundamentalmente, en las neoplasias con patrón monomorfo de células pequeñas:
La distinción con un carcinoma indiferenciado de células pequeñas de origen pulmonar puede ser imposible 119. Estos suelen presentar mayor fragilidad celular con imágenes de estiramiento cromatínico y moldeamiento nuclear. La presentación en forma de células aisladas, con ausencia de grupos celulares cohesivos y de cuerpos linfoglandulares en el fondo permiten la distinción con el linfoma no Hodgkin 119,116. La PAAF de carcinoma basocelular habitualmente muestra grupos fuertemente cohesivos de células con empalizada nuclear, ausentes en el CCM 116. A diferencia del CCM, el rabdomiosarcoma se caracteriza por extendidos con frecuentes células bi o multinucleadas y pequeños agregados ocasionales de células con fragmentos de tejido conectivo 116. Las extensiones citológicas de melanoma, pueden mostrar patrones muy variados, incluido el indiferenciado de célula pequeña. Deben buscarse células con citoplasma más abundante, con ocasional pigmento melánico y macronucleolo 111,116. Al igual que el CCM, el tumor neuroectodérmico primitivo se caracteriza por células pequeñas, monomorfas y discohesivas con cromatina “en sal y pimienta”. No obstante, en el tumor neuroectodérmico primitivo las células tumorales pueden formar rosetas, rara vez presentes en el CCM 116.
El cambio citogenético más frecuente es la pérdida de heterozigosidad debido a traslocaciones y delecciones en el brazo corto del cromosoma 1 (1p36) (40% de los casos) 120,121. Los estudios de delección apuntan a más de un posible locus supresor en la región 1p32–1p36, aunque aún no se han identificado los genes candidatos 122. Se aprecian anomalías semejantes en tumores originados en la cresta neural como melanoma, neuroblastoma y feocromocitoma 120,123, lo que ha sido empleado como argumento a favor del origen neurocrístico del CCM 124.
Se han observado similitudes entre el CCM y el carcinoma de células pequeñas del pulmón por la pérdida de heterozigosidad en 3p21, una región que se ve comúnmente afectada en el carcinoma de células pequeñas 123.
Otras alteraciones cromosómicas frecuentes son la delección de 3p (46%), 5q (21%), 8p (21%), 10q (33%), 11q (17%), 13q (33%) y 17p (25%), y la ganancia de 1q (63%), 3q (33%), 5p (38%), 8q (38%), 19 (63%) y X (41%) 125,121. Ganancias menos frecuentes afectan a los cromosomas 6, 7, 20 y 21.
En este tumor las amplificaciones son raras y, aunque no han podido demostrarse de forma convincente mutaciones específicas, se han descrito aberraciones en oncogenes y genes supresores como el bcl-2, p53 y PTEN 24,126,127. El bcl-2 es un oncogen antiapoptótico que se expresa en el CCM. Genes supresores como el p53 controlan el ciclo celular en células con daños en el DNA causados por la radiación ultravioleta. En un 20% de los casos de CCM se han detectado mutaciones en p53 que apuntan a que las mutaciones en este gen influyen en los estadios iniciales o en la progresión de algunos CCM. El gen p73 es otro gen estructural y funcionalmente similar al p53 ubicado en el cromosoma 1p36.33 (una región frecuentemente deleccionada en el CCM) que raras veces se muta en el CCM. También se han descrito mutaciones del gen supresor PTEN.
A pesar de su marcada diferenciación neuroendocrina, el CCM comparte con otros tipos de carcinoma actividad de telomerasa, inexistente en células somáticas diferenciadas 128. Por otra parte, el CCM expresa varias moléculas de adhesión que podrían servir en un futuro como marcadores diagnósticos de este tumor como CD171 (L1CAM), CD24 y CD56, o moléculas de adhesión neuronal (NCAM) 129,130.
En conclusión, las alteraciones genéticas asociadas con el desarrollo y progresión del CCM no son del todo conocidas. Existen anomalías citogenéticas entre el 30% y el 47 % de los casos; la más frecuente es la pérdida de heterozigosidad debida a translocaciones y deleciones en el cromosoma 1. Hasta la fecha, no ha sido implicado de forma concluyente ningún oncogen o gen supresor 50.
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Fig.4 - fiogf49gjkf0d Figura 4: HE 20x. Tumor “azul”, localizado en la dermis.
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Fig.5 - fiogf49gjkf0d Figura 5: HE 40x. La neoplasia respeta, generalmente, la epidermis
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Fig.6 - fiogf49gjkf0d Figura 6: HE 100x. La epidermis puede estar ulcerada.
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Fig.7 - fiogf49gjkf0d Figura 7: HE 400x. Las células son pequeñas y monomorfas, con núcleo vesicular e hipercromático con cromatina finamente granular y escaso citoplasma.
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Fig.8 - fiogf49gjkf0d Figura 8: HE 400x. El tumor muestra un elevado índice mitósico
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Fig.9 - fiogf49gjkf0d Figura 9: HE 200x. La apoptosis y la necrosis focal son fenómenos frecuentes.
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Fig.10 - fiogf49gjkf0d Figura 10: HE 100x. Componente escamoso del CCM.
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Fig.11 - fiogf49gjkf0d Figura 11: HE 400x. La invasión linfovascular es un hallazgo casi constante.
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Fig.12 - fiogf49gjkf0d Figura 12: HE 200x. Patrón trabecular: Patrón organoide de trabéculas anastomosadas.
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Fig.13 - fiogf49gjkf0d Figura 13: HE 400x. Patrón trabecular. Detalle de la anterior.
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Fig.14 - fiogf49gjkf0d Figura 14: HE 100x. Patrón de célula intermedia. Patrón difuso con grandes nidos sólidos separados por tractos de tejido conectivo y focos de necrosis.
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Fig.15 - fiogf49gjkf0d Figura 15: HE 200x. Patrón de célula pequeña. Grupos intradérmicos de células pequeñas e hipercromáticas, similares al carcinoma de células pequeñas de pulmón.
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Fig.16 - fiogf49gjkf0d Figura 16: HE 400x. Patrón de célula pequeña. Detalle de la anterior.
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Fig.17 - fiogf49gjkf0d Figura 17: Cam 5.2 (CK 8, [18]) 200x. Marcaje en gota paranuclear.
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Fig.18 - fiogf49gjkf0d Figura 18: CK20 200x. Positiva en el 97% de los casos. Marcaje en gota paranuclear.
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Fig.19 - fiogf49gjkf0d Figura 19: NSE 200x. Positiva en el 50-100% de los casos.
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Fig.20 - fiogf49gjkf0d Figura 20: Sinaptofisina 200x. Positiva en el 39% de los casos.
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Fig.21 - fiogf49gjkf0d Figura 21: Diff Quick 100x. Los extendidos muestran abundante celularidad.
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Fig.22 - fiogf49gjkf0d Figura 22: Diff Quick 400x. Las células se disponen de forma aislada o en pequeños grupos discohesivos que pueden mostrar moldeamiento nuclear.
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Fig.23 - fiogf49gjkf0d Figura 23: Papanicolaou 400x. Las células son de tamaño pequeño-intermedio con núcleo con cromatina finamente granular. Es habitual la apoptosis.
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Fig.24 - fiogf49gjkf0d Figura 24: Diff Quick 400x. Son frecuentes las mitosis.
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Fig.25 - fiogf49gjkf0d Figura 25: Papanicolaou 400x. A veces se aspira también el componente escamoso, lo que dificulta el diagnóstico diferencial con el carcinoma epidermoide.
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