Congreso Virtual sobre Anatomía Patológica


Direccion de contacto
fiogf49gjkf0d
Dr. José Miguel Sanz Anquela
Servicio de Anatomía Patológica
Hospital Universitario Príncipe de Asturias
Campus Universitario
28805 Alcalá de Henares
MADRID
ESPAÑA
Correo electrónico: jmiguel.sanz@uah.es

PATOLOGÍA GÁSTRICA: Lesiones precursoras de cáncer gástrico. Revisión.

JM Sanz Anquela*, A Blasco Martínez**, JM Arrinda Yeregui***, G Olmedilla Arregui*
* Servicio de Anatomía Patológica. Hospital Universitario Príncipe de Asturias. Departamento de Especialidades Médicas. Facultad de Medicina. Universidad de Alcalá de Henares. Madrid ESPAÑA
** Servicio de Anatomía Patológica. Hospital Universitario Príncipe de Asturias. Alcalá de Henares. Madrid ESPAÑA
*** Servicio de Anatomía Patológica. Hospital del Bidasoa. Hondarribia. Guipuzcoa ESPAÑA

Resumen

fiogf49gjkf0d

A escala mundial el cáncer gástrico (CG), continúa siendo la segunda causa de muerte por cáncer, superada tan solo por el cáncer de pulmón a finales del siglo XX. En la mayor parte de los casos de CG se admite un largo proceso de carcinogénesis cuyos estadíos constituyen las lesiones precursoras de CG (LPCG).

El primer reconocimiento de la LPCG se remonta más de un siglo atrás, pero es en 1975 cuando Pelayo Correa presenta su hipótesis patogénica protagonizada por la secuencia: gastritis crónica atrófica – metaplasia intestinal – displasia – carcinoma.

El proceso se inicia, la mayor parte de las veces en la infancia, con la infección por Helicobacter pylori (Hp), aunque son pocas las personas infectadas que tras iniciar el proceso de LPCG llegan a desarrollar CG. El tratamiento erradicador del Hp muy probablemente retarda la progresión de la LPCG, pero no garantiza la reversibilidad del proceso en todos los casos. Se han detectado apariciones de CG tras tratamientos erradicadores y se desconoce a partir de qué estadío, o bajo qué condiciones, el efecto de la infección en el desarrollo del CG pudiera ser irreversible.

La investigación de la LPCG ha transcendido poco en la práctica asistencial por varios motivos:

1.- el grado de acuerdo diagnóstico es bajo para algunas LPCG como la atrofia y la displasia.

2.- el problema del muestreo endoscópico de la mucosa gástrica sigue sin quedar resuelto para algunas lesiones como la metaplasia y displasia, a pesar de los últimos acuerdos del Sistema Sydney.

3.- entre las LPCG no se ha definido ningún marcador intermedio de carcinogénesis lo suficientemente eficaz, como para establecer protocolos consensuados de seguimiento que sean rentables.

La presente revisión pretende exponer los aspectos morfológicos diferenciales de la LPCG y explorar algunas de las “luces” que el desarrollo de la patología molecular está proyectando sobre este grupo de lesiones.



Esta revisión está dedicada a nuestro amigo y compañero Julio Torrado, recientemente fallecido y pionero en España de los estudios de carcinogénesis gástrica.



INTRODUCCIÓN

Bajo el concepto clínico de “cáncer gástrico” cabrían todos los tumores malignos que se originan en el estómago; no obstante, esta revisión se va a limitar al adenocarcinoma gástrico y preferentemente al de ubicación distal, no al relacionado con el esófago de Barrett.

Numerosos autores vienen utilizando el término "precanceroso", "preneoplásico" o "premaligno" para designar determinados acontecimientos que preceden al cáncer. Esta expresión, sin embargo, tiene la connotación de "antecedente obligado", y por ello Pelayo Correa propuso el vocablo de "precursor", que implica el carácter de poder preexistir cronológicamente, pero no inevitablemente conducir a la aparición del cáncer (Correa, 1982). La terminología propuesta por Correa no era precisamente nueva, había sido utilizada más de 20 años antes, tanto por autores anglosajones (Hitchcock y col, 1957), como escandinavos (Siurala y Seppala, 1960), pero lamentablemente no caló en la literatura científica y la proposición de Correa tampoco tuvo el éxito que merecía. Consideramos nuestro deber el intentar divulgarla, al menos como homenaje al autor más relevante que durante los últimos 35 años ha sabido estar en la primera línea de investigación del cáncer gástrico (CG).

La observación de que el CG puede ser precedido de cambios lesionales en la mucosa gástrica, tanto de naturaleza hiperplásica como inflamatoria, se remonta a finales del siglo XIX. Ya en 1888 Ménétrier publica 2 casos de CG, uno de ellos asociado a hipertrofia difusa de la mucosa gástrica. En 1898 Dielafoy atribuye a la inflamación y ulceración de la mucosa gástrica, descrita previamente por Cruveilhier, el riesgo de transformación en CG (Ramirez, 1994).

La agresión persistente o recidivante de la mucosa, conduce a una pérdida de masa (atrofia), de celularidad principal y parietal gástrica y a un cambio en la expresión fenotípica de la celularidad de reserva, a nivel de los cuellos glandulares, representado por la metaplasia. Esta agresión puede ser inflamatoria celular (gastritis atrófica multifocal), autoinmune (anemia perniciosa), o yatrógena (cirugía gástrica). El resultado es semejante, la atrofia gástrica condiciona un estado de hipoclorhidria.

La alcalinización del contenido gástrico favorece los fenómenos de nitrosación intragástrica de efecto mutagénico, que propiciarían el desarrollo de la lesión metaplásica (Tannenbaum y col, 1981). Este mecanismo patogénico diferiría del adenocarcinoma originado sobre esófago de Barrett que surge en un contexto de hiperclorhidria. La inflamación secundaria al reflujo gastroesofágico conduce a una metaplasia gástrica e intestinal, que reemplaza a la mucosa escamosa del esófago distal. La metaplasia intestinal (MI), es ya un estadío intermedio de carcinogénesis gástrica común a ambos adenocarcinomas, aunque en el corporo-antral sea precedida por hipoclorhidria y en el esófago-gástrico por hiperclorhidria. Pocos son los estudios que analizan las diferencias entre la MI del Barrett y de la mucosa del estómago (Piazuelo MB y col, 2004).

El reconocimiento de la MI data de 1883, cuando Kupffer describe islotes de glándulas intestinales en la mucosa gástrica (Correa, 1982). En 1938 ya se relaciona con el CG, la gastritis atrófica que presenta “metaplasia de células caliciformes”. A mediados del siglo XX, Lauren por un lado y Morson por otro, describen casos de CG de “parecido intestinal” originados sobre mucosa gástrica con MI (Correa, 1982).

El eslabón más próximo al carcinoma es la displasia, que además de ser poco frecuente, es la lesión con menor grado de acuerdo diagnóstico a pesar de los intentos de consenso de las conferencias de Viena y Padova (Kapadia, 2003). Cuadros histológicos que patólogos occidentales interpretan como displasia, son considerados por patólogos japoneses como carcinomas (Schlemper y col, 2001), y la displasia de bajo grado se confunde fácilmente con cambios hiperplásicos

Desde que Pelayo Correa y su grupo publicasen en “Lancet” su hipótesis sobre el modelo patogénico de carcinogénesis gástrica (Correa y col, 1975), que incluye la secuencia inflamación – atrofia – metaplasia – displasia – carcinoma, se han intentado identificar nuevos parámetros lesionales con mayor o menor riesgo de evolución a CG. Se ha definido con mayor precisión la metaplasia intestinal y se ha aclarado el misterio del “factor Haenszel”.

Guillermo Haenszel, mediante estudios epidemiológicos de migración, postuló la existencia de un factor ambiental vinculado a las áreas de mayor riesgo de CG, que incidiendo en la temprana infancia, condicionaría el riesgo de CG en la vida adulta (Haenszel y Correa, 1975). Este aspecto clave en la cronología de la exposición medioambiental también es recogido en la hipótesis de Correa (Correa y col, 1975), apuntándose a un factor iniciador del proceso de carcinogénesis en las primeras etapas de la vida, relacionado con la ingesta. Pensando en la sal o algún mineral en el suelo o la comida, incluso se postuló que este factor “iniciador” debía ser común a las distintas áreas de alto riesgo de CG, a pesar de las diferencias en el entorno ambiental de las mismas (Stemmermann y col, 1977).

Este factor no es otro, que la bacteria Helicobacter pylori (Hp), descubierta en la década siguiente por Marshall y Warren, y que ha revolucionado el panorama actual de la gastroenterología (Fox y Wang, 2001). La infección por Hp es de lejos, la causa más frecuente de gastritis crónica en actividad en todo el mundo y el Hp figura en la lista de carcinógenos de la clase I de la IARC (Rugge y Genta, 2005). La infección gástrica por Hp es aceptada como factor etiológico necesario, aunque no suficiente, para el desarrollo del CG, estimándose que tanto el CG como la úlcera péptica y el linfoma gástrico MALT, desaparecerían 40 años después de ser erradicada de nuestra especie la infección por Hp (Graham, 2005).

Morson matiza la diferencia entre “lesión” (sustrato histológico) y “condición” (expresión clínica), repasando entre unas y otras: gastritis atrófica, úlcera gástrica, enfermedad de Ménétrier, anemia perniciosa, pólipos gástricos y displasia (Morson y col, 1980). En esta revisión no se va a entrar en detalle de las condiciones precursoras definidas por Morson, tan sólo se aludirá a las mismas a lo largo de la exposición de los parámetros que definen las lesiones precursoras.

En los siguientes capítulos intentaremos presentar alguno de los logros más importantes en la comprensión de la LPCG. Afortunadamente la frecuencia del CG disminuyó drásticamente en el denominado mundo rico occidental. El logro fue inesperado y parece guardar más relación con el progreso socioeconómico que con el de la medicina. La refrigeración industrial de los alimentos y la consiguiente disminución en el uso de la sal para su conservación, han debido ser factores decisivos para este logro (Forman y Kinlen, 1991).

La mayor conquista de la investigación biomédica en patología gástrica ha sido el descubrimiento del Hp. Para el control de la úlcera péptica duodenal y el manejo de las gastritis, este logro científico ha sido tan espectacular como especular. Todo lo que antes giraba en torno al pH ha pasado a girar en torno al Hp. También ha repercutido el logro en el tratamiento del linfoma gástrico tipo MALT, pero la repercusión en el control del adenocarcinoma (CG), está por llegar.

A lo largo de esta exposición quedará desvelado el misterioso "enigma africano", esgrimido por aquellos que se posicionaban en contra del Hp como factor etiológico del CG. Ya no quedan investigadores que duden del papel crucial que representa la infección por Hp en el proceso de carcinogénesis gástrica. Ahora más que nunca tenemos necesidad de profundizar en el conocimiento de la LPCG, para poder seleccionar aquellos pacientes que puedan verse beneficiados por la erradicación del Hp y aquellos otros que precisarán un seguimiento estricto, con protocolos pendientes de ser consensuados.

 

Inflamación    

fiogf49gjkf0d

Cuando la inflamación superficial de la mucosa gástrica, es desencadenada por Hp y exceso de sal en la dieta, representa el primer eslabón de la cadena de lesiones que en algunos pacientes puede culminar en CG (Correa, 1992). La infección por Hp adquirida en la infancia, constituye el factor iniciador más universal de carcinogénesis gástrica (Correa, 1991).

La primera respuesta de la mucosa gástrica frente a la infección por Hp parece ser una gastritis aguda con infiltración epitelial de neutrófilos sin otra celularidad inflamatoria acompañante. En el 20% de los pacientes la gastritis se resolvería espontáneamente y en el resto se desarrollaría una gastritis crónica. La pangastritis por Hp es una forma frecuente de presentación en población infantil (Owen, 2003).

En su inicio, toda gastritis crónica comienza de forma superficial, con los infiltrados inflamatorios circunscritos a la porción más superficial de la lámina propia. Los factores iniciadores (Hp, AINES, alcohol) inducen una respuesta neutrofílica y la participación de los PMN permeando el epitelio glandular constituyen la denominada “actividad inflamatoria” de las gastritis activas, o en actividad.


Presencia de numerosos neutrófilos (PMN), permeando el epitelio hiperplásico de invaginaciones de la superfice foveolar colonizada por Hp.
----------------------------------------------------------------------------------------------

El primer problema que nos encontramos la estudiar la mucosa gástrica es la definición de mucosa normal. La prevalencia de cambios inflamatorios es tan elevada, que el patólogo está poco acostumbrado a observar una mucosa gástrica libre de infiltrados inflamatorios. En ocasiones, discernir entre una mucosa gástrica normal y otra con cambio mínimo inflamatorio, puede resultar complicado. La mayor parte de autores están de acuerdo en que la mucosa gástrica puede alojar en su lámina propia, en condiciones de normalidad, variable cantidad de histiocitos, linfocitos y células plasmáticas, e incluso pequeños agregados linfocitarios (Owen, 1986). A diferencia de la mucosa intestinal, la mucosa gástrica normal sólo excepcionalmente incluiría folículos linfoides, los cuales constituyen un marcador de infección por Hp, también en población infantil (Carpentieri y col, 2000). Mucosa gástrica normal podemos encontrar en estómagos de niños no infectados por Hp y en los divertículos de Meckel no complicados, con mucosa gástrica heterotópica.


Mucosa normal tipo cuerpo gástrico, libre de infiltrados inflamatorios, procedente de una heterotopia en divertículo de Meckel.
----------------------------------------------------------------------------------------------
El segundo problema con el que nos encontramos es el de la representatividad de la muestra. La distribución de la inflamación y de otras lesiones es variable según la topografía. Para algunos autores y determinadas lesiones (MI), incluso las últimas recomendaciones del Sistema Sydney revisado (Dixon y col, 1996), serían insuficientes (El-Zimaity y Graham, 1999).

Localización topográfica de las 5 tomas biópsicas del Sistema Sydney renovado, 1994. (Esquema reproducido con permiso del Prof. RM Genta, y procedente de una de sus recientes conferencias, 2005).
----------------------------------------------------------------------------------------------

El grupo internacional de expertos reunido en Houston en 1994, para la revisión del Sistema Sydney de clasificación y gradación de las gastritis (Dixon y col, 1996), llegó a los siguientes acuerdos sobre el nivel “cero” de inflamación: La densidad inflamatoria medida en el seno de la lamina propia es de un máximo de 2 a 5 linfocitos, plasmáticas y macrófagos por campo de gran aumento (objetivo x40), y en la mucosa foveolar superficial de 2-3 linfocitos entre cada foveola. Sobre el epitelio superficial pueden llegar a observarse hasta 5 linfocitos por cada 100 núcleos de células epiteliales superficiales. La valoración de la densidad del componente inflamatorio debe realizarse en la mucosa alejada de posibles folículos o agregados foliculares linfoides.

La incidencia repetida de los factores desencadenantes de la inflamación, condiciona los procesos recidivantes que perpetúan la respuesta inflamatoria con un doble componente celular: linfoplasmocitario y granulocítico (PMN). Ambos infiltrados inflamatorios son valorados independientemente en las escalas visuales del Sistema Sydney (Dixon y col, 1996), si bien en la última propuesta sobre gradación y estadiaje de las gastritis (Rugge y Genta, 2005), no se tiene en cuenta el tipo de infiltrado inflamatorio, sólo su intensidad y localización intragástrica.



Escalas visuales de los infiltrados inflamatorios, grados 0 – 1 – 2 – 3 del Sistema Sydney renovado, 1994. (reproducidas con permiso del Prof. RM Genta, procedentes de una de sus recientes conferencias, 2005).


Mucosa de cuerpo gástrico con infiltrado inflamatorio grado 1 (gastritis superficial).
----------------------------------------------------------------------------------------------

El diagnóstico de las gastritis es siempre histológico, siendo el grado y tipo de inflamación su parámetro capital. Muchas son asintomáticas y muchos pacientes dispépticos carecen de gastritis. Aproximadamente el 80% de las gastroscopias se realizan por cuadros dispépticos en los que la gastritis es endoscópicamente sospechada en casi un 60% y la biopsia gástrica evidencia gastritis en más de un 70%. La discordancia entre la imagen endoscópica y los hallazgos de la histología es tan elevada, que quedaría justificada la realización de tomas biópsicas en toda gastroscopia. Las razones de esta discordancia no están claras, pero es un hecho tan evidente, que incluso la impresión endoscópica del gastroenterólogo más cualificado puede verse contradicha por un informe anatomopatológico (Owen, 2003).

Folículos linfoides con centros claros germinales, frecuentemente hallados en las gastritis por helicobacter, en la porción profunda de la lámina propia “cabalgando” sobre la muscularis mucosae.
----------------------------------------------------------------------------------------------
La inflamación de la mucosa gástrica (gastritis), puede: 1.- afectar sólo al antro y no acompañarse de atrofia (gastritis difusa antral), 2.- centrarse en incisura y acompañándose de atrofia, extenderse en focos hacia cuerpo y antro (gastritis alimentaria multifocal), 3.- circunscribirse a la mucosa del cuerpo gástrico y tener un origen autoinmune, como es el caso de la gastritis corporal difusa de la anemia perniciosa (Correa, 1988). Esta clasificación de las gastritis crónicas propuesta por Pelayo Correa, fue primero ignorada en la clasificación inicial de Sydney de 1989, pero finalmente incorporada en la versión revisada del Sistema Sydney (Dixon y col, 1996).

La inflamación crónica mantenida durante largos periodos de tiempo se ha visto asociada, en general, con los procesos de carcinogénesis. No obstante, en el caso de la mucosa gástrica el desarrollo del CG no parece guardar relación directa con la inflamación sino con la atrofia gástrica secundaria a las gastritis crónicas de predominio corporal y larga evolución. La gastritis difusa antral, que carece de componente atrófico, no se ha encontrado asociada con un mayor riesgo de CG. La gastritis crónica atrófica (GCA), tanto de naturaleza autoinmune (corporal difusa), como la denominada “alimentaria” multifocal, sí son aceptadas como lesiones precursoras de CG (Correa, 1992).

Hoy día ya no caben dudas de que el Hp es factor causal de la primera forma no atrófica de gastritis (gastritis difusa antral, asociada con úlcus péptico duodenal), y de la gastritis crónica atrófica multifocal (Correa, 2004). Cada vez son más fuertes las evidencias (epidemiológicas y de laboratorio), de que gran parte de las gastritis autoinmunes son también desencadenadas por Hp. Probablemente en algunos sujetos genéticamente predispuestos, lo que comienza como una gastritis multifocal se extiende predominantemente hacia cuerpo gástrico desarrollándose una anemia perniciosa (Owen, 2003). El Hp ya fue reconocido como factor crucial de gastritis crónica en el Sistema Sydney original de 1989, para algunos autores incluso su protagonismo fue tan excesivo que desplazó otros aspectos importantes en la clasificación de las gastritis crónicas (Correa y Yardley, 1992). Por supuesto continuó siendo tenido en cuenta entre los parámetros evaluables por las escalas visuales del Sistema Sydney renovado (Dixon y col, 1996). Las escalas sólo evaluan la densidad de la flora, no su patrón de distribución que puede adoptar 3 formas (adherente, libre e intercelular), en ocasiones entremezcladas.


Escalas visuales de los parámetros implicados en la clasificación y gradación de las gastritis. Sistema Sydney renovado, 1994. (reproducidas con permiso del Prof. RM Genta, y procedentes de una de sus recientes conferencias, 2005)
----------------------------------------------------------------------------------------------
¿Cómo se explica que el Hp pueda ser factor etiológico de variadas patologías, algunas de ellas contrapuestas como la úlcera péptica y el CG?. La respuesta parece estar en la genética, tanto del huésped como del alojadado. Las variaciones individuales de los genes que regulan la respuesta inflamatoria del huésped parecen ser la clave, sin olvidar variaciones en la carga citotóxica de las distintas cepas de Hp (El-Omar y col, 2001).

La inflamación es bien reconocida por el patólogo, presenta elevado acuerdo diagnóstico y su gradación en niveles de intensidad es reproducible, especialmente si se realiza con el auxilio de las escalas visuales propuestas (Dixon y col, 1996). Estas escalas ayudan menos en el caso de la atrofia, parámetro más subjetivo que precisó ser redefinido (Rugge y col, 2002). Como la topografía de la inflamación es un parámetro capital en el reconocimiento de las gastritis, dado que la inflamación de la gastritis difusa antral (no atrófica), queda limitada a la mucosa de antro, en casos de atrofia dudosa puede ser útil tener en cuenta el gradiente de inflamación cuerpo/antro. El patrón topográfico de la inflamación (intensidad de la inflamación en mucosa de cuerpo respecto a la de antro), parece ser un factor determinante para establecer el riesgo de carcinogénesis.

La inflamación corresponde a la primera de las fases secuenciales que integran el modelo biológico de carcinogénesis gástrica propuesto por Pelayo Correa (Correa, 2004). Como ya se ha comentado, esta primera fase consiste en una respuesta inflamatoria de la mucosa gástrica frente a la infección por Hp, manifestada por la infiltración de PMN acompañada de daño epitelial (actividad inflamatoria) e hiperplasia linfoide. Como consecuencia de esta primera fase, aumenta la actividad proliferativa epitelial en los cuellos glandulares (hiperplasia), dando paso a una segunda fase en la que dominan las alteraciones del ciclo celular epitelial, con incremento de las tasas de apoptosis y de proliferación celular. En unos casos, la respuesta proliferativa epitelial es eficaz y se mantiene la densidad glandular, pero en otros el reemplazo epitelial no es suficiente y acontecen fenómenos de pérdida glandular o atrofia.

 

Atrofia    

fiogf49gjkf0d

La mucosa gástrica atrófica ha sido clásicamente definida como una mucosa con pérdida glandular, pero a pesar de esta simple definición el grado de acuerdo diagnóstico para establecer su existencia y gradación ha sido bajo (Genta, 1996), incluso utilizando las escalas visuales propuestas por el sistema Sydney revisado (Genta, 1998).



Escalas visuales del grado de atrofia en mucosa antral y de cuerpo 0 – 1 – 2 – 3 (normal / atrofia leve, moderada, severa) del Sistema Sydney renovado, 1994 (reproducidas con permiso del Prof. RM Genta).
----------------------------------------------------------------------------------------------


Las imágenes muestran mucosa de antro y cuerpo gástrico sin evidencia de atrofia (reproducidas con permiso del Prof. RM Genta).
----------------------------------------------------------------------------------------------

Intentando paliar las dificultades en el reconocimiento y gradación de la atrofia gástrica, 8 de los miembros del grupo internacional de expertos que revisaron el sistema Sydney en 1994 en Houston (Dixon y col, 1996), formaron con otros patólogos expertos un nuevo grupo internacional que se reunió 3 veces entre 1997 y 2000, alcanzando un acuerdo de gradación de la atrofia gástrica y redefiniéndola como una “perdida de glándulas apropiadas”, enlazando así con el concepto de metaplasia (Rugge y col, 2002).

Cuando las glándulas gástricas quedan separadas entre si, al ser desplazadas por el componente inflamatorio que expande la lámina propia, resulta difícil decidir si la disminución de la densidad glandular es real o aparente. Si encontramos glándulas que no corresponden a su ubicación habitual (metaplasia), podemos diagnosticar atrofia ya que toda transformación metaplásica que afecte a una estructura glandular completa, representa una evidencia inequívoca de atrofia (Rugge y col, 2002). Por el contrario, la presencia aislada de grupos de células epiteliales intestinales en la superficie gástrica foveolar, que no forman glándulas, representa un fenómeno metaplásico que no implica “pérdida de glándulas adecuadas” (atrofia).

Mucosa de cuerpo con sustitución metaplásica focal del epitelio foveolar superficial por células caliciformes y enterocitos. Este hallazgo no representa una metaplasia intestinal que afecte una unidad glandular completa, por lo que no constituye marcador de atrofia (imagen reproducida con permiso del Prof. RM Genta).
----------------------------------------------------------------------------------------------

Mucosa de cuerpo con sustitución metaplásica que afecta a una unidad glandular completa y constituye marcador de atrofia, en este caso de grado leve (imagen reproducida con permiso del Prof. RM Genta).
----------------------------------------------------------------------------------------------

En la valoración de la atrofia solo caben 3 posibilidades: ausente, indefinida y presente. La categoría de “atrofia indefinida” exige una reevaluación cuando remita el componente inflamatorio y no debe utilizarse cuando haya MI que afecte al menos a una unidad glandular completa. La atrofia (categoría de “atrofia presente”), a su vez se dividiría en metaplásica o no metaplásica, y ambas en los 3 niveles de leve, modera y severa, representados en la escala visual que proporciona el Sistema Sydney revisado (Dixon y col, 1996).


Clasificación de la atrofia gástrica propuesta por el denominado Club de la Atrofia (Rugge y col, 2002). Las categorías de atrofia metaplásica y no metaplásica coexisten habitualmente en el mismo paciente (esquema reproducido con permiso del Prof. RM Genta).
----------------------------------------------------------------------------------------------


Mucosa de cuerpo gástrico con categoría indefinida para atrofia gástrica. Las glándulas oxínticas quedan separadas y desplazadas por el infiltrado inflamatorio (imagen reproducida con permiso del Prof. RM Genta).
----------------------------------------------------------------------------------------------

La pérdida glandular es seguida de una sutil “cicatriz” en la lámina propia, con reemplazamiento fibroso por haces de colágena y colapso reticulínico del tejido conectivo interglandular. Estas pequeñas áreas circunscritas de fibrosis residual de la lámina propia son marcadores de atrofia y pueden pasar inadvertidas en la tinción de HE, pero son detectables con la tinción de Gomori.


A y B = mucosa antral con pérdida glandular y reemplazamiento fibroso (flecha). C área de pérdida glandular con fibras de reticulina engrosadas y compactadas extendiéndose en el tejido interglandular (flechas). Imágenes cedidas por el Prof. Ricardo Drut y reproducidas con su permiso.
----------------------------------------------------------------------------------------------

La categoría de atrofia asociada con cambio metaplásico es fácilmente reconocible. Cuando existe solo atrofia sin MI el grado 1 (atrofia leve), puede pasar inadvertido. La mucosa antral atrófica presenta menor grado de ramificación glandular y puede observarse una expansión del tejido conectivo interglandular.


Atrofia no metaplásica de grado leve de mucosa antral (imagen reproducida con permiso del Prof. RM Genta).
----------------------------------------------------------------------------------------------

En la mucosa de cuerpo gástrico la atrofia se expresa en un acortamiento de los túbulos oxínticos y un ensanchamiento del espacio interglandular. En el grado 1 (atrofia leve), puede puede observarse sólo una pequeña pérdida de glándulas oxínticas reemplazada por tejido fibroso.

Atrofia no metaplásica de grado leve en mucosa de cuerpo gástrico. Se detecta dilatación foveolar y leve hiperplasia epitelial en la invaginación del epitelio foveolar del ángulo izquiedo de la imagen (reproducida con permiso del Prof. RM Genta).
----------------------------------------------------------------------------------------------

Atrofia no metaplásica de grado moderado en mucosa de cuerpo gástrico (imagen reproducida con permiso del Prof. RM Genta).
----------------------------------------------------------------------------------------------

En algunos casos de atrofia severa, la mucosa de cuerpo gástrico puede perder toda semejanza con su arquitectura original y adoptar una apariencia idéntica a la de la mucosa antral normal. En estos casos el diagnóstico de atrofia sólo es posible con una precisa información topográfica del endoscopista. Esta es la razón por la que las 5 muestras procedentes de las 3 localizaciones indicadas en el Sistema Sydney revisado (Dixon y col, 1996), deben ser siempre remitidas en 3 envases independizados y correctamente etiquetados (¡¡ nunca con la etiqueta en la tapa !!).

Atrofia no metaplásica de grado severo en mucosa de cuerpo gástrico, con hiperplasia leve del epitelio de los cuellos glandulares (imagen reproducida con permiso del Prof. RM Genta).
----------------------------------------------------------------------------------------------

En un reciente y acertado artículo (Rugge y Genta, 2005), se propone realizar una gradación y estadiaje de las gastritis crónicas, de forma análoga al que habitualmente se efectúa con las biopsias hepáticas. Los propios investigadores que trabajan en patología gástrica, no encuentran adecuado aplicar los criterios del Sistema Sydney en la práctica asistencial por el elevado tiempo que consume respecto de la relevancia clínica (Owen, 2003). La propuesta de gradación y estadiaje (Rugge y Genta, 2005), simplifica e integra los parámetros del Sistema Sydney, al no tener en cuenta el tipo de inflamación y quedar englobada la MI en la atrofia.


Gradación de la atrofia gástrica recientemente propuesta (Rugge y Genta, 2005). Esquema reproducido con permiso del Prof. RM Genta.
----------------------------------------------------------------------------------------------

En la gradación (0-IV) se combina la intensidad del infiltrado inflamatorio de ambas localizaciones antral y de cuerpo (G0-G3), correspondiendo el grado V a G3+G3, pero se realiza de forma equilibrada y simétrica. Es decir el grado III corresponde tanto a G3 antro + G1 cuerpo, como a G1 antro + G3 cuerpo, por lo que no se tiene en cuenta en el valor final de la gradación el mayor riesgo de carcinogénesis atribuible a la inflamación de predominio en cuerpo (Owen, 2003). En cuanto al estadiaje (0-IV), combina el grado de atrofia de la mucosa (metaplásica y no metaplásica), de ambas localizaciones antral (incluyendo en antro la incisura angular), y de cuerpo (G0-G3).


Estadiaje recientemente propuesto de la atrofia gástrica (Rugge y Genta, 2005). Esquema reproducido con permiso del Prof. RM Genta.
----------------------------------------------------------------------------------------------

 

Metaplasia    

fiogf49gjkf0d

La proliferación celular en los cuellos glandulares es muy elevada ya que debe atender a la demanda de renovación de la célula foveolar, del epitelio glandular mucoso antral y del epitelio glandular especializado. Las células parietales y principales del epitelio especializado, precisan de una maduración más prolongada y compleja, por lo que en ocasiones su pérdida no llega a ser totalmente sustituida. La sustitución del epitelio lesionado (células parietales y principales), puede ser a expensas de (1) células mucosas de tipo antral (metaplasia antral o antropilórica), (2) enterocitos, células caliciformes y de Paneth (MI completa), o (3) finalmente pueden participar células con características morfológicas y funcionales ambiguas entre la célula absortiva intestinal de borde en chapa y la caliciforme (son las células indeterminadas o inmaduras que morfológicamente definen la MI incompleta). No existe acuerdo si los distintos tipos de MI son entidades independientes (Filipe y Jass, 1986), o constituyen un espectro con gradiente dependiente de la extensión de la MI (Stemmermann, 1994), si bien esta última hipótesis parece la más congruente.

Mucosa de cuerpo gástrico con metaplasia de tipo antral , antropilórica o pseudopilórica. Glándulas mucosas de tipo antral han reemplazado a glándulas oxínticas (imagen reproducida con permiso del Prof. RM Genta).
----------------------------------------------------------------------------------------------
Existen numerosas clasificaciones de la MI. Hay autores que distinguen hasta 2 y 3 tipos de MI completa en función de la proporción de células caliciformes y de enterocitos (Segura y Montero, 1983), así como de la composición de mucinas (Barachini y col, 1991). La MI completa es conocida también como MI tipo I (Jass y Filipe, 1979). Dentro de las MI incompletas se han distinguido los tipos II y III en dependencia de la menor o mayor proporción de celularidad “inmadura”, de la menor o mayor distorsión arquitectural glandular y de la ausencia o presencia de secreción de sulfomucinas por parte de la celularidad columnar inmadura, respectivamente (Filipe y Jass, 1986).

La nomenclatura de “completa” o “incompleta”, para las 2 variantes principales de MI procede de autores japoneses a principios de los años 70 del pasado siglo y hacía referencia al mayor o menor grado de semejanza de la dotación enzimática celular de la población metaplásica de ubicación gástrica, respecto de la población celular normal de la mucosa intestinal (Ramirez, 1994). Posteriormente se propone la nomenclatura de MI tipo Intestino Delgado y MI tipo Colónico (Teglbajaerg y Nielsen, 1978), por la semejanza morfológica a uno u otro tipo de mucosa. Aunque el adjetivo de MI de tipo Colónico ha sido razonablemente criticado para referirse a la MI incompleta, dado que la MI completa con predominio de célula caliciforme se parece también a mucosa del colon y las sulfomucinas de la MI tipo III carecen de la metacromasia de las sulfomucinas colónicas (Segura y Montero, 1983), el vocablo “metaplasia colónica” ha tenido éxito y el uso ha sancionado como sinónimos a la MI de tipo Colónico con la MI incompleta.


Mucosa de cuerpo gástrico con atrofia severa y MI de tipo completo (imagen reproducida con permiso del Prof. RM Genta).
----------------------------------------------------------------------------------------------


En un mismo fragmento de mucosa gástrica coexisten fácilmente ambos tipos de MI (completa e incompleta). Dado que la MI completa es mucho más frecuente, lo habitual es encontrar un predominio de la misma, quedando restringidas las áreas de MI incompleta a pequeños focos. Cuando los focos de MI incompleta son más numerosos y coalescen entre sí, la glándula metaplásica suele mostrar distorsión de su arquitectura.


Mucosa gástrica antral con atrofia severa y MI incompleta (imagen reproducida con permiso del Prof. RM Genta).
----------------------------------------------------------------------------------------------


La MI tipo III de Filipe (Filipe, 1983), también denominada tipo IIb por Jass (Jass, 1980), y previamente definida histoquímicamente por ambos (Jass y Filipe, 1979), es un tipo de MI incompleta caracterizada por la secreción de sulfomucinas. Las mucinas gástricas del epitelio foveolar y mucoso antral, son neutras (de color rojo PAS+ con la tinción de Azul Alcián - PAS a pH 2.5), mientras que las mucinas intestinales son ácidas (de color azul con AA-PAS pH 2.5). Entre las mucinas ácidas intestinales podemos distinguir las sialomucinas (N-acetiladas en el I. delgado y O-acetiladas en el I. Grueso), de las sulfomucinas (sólo en el I. Grueso), porque éstas últimas se tiñen de negro con la reacción de hierro diamina (HID).




MI tipo III: Células columnares inmaduras con secreción de sulfomucinas (tinción de HID-AA).



Aunque para el diagnóstico de MI tipo III es precisa la realización de la tinción HID, con el AA-PAS a pH 2.5 pueden distinguirse bien las MI completas de las incompletas, observando en estas últimas las células columnares inmaduras o con fenotipo indeterminado entre caliciforme y “de borde en chapa”, cargadas de microvacuolas con un mezcla variable de mucinas ácidas y neutras.




MI tipo III. Tinción de AA-PAS a pH 2.5. Células columnares inmaduras con mezcla de mucinas ácidas y neutras.





Detalle de MI incompleta. Células columnares inmaduras con mezcla de mucinas ácidas y neutras.
Tinción de
AA-PAS a pH 2.5.

--------------------------------------------------------------------------------------------

La tinción de HID-AA que discrimina dentro de las mucinas ácidas las sulfomucinas del resto de mucinas ácidas prácticamente no se utiliza, ya que a pesar de que la MI tipo III es la que mayor riesgo precursor de CG presenta (Filipe y Jass 1986), el perfil histoquímico de mucinas ha sido superado por la inmunohistoquímica, como veremos más adelante (Jass, 2000). No obstante la tinción de AA-PAS a pH 2.5 sigue siendo de gran ayuda, ya que detecta las MI incompletas cuyas células columnares inmaduras presentan un fenotipo mixto con mucinas neutras y ácidas, el cual se aproxima al imunofenotipo mixto (gástrico e intestinal) definido mediante antígenos MUC. (Jass, 2000). Inicialmente se aceptó que la MI tipo II sería un paso intermedio en la evolución de la MI tipo I a la MI tipo III(Filipe y Jass 1986), si bien posteriormente se ha cuestionado esta transición.

 

Displasia    

fiogf49gjkf0d

La displasia gástrica (DG), representa la lesión precursora de CG más próxima al estadio de carcinoma intramucoso, o incluso al estadio de CG invasor, especialmente en el caso del CG de patrón intestinal de Lauren (Lauren, 1965). Lamentablemente el diagnóstico de la DG continúa siendo complicado por: (1) su baja frecuencia que condiciona poca familiaridad del patólogo en su reconocimiento, (2) la semejanza de la DG de bajo grado con la atipia de tipo regenerativo y (3) las dificultades en distinguir la DG de alto grado del carcinoma (Misdraji y Lauwers, 2002).

Entre los primeros investigadores que centraron su atención en la DG figura Takeo Nagayo, quien a mediados del pasado siglo empezó a estudiar la mucosa que rodeaba los CG, clasificando en 1971 las lesiones en 5 grados: ausencia de atipia, atipia leve, atipia límite, probable cáncer y CG (Nagayo, 1986).

En histopatología el término displasia era utilizado casi exclusivamente, en el sentido de lesión precancerosa, para las lesiones del epitelio escamoso que precedían al carcinoma epidermoide, principalmente de esófago, cuello uterino, bronquio y laringe. Por este motivo, en Japón durante mucho tiempo a la DG se le denominó atipia (Nagayo, 1986). En occidente, en 1975 Grudman es el primer investigador en utilizar el término displasia para referirse al cambio histológico que precede inmediatamente a la aparición del CG (Misdraji y Lauwers, 2002)

En 1978, durante la conferencia sobre Criterios Histológicos de las lesiones Precancerosas del Estómago, celebrada por la OMS en Londres, en la que participaron tanto investigadores japoneses como de occidente, se acuerda la utilización del término displasia y se proponen una serie de criterios basados en (1) atipia citológica, (2) anomalías en la diferenciación y (3) desorganización arquitectural, criterios que son detallados por Morson en su conocida publicación (Morson y col, 1980). La DG queda clasificada, bajo criterios cuantitativos, en leve, moderada y severa (Nagayo, 1986). Los parámetros que definen a los 3 criterios morfológicos propuestos por la OMS en 1978 y recogidos por Morson, tanto para la DG de tipo metaplásico (la que asienta sobre una MI previa), como no metaplásico (Morson y col, 1980), son:

1. - ALTERACIONES CITOLOGICAS: Anomalías de forma, tamaño, configuración y orientación, tanto en el núcleo como en el citoplasma. Esta atipia citológica es particularmente marcada en la DG de tipo metaplásico. En el caso de la DG no metaplásica, las células permanecerían cuboidales, sin llegar a transformarse en células intestinales. El tamaño nuclear parece ser el parámetro que mejor diferencia entre lesión displásica y reactiva. Además del incremento de la relación núcleo-citoplasma, existe hipercromasia, pleomorfismo nuclear, pérdida de la polaridad del núcleo y pseudoestratificación (imagen global que resulta al observar los núcleos de las células a distinta altura, en lugar de permanecer uniformemente ordenados en la zona basal).

2. - ANOMALIAS EN LA DIFERENCIACION: En el epitelio displásico de tipo metaplásico, se evidencia deplección y desigual distribución de las células caliciformes, desaparición de las células de Paneth y estratificación de las células epiteliales por disminución del citoplasma con pobre desarrollo del borde en cepillo. En el epitelio gástrico no metaplásico, se detecta disminución de la actividad mucosecretora.

3. - DISTORSION DE LA ARQUITECTURA GLANDULAR: Agrupaciones de glándulas alargadas con criptas irregulares, que pueden presentar luces glandulares "espalda contra espalda" en un patrón cribiforme por proliferación excesiva del epitelio y desaparición del estroma.

En función de la intensidad de estos 3 grupos de parámetros, la DG se clasificó en leve, moderada y severa. No obstante, en 1984, el Grupo Internacional de Estudio del CG (ISGGC) propuso clasificar las lesiones en solamente 2 niveles: DG de bajo grado y de alto grado. La simplificación facilitó la reproducibilidad de la clasificación, pero el diagnóstico de DG continuó siendo subjetivo (Misdraji y Lauwers, 2002).


DG de alto grado que alcanza el epitelio foveolar superficial
-------------------------------------------------------------------------------------------------

La DG de alto grado es la menos frecuente y parece representar un fenómeno muy tardío en el proceso de carcinogénesis gástrica (Sipponen, 1990). La DG sobre mucosa con MI es más frecuente que la DG no metaplásica, cuya principal característica es el reemplazamiento de la células diferenciadas que revisten las glándulas por otras células indiferenciadas con variables grados de atipia citológica, pero sin distorsión arquitectural. La severidad de la DG no metaplásica viene dada por (1) la mayor o menor extensión de la afectación desde la zona proliferativa de los cuellos glandulares hasta la porción profunda de las criptas, y (2) por el grado de pleomorfismo celular (Ghandur-Mnaymneh y col, 1988).

En 1979 Cuello introduce criterios cualitativos y establece 2 niveles para cada uno de los 2 grandes grupos de DG: DG hiperplásica de bajo y alto grado, DG adenomatosa de bajo y alto grado (Cuello y col, 1979). Es la primera vez que que se introducen criterios, no solamente cuantitativos sino también cualitativos, en la clasificación de la DG. La propuesta de Cuello es recogida por Jass, quien a la DG de patrón adenomatoso denomina tipo I y a la de patrón hiperplásico tipo II (Jass
, 1983). Ambos tipos de DG se han asociado con el CG de patrón intestinal, la tipo I predominantemente con los bien diferenciados y la tipo II con los poco diferenciados.

En las inmediaciones de los CG precoces de patrón difuso, pueden detectarse glándulas revestidas por una celularidad de morfología globoide que mantienen su cohesión celular, pero que recuerdan a las células en anillo de sello. A partir de este hallazgo, algunos investigadores chinos definieron la denominada DG globoide (Zhang, 1994). Lamentablemente los artículos originales no fueron traducidos del chino y en los últimos 10 años no hemos encontrado nuevas referencias sobre la DG globoide.



Imágenes interpretadas como cambio proliferativo hiperplásico de patrón globoide, no definitivo de DG (Fatima Carneiro).

----------------------------------------------------------------------------------------------

En 1984, el Grupo Internacional de Estudio del CG (ISGGC), además de clasificar las lesiones de DG en bajo grado y alto grado, recomendó incluir en la categoría de “hiperplasia” las lesiones regenerativas con bajo grado de atipia. En los últimos años varias publicaciones han resaltado la diferencia de criterios entre patólogos occidentales y japoneses, en la interpretación de la DG (Guindi y Ridell, 2001). Con objeto de alcanzar un consenso, se reunió un grupo internacional de expertos en Padova, en 1998, acordando clasificar las lesiones en 5 categorías:

1.- negativo para DG (se incluyeron aquí las MI incompletas).
2.- indefinido para DG (se incliuyeron aquí las hiperplasias).
3.- neoplasia no invasora de bajo grado ( DG de bajo grado).
4.- neoplasia no invasora de alto grado:
4.1.- DG de alto grado.
4.2.- carcinoma "in situ".
4.3.- sospechoso de CG invasor.
5.- CG invasor:
5.1.- carcinoma intramucoso.
5.2.- carcinoma submucoso o invasor más profundo.

La
clasificación de Padova recuerda en cierto modo los 5 grados: ausencia
de atipia, atipia leve, atipia límite, probable cáncer y CG, propuestos
por Takeo Nagayo en 1971 (Nagayo, 1986). La clasificación de Padova es, hasta la fecha, la más aceptada y seguida.


MI incompleta e hiperplásica, lesión deprimida e indefinida para displasia (Fatima Carneiro). Aumentos x 4.


MI incompleta e hiperplasica, lesión deprimida e indefinida para displasia. (Fatima Carneiro). Aumentos x 10.


MI incompleta e hiperplasica, lesión deprimida e indefinida para displasia (Fatima Carneiro). Aumentos x 20.


MI incompleta e hiperplasica, lesión deprimida e indefinida para displasia. (Fatima Carneiro). Aumentos x 40.

		
		

 

P.Molecular    

fiogf49gjkf0d

PATOLOGÍA MOLECULAR


La primera publicación del modelo patogénico de CG (Correa y col, 1975), ya dedica uno de sus 3 capítulos, el de “química”, al efecto mutagénico de los nitrosocompuestos carcinógenos durante el proceso de LPCG, y anticipa la importancia que las mutaciones van a tener durante el prolongado proceso de carcinogénesis gástrica. Textualmente dice: “Este proceso de atrofia gástrica y metaplasia intestinal se prolonga entre 30 y 50 años hasta que en algunas personas afectadas, una última mutación produce una transformación celular que confiere independencia a la célula y la capacita para invadir otros tejidos”.

El concepto de “última mutación” desencadenante del efecto, como “última gota” que derrama el líquido del vaso, ha sido utilizado por algunos investigadores que han establecido un paralelismo entre el proceso de carcinogénesis y la selección natural en la evolución de las especies:

Una última mutación condujo al desarrollo del “primate maligno” (Grouchy, 1991), capaz de crecer exponencialmente y destruir cientos de otras especies poniendo en peligro la viabilidad del macroorganismo Gaia del que forma parte (Lovelock, 1995).

La formación de nuevas especies y la carcinogénesis tienen las mutaciones como común denominador. Los clones neoplásicos evolucionan según un proceso de “selección natural” tras acumular mutaciones en línea somática y el esófago de Barrett constituye un modelo ideal para el estudio de la evolución clonal a partir de la lesión metaplásica (Maley y Reid, 2005).

POLIMORFISMOS Y MUTACIONES
A medida que se fue conociendo el código genético se encontró que existen cambios en el DNA de unos individuos a otros. Se considera mutación cualquier cambio en el DNA que pase de una célula a sus descendientes. Las mutaciones en línea germinal se heredan, las mutaciones en línea somática son adquiridas e inducidas por factores exógenos. Las mutaciones en línea germinal relativamente frecuentes (más del 1%), y que son la base de pequeñas diferencias fenotípicas entre individuos de la misma especie, se denominan polimorfismos (Jiménez-Escrig, 2003).

La base molecular de la carcinogénesis por etapas (proceso de LPCG), radica en el daño genético no letal que sufre el epitelio. Este daño genético (mutación), suele ser adquirido (línea celular somática), e inducido por agentes ambientales (Hp). Los polimorfismos son variantes alélicas en línea germinal. La interacción de agentes ambientales con los factores del huésped (polimorfismos responsables de la predisposición genética), va a modular la evolución de la LPCG.

HELICOBACTER Y MARCADORES DE SUSCEPTIBILIDAD GENÉTICA
La progresión de la LPCG es variable en cada indivíduo y depende de una compleja interacción entre factores ambientales y de susceptibilidad genética. La susceptibilidad genética para el CG viene determinada por variaciones alélicas o polimorfismos de los genes que regulan, entre otros, los siguientes aspectos:

1.- la respuesta inflamatoria frente a la infección por Hp.

2.- los mecanismos de protección de la mucosa gástrica frente al Hp y otros agentes carcinógenos.

3.- la capacidad detoxificante de agentes carcinógenos.

4.- el equilibrio entre daño oxidativo y la protección frente al mismo.

5.- los mecanismos de reparación del DNA.

6.- los procesos de proliferación, maduración y adhesión celular.

Desarrollar cada uno de estos puntos escapa a las pretensiones de esta revisión. Solamente se comentarán algunos aspectos relacionados con la respuesta inflamatoria y la infección por Hp. La modulación genética de la síntesis de prostaglandinas (PTGGS1 y PTGGS2), interviene en la progresión de la LPCG y podría explicar el efecto protector frente al CG tanto del consumo de aspirina (Farrow y col 1998), como de borraja (González y col, 1993).

La gastritis por Hp evoluciona hacia la cronicidad en 2 rutas distintas y divergentes. Unos pacientes desarrollan atrofia gástrica y finalmente úlcera gástrica y/o CG. Otros pacientes no experimentan atrofia gástrica y finalmente desarrollan úlcera duodenal o linfoma MALT (Owen, 2003). El Hp coloniza la mucosa gástrica de casi la mitad de la población mundial. La infección, por lo general adquirida en la infancia, dejada evolucionar libremente puede persistir durante toda la vida del huésped. Aunque el riesgo varia con la edad, área geográfica y etnia, entre el 15% y el 20% de las personas infectadas puede seguir la ruta de la úlcera péptica y menos del 1% llegarán a desarrollar CG. Afortunadamente la mayor parte de los pacientes infectados con Hp no desarrollará ninguna de estas patologías (Stoicov y col, 2004).

Uno de los argumentos más esgrimidos por los detractores de la infección por Hp como causa de CG, es su poca frecuencia entre la población africana, cuando Africa es el continente con mayores tasas de infección por Hp. Es el denominado “enigma africano” y parece ser debido al impacto que otros agentes infecciosos y parasitarios, pueden tener en la respuesta inflamatoria del huésped. Determinadas infestaciones helmínticas (Heligmosomoides polygyrus), inducen un patrón de respuesta inflamatoria con citoquinas “protectoras” de la atrofia (Fox y col, 2000). Las frecuentes infecciones e infestaciones en la población africana, parecen alterar la respuesta inflamatoria del huésped hacia el Hp (Stoicov y col, 2004).

Las cepas de Hp con mayor grado de virulencia y que provocan mayor daño tisular son las capaces de sintetizar las citotoxinas Cag A, citotoxina vacuolizante Vac A y el factor activador de los neutrófilos NAF. Tanto los pacientes que siguen la ruta del CG como los que siguen la ruta de la úlcera péptica, son infectados con cepas virulentas en mayor proporción que los pacientes que no desarrollan patología (Atherton, 1998). Hasta la fecha no se ha detectado ningún factor en el Hp selectivamente asociado con el CG y que no siga la ruta de la úlcera dudodenal. Recientemente, entre 14 genes que codifican la virulencia del Hp, se ha detectado el denominado “gen promotor de la úlcera duodenal” (dupA), selectivamente asociado con la ruta de evolución a úlcus péptico y no hacia CG (Lu y col, 2005).

Determinadas variantes alélicas de los genes LTA y TNF así como algunos polimorfismos del gen de la interleukina –1-beta, (IL)-1ß, podrían ser la causa de que unas personas infectadas por Hp desarrollen úlcera péptica y otras CG (González y col, 2002). Distintos polimorfismos funcionantes en los genes IL-1ß, IL-1RN, IL-10 y TNF-A se han encontrado asociados con el riesgo de CG, al menos en poblaciones americana, escocesa, portuguesa y china (Yang y col, 2004). Por el contrario no se han detectado estos polimorfismos en pacientes con úlcera duodenal (García-González y col, 2005).

La interleukina (IL)-1ß presenta el efecto inhibidor de la secreción ácida gástrica de mayor magnitud conocida. Se estima que es 100 veces más potente que los fármacos inhibidores de la bomba de protones y unas 6000 veces más potente que los antagonistas H2. Los polimorfismos genéticos que incrementan la producción de IL-1ß, responsable de la hipoclorhidria y de una respuesta inflamatoria predominante en cuerpo gástrico, conducirían a un mayor riesgo de CG no cardial. Los pacientes que no presentan los referidos polimorfismos, no ven afectada su secreción ácida gástrica o incluso está incrementada tras la infección por Hp. En ellos, la gastritis es de predominio antral y se asocia con úlcera péptica (El-Omar y col, 2001). Como se comentó en el capítulo de inflamación, el patrón topográfico de las gastritis (intensidad de la inflamación en mucosa de cuerpo, respecto a la de antro), pudiera ser un factor determinante para establecer el riesgo de carcinogénesis (Owen, 2003).

MUTACIONES DEL GEN CDH1 Y SU EXPRESIÓN FENOTÍPICA
Las mutaciones del gen CDH1 guardan relación con el denominado CG familiar. Aproximadamente un 10% de los casos de CG tienen una incidencia familiar. Son pocos los casos detectados hasta la fecha, con mutaciones en línea germinal. La mayor parte corresponden a polimorfismos que favorecen la progresión de la LPCG hacia CG. Tampoco debe olvidarse que la incidencia familiar no es exclusivamente atribuible a factores genéticos heredados, ya que los miembros de una misma familia comparten factores ambientales.

El gen CDH1 regula la síntesis y expresión de la E-cadherina. La E-cadherina forma parte de una familia de proteínas de adhesión celular y su expresión resulta clave en los procesos de diferenciación y migración celular durante el desarrollo embrionario (Guilford, 1999). Las mutaciones en línea germinal del gen CDH1 son las responsables de aproximadamente el 30% de los CG hereditarios de patrón difuso (HDGC = Síndrome Hereditario del Carcinoma Gástrico Difuso). La primera familia estudiada en la que se detectó mutación del gen CDH1 era de origen Maorí y presentaba una penetrancia del 70% (Guilford y col, 1998). Tras estudiar 32 familias portuguesas con historia familiar de CG se detectó 1 familia portadora de la mutación del gen CDH1 que cumplía todos los criterios de HDGC y otra familia con criterios incompletos de HDGC era portadora de una mutación del gen p53 en línea germinal, por lo que los autores del estudio recomiendan explorar la mutación del gen p53 en sujetos con sospecha de HDGC que no presenten mutación del gen HDCG (Oliveira y col, 2004). Estas mutaciones son raras, se han descrito en familias de Nueva Zelanda y Portugal. La probabilidad del desarrollo de CG difuso en miembros jóvenes de estas familias portadores de mutaciones heterozigotas del gen CDH1 es muy elevada, ya que presentan un patrón autosómico dominante de herencia con una penetrancia del 80% (Huntsman y col, 2001). Por esta razón se ha preconizado la gastrectomía total profiláctica, habiéndose encontrado en todos los casos intervenidos focos de CG difuso, tras incluir entre 150 y 250 bloques de parafina (Lewis y col, 2001). El seguimiento estricto mediante cromoendoscopia y biopsias múltiples de las áreas sospechosas marcadas, podría representar una alternativa frente a la gastrectomía. La cromoendoscopia es una técnica poco extendida, precisa entrenamiento por parte del endoscopista, y existe cierta polémica sobre su rendimiento.

Además de las mutaciones del gen promotor de la E-cadherina (CDH1), recientemente se han descrito determinados polimorfismos de este gen asociados con una mayor frecuencia de la infección por Hp (Liu y col, 2005). Estos pacientes requerirían la infección por Hp para la inactivación del gen CDH1 y dado que los polimorfismos son también en línea germinal, explicaría el papel del Hp en los estadíos iniciales de la LPCG. La pérdida de expresión de E-cadherina durante la carcinogénesis gástrica condicionaría que unos tumores fueran de patrón intestinal (expresión parcialmente conservada) y otros de patrón difuso (pédida de expresión). Adicionalmente, algunos investigadores han llamado la atención del papel de la expresión de la E-cadherina en las áreas de metaplasia intestinal, ya que el fenómeno podría representar un válido marcador intermedio de carcinogénesis gástrica (Zullo y col, 2004). Lamentablemente también la mucosa de intestino delgado normal puede presentar pérdida de expresión de E-cadherina y los patrones de normalidad en la expresión de E-cadherina en la mucosa gástrica precisarían estar mejor definidos. CD44 es otra molécula de adhesión celular candidata a jugar un papel en la evolución de la LPCG (Tahara, 2004).


Mucosa de cuerpo gástrico con gastritis crónica superficial sin evidencia de atrofia. Patrón de expresión normal de E-Cadherina.
------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

PROTOONCOGENES Y GENES ONCOSUPRESORES
La proliferación celular está regulada por 2 tipos de genes. Los protooncogenes activan el crecimiento y los genes oncosupresores lo inhiben. Se denominan proteínas salvajes las codificadas por estos genes normales. La mutación de ambos tipos de genes dan lugar a oncogenes y anti-oncogenes (genes oncosupresores). Las proteínas codificadas por ellos se denominan proteínas mutantes. Todo proceso de carcinogénesis implica una secuencia de múltiples mutaciones acumulativas, tanto en protooncogenes como en genes oncosupresores.

Una mutación activadora en tan sólo uno de los alelos de un protooncogén, lo convierte en un oncogén capaz de inducir la transformación neoplásica de la célula. Se trata de una mutación dominante con ganancia de función. Por el contrario, para que la mutación de un gen oncosupresor implique pérdida de función, ha de afectar a los 2 alelos. Son mutaciones recesivas y cuando afectan a sólo uno de los alelos debe producirse una pérdida ulterior de la heterozigosidad (LOH), para que se produzca el efecto oncogénico.

El CG presenta a menudo pérdida o inactivación de los genes oncosupresores p53, APC y DCC. La frecuencia de estas alteraciones difieren considerablemente según se trate de CG de patrón intestinal o de patrón difuso. En el 60% de los CG se han detectado mutaciones del gen p53 y LOH en el cromosoma 17p (locus p53). Existe todo un espectro de mutaciones p53 y las mutaciones de este gen en los CG de patrón intestinal difieren de las observadas en los CG de patrón difuso. Algunos estudios han sugerido que las mutaciones p53 se sucederían en estadíos avanzados de LPCG, detectándose preferentemente en DG de alto grado y no en DG de bajo grado (Tahara, 1993).

Otros autores han encontrado mutaciones p53 en lesiones de MI (Mourad y col, 2004). En modelos experimentales con ratones transgénicos portadores de mutaciones APC y p53 se ha seguido la evolución de MI a CG (Mutoh y col, 2004), evidenciando el papel precursor de CG intrínseco a la lesión metaplásica que había sido cuestionado por algunos autores (El-Zimaity y col, 2001)

En el 60% de los CG precoces de patrón intestinal se detecta LOH en el cromosoma 5q (gen APC), siendo mucho más baja la frecuencia de esta alteración en el CG difuso. En la mitad de los CG de patrón intestinal se ha encontrado LOH del cromosoma 18q (locus DCC), alteración no detectada en los CG difusos. Otras alteraciones selectivamente asociadas al CG de patrón intestinal son: mutaciones K-ras (aunque su incidencia es baja si se compara con los carcinomas de colon páncreas), amplificación de c-erbB2 y delección de Bcl-2 (Tahara, 1993). Bcl-2 es un gen antiapoptótico detectado en lesiones de MI, también candidato a modular la LPCG (Topal y col, 2004).

Las mutaciones K-ras, aunque poco frecuentes tanto en CG como en MI (10%), parecen acontecer en las primeras fases de la LPCG y s presencia podría predecir la evolución hacía CG (Hao y col, 1998). Tanto la expresión de c-Myc como de telomerasa, están elevadas en el CG y el las LPCG. La magnitud de esta expresión parece presentar un gradiente creciente con la progresión de la LPCG, que estaría influenciado por la infección de Hp (Zhang y col, 2004).
TELOMERASA
Cuando una célula se divide y duplica su material genético, sus telómeros (extremos de cromosomas constituidos por DNA repetitivo), pueden acortarse o crecer según las circunstancias. El acortamiento camina hacia el envejecimiento y el alargamiento hacia la inmortalidad. La actividad telomerasa mantiene la longitud del telómero evitando su acortamiento. Células que acumulan demasiadas mutaciones suelen tener telómeros muy cortos y la telomerasa está inactiva. La reactivación de la actividad telomerasa proporciona inmortalidad a la célula neoplásica.

Ya en su revisión anterior de 1993, Tahara hacía referencia a las anomalías en la reducción del telómero detectadas en la MI (Tahara, 1993). La actividad intensa de la telomerasa se asocia con la expresión de hTERT (human telomerase reverse transcriptase), presente en la mayor parte de los CG y también en la MI. La infección por Hp parece actuar como un potente desencadenante de la proliferación de células hTERT positivas precursoras de MI (Tahara, 2004). Probablemente la reactivación de la actividad telomerasa es un evento precoz de la transformación neoplásica en los CG tanto proximales como distales (Gulmann y col, 2005).

MARCADORES DE DIFERENCIACIÓN
Algunos investigadores han señalado que durante la evolución de la DG hacia CG (Testino y col, 2002), parece existir una pérdida progresiva de marcadores de diferenciación gástrica (pepsinógeno C y antígeno M1 gástrico foveolar), así como una progresiva expresión de marcadores de diferenciación enteropancreática (antígenos intestinal CAR-5 y pancreático DU-PAN-2), con relativa independencia de la morfología lesional (DG de alto o bajo grado).

Los patrones de expresión de varios genes que regulan la síntesis de mucinas, proporcionan actualmente uno de los mejores instrumentos para evaluar los trastornos de diferenciación durante la evolución de la LPCG (Jass, 2000). Las mucinas son glucoproteínas de elevado peso molecular en las que pueden distinguirse 3 dominios o porciones con capacidad antigénica: La región central o "core" de naturaleza peptídica, la región intermedia formada por unidades de disacáridos y la región periférica caracterizada por los antígenos de grupo sanguíneo A, B, H y Lewis Le(a) / Le(b) (Feizi y col, 1984). La clasificación de la MI se realizó según patrones histoquímicos (Filipe y Jass, 1986), centrados en el pH (mucinas ácidas y neutras), y en la presencia entre las ácidas de grupos sulfato (sulfomucinas) y de acetilación siálica (sialomucinas). Paralelamente se empezaron a ensayar antígenos de mucinas. El LIMA (large instestine mucin antigen) se encontró asociado con la progresión de la LPCG y se propuso utilizarlo para distinguir la DG (LIMA+), de los cambios reactivos en la MI (Filipe y col, 1988).

En palabras textuales de JR Jass, impulsor junto con Isabel Filipe de la histoquímica de mucinas (Filipe y Jass, 1986), "el clonado y secuenciación de los genes de mucinas epiteliales ha convertido el arte visualmente atractivo de la histoquímica de mucinas, en un instrumento de precisión científica para la exploración de los mecanismos biológicos que subyacen a las alteraciones de crecimiento y diferenciación (Jass
, 2000). Entre los genes que codifican las porciones centrales "core" de las mucinas gastrointestinales, los más representativos para el estudio de alteraciones en los procesos de maduración son:

MUC1 está ampliamente distribuido en los epitelios glandulares: se detecta expresión apical de MUC1 en el epitelio foveolar superficial y el segmento mucoso de los cuellos glandulares. También marca células principales, parietales, caliciformes y enterocitos.

MUC2 se detecta exclusivamente en células caliciformes.

MUC3 y MUC4 se expresan en las células columnares colorectales; MUC4 también en las células caliciformes colorectales, pero en menor medida.

MUC5AC se encuentra casi exclusivamente en el epitelio gástrico foveolar superficial y de los cuellos glandulares.

MUC6 se expresa en las glandulas mucosas antropilóricas y en células principales. La expresión en mucosa colónica es excepcional.

La mucosa gástrica normal expresa MUC1 y MUC5AC en el epitelio foveolar y MUC6 en las glándulas. Estos 3 antígenos de mucinas definen el fenotipo gástrico. MUC2 define el fenotipo intestinal (Jass, 2000). La MI completa presenta un fenotipo intestinal puro, sin evidencia de expresión de marcadores gástricos (MUC1, MUC5AC y MUC6). La MI incompleta co-expresa ambos grupos de marcadores en variable proporción, por lo que presenta un fenotipo mixto: gástrico e intestinal. En la práctica asistencial, la tinción de AA-PAS a pH 2,5 recomendada por el Sistema Sydney revisado (Dixon y col, 1996), continúa siendo una tinción histoquímica válida para la detección del fenotipo mixto de mucinas gástricas e intestinales, en la celularidad inmadura de la MI incompleta.

Los distintos polimorfismos del gen MUC1 parecen presentar variable grado de susceptibilidad genética. Los polimorfismos homozigotos para alelos pequeños del gen MUC1 podrían estár asociados con un mayor riesgo de CG. Estos polimorfismos se detectan en algunas gastritis crónicas y preferentemente en gastritis atróficas y lesiones de MI incompleta. En las MI completas predominan los polimorfismos de homozigotos de alelos grandes. En lesiones sin atrofia ni MI, los polimorfismos heterozigotos (Silva y col, 2001).




Foco de MI incompleta: fenotipo mixto de predominio gástrico (tinción AA-PAS a pH 2.5)


MI incompleta: fenotipo mixto con mezcla homogénea de mucinas ácidas y neutras (AA-PAS a pH 2.5)

-------------------------------------------------------------------------------------------------

ALTERACIÓN EN LA EXPRESIÓN DE ANTÍGENOS LEWIS EN MUCOSA GÁSTRICA
Los antígenos de grupo sanguíneo Lewis corresponden a glucoproteínas integradas en las secreciones mucosas, que juegan un importante papel en los fenómenos de reconocimiento, diferenciación y cohesión celular. Su síntesis está regulada por 2 genes, el gen Lewis y el gen secretor. Los antígenos Lewis de superficie se expresan sólo en el epitelio foveolar superficial, pero en condiciones normales no en las glándulas profundas. Existen 2 antígenos Lewis de superficie, el Le(a) y Le(b). Los individuos con ambos genes, secretor y Lewis, expresan el antígeno Le(b), mientras que los sujetos que carecen de gen secretor expresan el antígeno Le(a). Los individuos sin ninguno de los 2 genes no expresan ninguno de los 2 antígenos (Torrado y col, 1990).

Caben sólo 3 posibilidades o fenotipos Lewis:

1.- fenotipo Lewis a-b+ SON TODOS SECRETORES (70% de la población).
2.- fenotipo Lewis a+b- SON TODOS NO SECRETORES (20% de la población).
3.- fenotipo Lewis a-b- HAY SECRETORES Y NO SECRETORES (10% de la población).
No existe el fenotipo Lewis a+b+.

El fenotipo Lewis se determina mediante anticuerpos frente a ambos antígenos y sólo es preciso una mínima porción de epitelio foveolar gástrico superficial. El estado secretor se determina mediante los grupos antigénicos ABH. Existen 3 anticuerpos, anti A, anti B y anti H. La presencia de antígenos ABH en el epitelio foveolar define el fenotipo secretor. No obstante, como se desprende de las 3 posibilidades de fenotipo Lewis, ambos genes están muy relacionados y sólo en el fenotipo Lewis a-b- sería indispensable recurrir al grupo ABH para conocer el estado secretor, por lo que solamente con los anticuerpos anti Le(a) y anti Le (b) puede fenotiparse con garantías el 90% de la población.

El anticuerpo frente a Lewis b (anti Le (b)), se fija sobre el epitelio foveolar y un mínimo fragmento es suficiente para conocer si es positivo y por tanto susceptible de estudio. Solamente en los pacientes con fenotipo Lewis a-b+ PUEDE ESTUDIARSE SI EXISTE O NO UNA EXPRESIÓN ANÓMALA de Le(a).

La expresión anómala de Le(a) se puede manifestar:
1.- sólo las células caliciformes (ALTERACION TIPO I)
2.- caliciformes y debilmente columnares (ALTERACION TIPO II)
3.- fuerte positividad en ambas, caliciformes y columnares (ALTERACION TIPO III)

La célula columnar es patrimonio exclusivo de la MI incompleta, luego las alteraciones II y III se darán sólo en MI incompletas. La MI incompleta con alteraciones en la expresión Lewis tipos II y III, parece presentar mayor riesgo que cuando no hay alteración (Torrado, 1992a).

La expresión anómala del antígeno Lewis(a) en pacientes con fenotipo Lewis (a-b+), se ha asociado estrechamente con la severidad de la lesión precursora de CG, especialmente la DG y la MI tipo III, en poblaciones de alto riesgo de CG, tanto en estudios transversales (Torrado y col, 2000), como de seguimiento (Torrado y col, 1992b).

Recuérdese que la expresión anómala de Le(a) es sólo estudiable en sujetos Lewis a-b+ (todos ellos secretores). Los no secretores (Lewis a+b- y parte de Lewis a-b-), también parecen presentar mayor riesgo de CG, por lo que podría establecerse el siguiente orden decreciente de riesgo de CG:

1.- Secretores con alteraciones II y III.
2.- No secretores.
3.- Secretores con alteración I o sin alteraciones.

Además de los antígenos Lewis de superficie Le(a) y Le(b), expresados en el epitelio foveolar, existen otros 2 antígenos que se expresan en la glándulas Le(x) y Le(y). Algunos estudios que han relacionado la expresión de antígenos Lewis con los distintos de MI no han encontrado diferencias significativas (Silva y col, 2002). Estos mismos estudios han detectado el fenotipo intestinal (MUC2) en la MI completa y el mixto (gástrico+intestinal) en las MI incompletas (tipos II y III). La secreción de sulfomucinas en la célula columnar inmadura metaplásica discrimina entre la MI tipo II (ausencia), y la tipo III (presencia). Como ambos tipos de MI incompleta presentan fenotipo MUC mixto y la secreción de sulfomucinas está asociada con los antígenos Lewis, los autores del estudio concluyen que la ausencia o presencia de sulfomucinas es poco relevante (Silva y col, 2002).



		
		

 

Divertículo de Meckel - <div style=fiogf49gjkf0dDivertículo de Meckel: La elevada expresión de E-cadherina en el epitelio foveolar superficial gástrico de la heterotopia, contrasta con la pérdida de expresión de la mucosa de intestino delgado en el margen derecho de la imagen.">
Divertículo de Meckel -

fiogf49gjkf0d
Divertículo de Meckel: La elevada expresión de E-cadherina en el epitelio foveolar superficial gástrico de la heterotopia, contrasta con la pérdida de expresión de la mucosa de intestino delgado en el margen derecho de la imagen.




Agradecimientos    

fiogf49gjkf0d
Agradecemos a Robert Genta y Ricardo Drut, la cesión para esta revisión de las imágenes proporcionadas.
Agradecemos a Fátima Carneiro su ayuda en la interpretación de los casos iconografiados.

 

Bibliografía    

Atherton JC . H. pylori virulence factors. Br Med Bull. 1998;54(1):105-20.

Baracchini P , Fulcheri E, Lapertosa G. Patterns of intestinal metaplasia in gastric biopsies. A comparison of different histochemical classifications. Histochem J. 1991 Jan;23(1):1-9

Carpentieri DF , Wenner W, Liquornik K, Ruchelli E. Significance of lymphoid follicles and aggregates in gastric mucosa of children. Pediatr Dev Pathol. 2000 Mar-Apr;3(2):177-9.

Cohen M , Rua EC, Balcarce N, Drut R. Histologic Findings in ''"Ex- Helicobacter pylori''" Gastric Biopsies of Pediatric Patients. Pediatr Dev Pathol. 2005 Jul 14; 8: 1-7.

Correa P , Haenszel W, Cuello C, Tannenbaum S, Archer M. A model for gastric cancer epidemiology. Lancet. 1975 Jul 12;2(7924):58-60.

Correa P . Precursors of gastric and esophageal cancer. Cancer. 1982 Dec 1;50(11 Suppl):2554-65.

Correa P. Chronic gastritis: a clinico-pathological classification.Am J Gastroenterol. 1988 May;83(5):504-9.

Correa P. Is gastric carcinoma an infectious disease? N Engl J Med. 1991 Oct 17;325(16):1170-1.

Correa P. Human gastric carcinogenesis: a multistep and multifactorial process—First American Cancer Society Award Lecture on Cancer Epidemiology and Prevention. Cancer Res. 1992 Dec 15;52(24):6735-40.

Correa P, Yardley JH. Grading and classification of chronic gastritis: one American response to the Sydney system. Gastroenterology. 1992 Jan;102(1):355-9.

Correa P. The biological model of gastric carcinogenesis. IARC Sci Publ. 2004;(157):301-10.

Cuello C, Lopez J, Correa P, Murray J, Zarama G, Gordillo G. Histopathology of gastric dysplasias: correlations with gastric juice chemistry. Am J Surg Pathol. 1979 Dec;3(6):491-500.

Dixon MF, Genta RM, Yardley JH, Correa P. Classification and grading of gastritis. The updated Sydney System. International Workshop on the Histopathology of Gastritis, Houston 1994. Am J Surg Pathol. 1996 Oct;20(10):1161-81.

El-Omar EM, Chow WH, Rabkin CS. Gastric cancer and H. pylori: Host genetics open the way. Gastroenterology. 2001 Oct;121(4):1002-4.

El-Zimaity HM, Graham DY. Evaluation of gastric mucosal biopsy site and number for identification of Helicobacter pylori or intestinal metaplasia: role of the Sydney System. Hum Pathol. 1999 Jan;30(1):72-77.

El-Zimaity HM, Ramchatesingh J, Saeed MA, Graham DY. Gastric intestinal metaplasia: subtypes and natural history. J Clin Pathol. 2001 Sep;54(9):679-83.

Feizi T, Gooi HC, Childs RA, Picard JK, Uemura K, Loomes LM, Thorpe SJ, Hounsell EF. Tumour-associated and differentiation antigens on the carbohydrate moieties of mucin-type glycoproteins. Biochem Soc Trans. 1984 Aug;12(4):591-6.

Filipe MI, Bogomoletz WV, Dawson P, Fabiani B, Potet F. Intestinal metaplasia subtypes in the assessment of gastric cancer risk. A multicentre prospective study. Gut 1983; 24: 974.

Filipe MI, Jass JR. Intestinal metaplasia subtypes and cancer risk. En: "Gastric Carcinoma". Filipe MI, Jass JR, eds. Churchill Livingstone 1986; 87-115.

Filipe MI, Barbatis C, Sandey A, Ma J. Expression of intestinal mucin antigens in the gastric epithelium and its relationship with malignancy. Hum Pathol. 1988 Jan;19(1):19-26.

Forman D, Kinlen L. Declining incidence of gastric cancer. BMJ. 1991 Jul 27;303(6796):248-9.

Fox JG, Beck P, Dangler CA, Whary MT , Wang TC, Shi HN, Nagler-Anderson C. Concurrent enteric helminth infection modulates inflammation and gastric immune responses and reduces helicobacter-induced gastric atrophy. Nat Med. 2000 May;6(5):536-42.

Fox JG, Wang TC. Helicobacter pylori--not a good bug after al l! N Engl J Med. 2001 Sep 13;345(11):829-32.

Farrow DC, Vaughan TL, Hansten PD, Stanford JL, Risch HA, Gammon MD, Chow WH, Dubrow R, Ahsan H, Mayne ST, Schoenberg JB, West AB, Rotterdam H, Fraumeni JF, Blot WJ. Use of aspirin and other nonsteroidal anti-inflammatory drugs and risk of esophageal and gastric cancer. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 1998 Feb;7(2):97-102.

Garcia-Gonzalez MA, Savelkoul PH, Benito R, Santolaria S, Crusius JB, Pena AS, Lanas A. No allelic variant associations of the IL-1 and TNF gene polymorphisms in the susceptibility to duodenal ulcer disease. Int J Immunogenet. 2005 Oct;32(5):299-306.

Genta RM. Recognizing atrophy: another step toward a classification of gastritis. Am J Surg Pathol. 1996;20 Suppl 1:S23-30.

Genta RM . Atrophy and atrophic gastritis: one step beyond the Sydney system. Ital J Gastroenterol Hepatol. 1998 Oct;30 Suppl 3:S273-5.

Ghandur-Mnaymneh L, Paz J, Roldan E, Cassady J. Dysplasia of nonmetaplastic gastric mucosa. A proposal for its classification and its possible relationship to diffuse-type gastric carcinoma. Am J Surg Pathol. 1988 Feb;12(2):96-114.

Gonzalez CA, Sanz JM, Marcos G, Pita S, Brullet E, Saigi E, Badia A, Agudo A, Riboli E. Borage consumption as a possible gastric cancer protective factor. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 1993 Mar-Apr;2(2):157-8.

Gonzalez CA , Sala N, Capella G. Genetic susceptibility and gastric cancer risk. Int J Cancer. 2002 Jul 20;100(3):249-60.

Graham DY , Shiotani A. The time to erradicate gastric cancer is now. Gut. 2005 Jun;54(6):735-8.

de Grouchy J . The malignant primate? Ann Genet. 1991;34(3-4):137-42.

Guilford P , Hopkins J, Harraway J, McLeod M, McLeod N, Harawira P, Taite H, Scoular R, Miller A, Reeve AE. E-cadherin germline mutations in familial gastric cancer. Nature. 1998 Mar 26;392(6674):402-5.

Guilford P . E-cadherin downregulation in cancer: fuel on the fire? Mol Med Today. 1999 Apr;5(4):172-7

Guindi M , Ridell RH. The pathology of epithelial pre-malignancy of the gastrointestinal tract. Best Practice & Research Clinical Gastroenterology Vol. 15, No. 2, pp. 191±210, 2001.

Gulmann C , Lantuejoul S, Grace A, Leader M, Patchett S, Kay E. Telomerase activity in proximal and distal gastric neoplastic and preneoplastic lesions using immunohistochemical detection of hTERT. Dig Liver Dis. 2005 Jun;37(6):439-45.

Haenszel W , Correa P. Developments in the epidemiology of stomach cancer over the past decade. Cancer Res. 1975 Nov;35(11 Pt. 2):3452-9.

Hao Y, Zhang J, Lu Y, Yi C, Qian W, Cui J. The role of ras gene mutation in gastric cancer and precancerous lesions. J Tongji Med Univ. 1998;18(3):141-4.

Hitchcock CR , Maclean LD, Sullivan WA. The secretory and clinical aspects of achlorhydria and gastric atrophy as precurors of gastric cancer. J Natl Cancer Inst. 1957 Jun;18(6):795-811.

Huntsman DG, Carneiro F, Lewis FR, MacLeod PM, Hayashi A, Monaghan KG, Maung R, Seruca R, Jackson CE, Caldas C. Early gastric cancer in young, asymptomatic carriers of germ-line E-cadherin mutations. N Engl J Med. 2001 Jun 21;344(25):1904-9.

Jass JR, Filipe MI. A variant of intestinal metaplasia associated with gastric carcinoma: a histochemical study. Histopathology. 1979 May;3(3):191-199.

Jass JR. Role of intestinal metaplasia in the histogenesis of gastric carcinoma. J Clin Pathol 1980; 33: 801-810.

Jass JR. A classification of gastric dysplasia. Histopathology 1983; 7: 181-193.

Jass JR. Mucin core proteins as differentiation markers in the gastrointestinal tract. Histopathology. 2000 Dec;37(6):561-564.

Jiménez-Escrig A . Generalidades de Genética. En “Manual de neurogenética”. Jiménez-Escrig A. Ed Díaz de Santos. Madrid, 2003.

Kapadia CR . Gastric atrophy, metaplasia, and dysplasia: a clinical perspective. J Clin Gastroenterol. 2003 May-Jun;36(5 Suppl):S29-36; discussion S61-2.

Lauren P . The two histological main types of gastric carcinoma: Diffuse and So-called Intestinal -type carcinoma. An attempt at histo-clinical classification. Acta Pathol Microbiol Scand. 1965;64:31-49.

Lewis FR, Mellinger JD, Hayashi A, Lorelli D, Monaghan KG, Carneiro F, Huntsman DG, Jackson CE, Caldas C. Prophylactic total gastrectomy for familial gastric cancer. Surgery. 2001 Oct;130(4):612-7; discussion 617-9.

Lovelock JE . New statements on the Gaia theory. Microbiologia 1995 Sep;11(3):295-304.

Liu YC , Shen CY, Wu HS, Chan DC, Chen CJ, Yu JC, Yu CP, Harn HJ, Shyu RY, Shih YL, Hsieh CB, Hsu HM. Helicobacter pylori infection in relation to E-cadherin gene promoter polymorphism and hypermethylation in sporadic gastric carcinomas. World J Gastroenterol. 2005 Sep 7;11(33):5174-9.

Lu H , Hsu PI, Graham DY, Yamaoka Y. Duodenal ulcer promoting gene of Helicobacter pylori. Gastroenterology. 2005 Apr;128(4):833-48.

Maley CC , Reid BJ. Natural selection in neoplastic progression of Barrett's esophagus. Semin Cancer Biol. 2005 Dec;15(6):474-83.

Misdraji J , Lauwers GY. Gastric epithelial dysplasia. Semin Diagn Pathol. 2002 Feb;19(1):20-30.

Morson BC, Sobin LH, Grundmann E, Johansen A, Nagayo T, Serck-Hanssen. Precancerous conditions and epithelial dysplasia in the stomach. J Clin Pathol 1980; 33: 711-721.

Mourad WA, El Husseiny G, Shoukri M, Rezeig M, Chianzantoniou N, Amin T. Biological markers in Helicobacter pylori-associated gastritis and carcinoma: the value of a scoring system. Ann Saudi Med. 2004 Mar-Apr;24(2):112-8.

Mutoh H, Sakurai S, Satoh K, Tamada K, Kita H, Osawa H, Tomiyama T, Sato Y, Yamamoto H, Isoda N, Yoshida T, Ido K, Sugano K. Development of gastric carcinoma from intestinal metaplasia in Cdx2-transgenic mice. Cancer Res. 2004 Nov 1;64(21):7740-7.

Nagayo T . Histogenesis and Precursors of Human Gastric Cancer. Research and Practice. Springer-Verlag, Tokio, 1986.

Oliveira C, Ferreira P, Nabais S, Campos L, Ferreira A, Cirnes L, Alves CC, Veiga I, Fragoso M, Regateiro F, Dias LM, Moreira H, Suriano G, Machado JC, Lopes C, Castedo S, Carneiro F, Seruca R. E-Cadherin (CDH1) and p53 rather than SMAD4 and Caspase-10 germline mutations contribute to genetic predisposition in Portuguese gastric cancer patients. Eur J Cancer. 2004 Aug;40(12):1897-903.

Owen DA. Normal histology of the stomach. Am J Surg Pathol. 1986 Jan;10(1):48-61.

Owen DA . Gastritis and carditis. Mod Pathol. 2003 Apr;16(4):325-41.

Piazuelo MB, Haque S, Delgado A, Du JX, Rodriguez F, Correa P. Phenotypic differences between esophageal and gastric intestinal metaplasia. Mod Pathol. 2004 Jan;17(1):62-74.

Ramírez V. Estudio de Lesiones Precursoras de Cáncer Gástrico en la Provincia de Soria. Tesis Doctoral Universidad de Zaragoza, junio-1994.

Rugge M, Correa P, Dixon MF, Fiocca R, Hattori T, Lechago J, Leandro G, Price AB, Sipponen P, Solcia E, Watanabe H, Genta RM. Gastric mucosal atrophy: interobserver consistency using new criteria for classification and grading. Aliment Pharmacol Ther. 2002 Jul;16(7):1249-59.

Rugge M, Genta RM. Staging and grading of chronic gastritis. Hum Pathol. 2005 Mar;36(3):228-33.

Schlemper RJ, Kato Y, Stolte M. Review of histological classifications of gastrointestinal epithelial neoplasia: differences in diagnosis of early carcinomas between Japanese and Western pathologists. J Gastroenterol. 2001 Jul;36(7):445-56.

Segura DI, Montero C. Histochemical characterization of different types of intestinal metaplasia in gastric mucosa. Cancer. 1983 Aug 1;52(3):498-503.

Silva F , Carval ho F, Peixoto A, Seixas M, Almeida R, Carneiro F, Mesquita P, Figueiredo C, Nogueira C, Swallow DM, Amorim A, David L. MUC1 gene polymorphism in the gastric carcinogenesis pathway. Eur J Hum Genet. 2001 Jul;9(7):548-52.

Silva E , Teixeira A, David L, Carneiro F, Reis CA, Sobrinho-Simoes J, Serpa J, Veerman E, Bolscher J, Sobrinho-Simoes M. Mucins as key molecules for the classification of intestinal metaplasia of the stomach. Virchows Arch. 2002 Mar;440(3):311-7. Epub 2001 Dec 15.

Sipponen P . Gastric dysplasia. Curr Top Pathol 1990; 81: 61-76.

Siurala M, Seppala K. Atrophic gastritis as a possible precursor of gastric carcinoma and pernicious anemia. Results of follow-up examinations. Acta Med Scand. 1960 May 5;166:455-74.

Stemmermann G, Haenszel W, Locke F. Epidemiologic pathology of gastric ulcer and gastric carcinoma among Japanese in Hawaii . J Natl Cancer Inst. 1977 Jan;58(1):13-20.

Stemmermann GN . Intestinal metaplasia of the stomach. A status report. Cancer. 1994 Jul 15;74(2):556-64.

Stoicov C , Saffari R, Cai X, Hasyagar C, Houghton J. Molecular biology of gastric cancer: Helicobacter infection and gastric adenocarcinoma: bacterial and host factors responsible for altered growth Molecular biology of gastric cancer: Helicobacter infection and gastric adenocarcinoma: bacterial and host factors responsible for altered growth signal ing. Gene. 2004 Oct 27;341:1-17. signal ing. Gene. 2004 Oct 27;341:1-17.

Tahara E . Molecular mechanism of stomach carcinogenesis. J Cancer Res Clin Oncol. 1993;119(5):265-72.

Tahara E . Genetic pathways of two types of gastric cancer. IARC Sci Publ. 2004;(157):327-49.

Tannenbaum SR, Moran D, Falchuk KR, Correa P, Cuello C. Nitrite stability and nitrosation potential in human gastric juice. Cancer Lett. 1981 Nov;14(2):131-6.

Testino G, Cornaggia M, De Iaco F, Gada D. Is it possible with an immunophenotypic study to foresee the oncologic risk of epithelial gastric dysplasia? Hepatogastroenterology. 2002 May-Jun;49(45):601-3.

Topal D, Goral V, Yilmaz F, Kara IH. The relation of Helicobacter pylori with intestinal metaplasia, gastric atrophy and BCL-2. Turk J Gastroenterol. 2004 Sep;15(3):149-155.

Torrado J , Blasco E, Gutierrez-Hoyos A, Cosme A, Lojendio M, Arenas JI. Lewis systemal terations in gastric carcinogenesis. Cancer. 1990 Oct 15;66(8):1769-74.

Torrado J, Correa P, Ruiz B, Bernardi P, Zavala D, Bara J. Lewis antigenal terations in gastric cancer precursors. Gastroenterology. 1992 Feb;102(2):424-30.

Torrado J, Correa P, Ruiz B, Zavala D, Bara J. Prospective study of Lewis antigenal terations in the gastric precancerous process. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 1992 Mar-Apr;1(3):199-205.

Torrado J, Plummer M, Vivas J, Garay J, Lopez G, Peraza S, Carillo E, Oliver W, Munoz N. Lewis antigenal terations in a population at high risk of stomach cancer. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2000 Jul;9(7):671-4.

Yang J, Hu Z, Xu Y, Shen J, Niu J, Hu X, Guo J, Wei Q, Wang X, Shen H. Interleukin-1B gene promoter variants are associated with an increased risk of gastric cancer in a Chinese population. Cancer Lett. 2004 Nov 25;215(2):191-8.

Zhang YC. Geographic pathology of gastric dysplasia in China . Semin Surg Oncol. 1994 Mar-Apr;10(2):100-106.

Zhang GX , Gu YH, Zhao ZQ, Xu SF, Zhang HJ, Wang HD, Hao B. Coordinate increase of telomerase activity and c-Myc expression in Helicobacter pylori-associated gastric diseases. World J Gastroenterol. 2004 Jun 15;10(12):1759-62.

Zullo A, Romiti A, Borrini F, Hassan C, Stella F, Sarcina I, Martini ME, Tomao S, Morini S, Mingazzini P. Alteration of E-cadherin expression in gastric mucosa: role of intestinal metaplasia and Helicobacter pylori infection. Anticancer Res. 2004 May-Jun;24(3a):1603-7.

 

Comentarios

- Oscar Marin (02/10/2005 17:17:38)

Una buena revisión y bastante completa, de este complejo tema. De acuerdo a la OMS debería reemplazarse el confuso término displasia, por neoplasia intraepitelial de bajo y alto grado. Me ha tocado ver en Japón, cánceres de solo 5 mm con invasión hasta serosa, con una histología que a ojos "occidentales" solo correspondía a displasia y por lo tanto este termino me llena de cierta inquietud o alarma. Si bien el término esta muy arraigado, no sería conveniente su reemplazo?

- José Miguel Sanz Anquela (02/10/2005 22:51:00)

El vocablo displasia tiene más una connotación conceptual que morfológica. Neoplasia intraepitelial y displasia, son conceptualmente sinónimos. Atipia es un término menos comprometido y más morfológico. En Japón durante mucho tiempo a la displasia gástrica (DG) se le denominó atipia. Por analogía con lesiones precursoras avanzadas de otros carcinomas (tanto epidermoides como adenocarcinomas), pienso que el término displasia es adecuado en patología gástrica y según la clasificación de Padova (1998), que es la más aceptada, corresponde a las categorías 3 y 4:

3.- neoplasia no invasora de bajo grado ( DG de bajo grado).

4.- neoplasia no invasora de alto grado:
4.1.- DG de alto grado.
4.2.- carcinoma "in situ".
4.3.- sospechoso de CG invasor.

La clasificación de Padova intentó mitigar la discordancia de criterios entre Occidente y Japón, pero probablemente en Occidente tendemos al infradiagnóstico bajo una perspectiva japonesa. Cuando existe invasión de lámina propia ya no es DG, como poco es un carcinoma intramucoso superficial. El problema está cuando no es evidente la infiltración, si bien la categoría 4.3 quedaría para estos casos sospechosos.

El término displasia nunca debe utilizarse para expresar las dudas del patólogo, en cuanto a la benignidad o malignidad de la lesión. Es preferible exponer claramente esas dudas e indicar nuevo muestreo más representativo. Toda decisión, en caso de duda, debe ser consensuada entre gastroenterólogo y patólogo.

- Mario Michel Gómez Hernández (04/10/2005 0:51:58)

Magnìfica conferencia, el que ha tenido la oportunidad de diagnosticar y tratar un early cancer sabe cuan gran diferencia en la evoluciòn del paciente se establece en comparaciòn con el cancer per sè, uno va hacia la curaciòn y otro inexorablemente a la muerte. Felicitaciones.

- Alexandra Gené Heym (04/10/2005 17:03:50)

Me ha gustado mucho la revisión. Nos será muy útil a los residentes en periodo de formación, para tener los conceptos claros y poder acertar mejor el diagnóstico en las biopsias endoscópicas, que son las que nos resultan más difíciles.

- Juan Pablo Garcia de la Torre (05/10/2005 8:09:42)

Estupenda revisión de un tema complejo y en ocasiones con poca concordancia interpatólogo.
Un saludo Jose Miguel.

- Carmen López Peña (05/10/2005 20:29:22)

Magnifica revision y puesta al dia. Enhorabuena

- María Caridad De Armas Fernández (06/10/2005 20:58:18)

Excelente trabajo. me ha ayudado mucho para la actualizacion en este tema. Magnificas tambien las fotografias. Felicidades a los autores.

- Emilio Mayayo Artal (07/10/2005 19:00:13)

Felicidades por el planteamiento, pero sobre todo por la claridad docente que hace sea mas comprensible para todo patólogo. Enhorabuena por la exposición. Emilio

- NATALIA MARTINEZ CASTILLO (10/10/2005 0:22:03)

Exelente, sin comentarios

- Javier Muñoz Moreno (11/10/2005 12:41:45)

Felicidades por la aportación. LLeva bastante tiempo leerlo, pero vale la pena, porque es en excelente trabajo.

- Francisco Javier Flores Figueroa (11/10/2005 20:08:59)

cada articulo que leo quedo maravillado. Gracias a los organizadores del congreso y a los autores

- Liliette Caraballoso García (12/10/2005 4:46:15)

EXCELENTE CONFERENCIA.gRACIAS POR ENSEÑARNOS SUS CONOCIMIENTOS.
Felicitaciones

- César Jesús Eras Lévano (12/10/2005 5:19:20)

MAGNIFICA EXPOSICION DEL TEMA.
SOLO PARA COMENTARLES QUE EN EL PERU, TENEMOS UNA ALTA INCIDENCIA DE CANCER GASTRICO.
UN ALTO PORCENTAJE DE NUESTROS PACIENTES SOMETIDOS A BIOPSIA PRESENTA POSITIVIDAD PARA HELICOBACTER, SOBRE TODO EN LOS ESTRATOS SOCIOECONOMICOS POBRES. INCLUSO FAMILIAS COMPLETAS RESULTAN POSITIVAS PARA HP, DE ESTE GRUPO TENEMOS UN PORCENTAJE INTERESANTE CON EL AGREGADO DE HIPERPLASIA NODULAR LINFOIDE. Y EN MINIMO PORCENTAJE REPORTES DE METAPLASIA.
ESPPERO COMPLETAR LA ESTADISTICA, QUE TENEMOS PARA EN ALGUN MOMENTO PODER OFRECERLA.
CORDIALES SALUDOS.

- hector santiago antunez moncada (12/10/2005 11:24:17)

Me ha interesado el tema ya que me encuentro en Japon presisamente estudiando cancer gastrigo en Niigata University , despues de dos meses creo que NADIE discute los hallazgos histologicos, son puntos de vista diferentes.Exelente revision.

- ROSA N. RODRÍGUEZ RODRÍGUEZ (13/10/2005 20:22:47)

Me ha gustado muchísmo el trabajo, especialmente la "didáctica" que se ha seguido para entender este tema. Mi enhorabuena también por las imágenes.

- ELSIE BEATRIZ PICOTT RANGEL (16/10/2005 10:32:13)

Felicidades..realmente la conferencia está estupenda, didáctica y extraordinariamente ilustrada. Las fotos son maravillosas.

- Juliana Fariña (16/10/2005 13:41:59)

Estupendo trabajo, completo en todas sus partes, gracias, enhorabuena. juliana fariña

- Mario Miguel Morales Wong (17/10/2005 3:13:14)

interesante y completa revisión del tema

- Javier Muñoz Moreno (22/10/2005 14:38:46)

Una vez más volvì a ver el trabajo y pienso que es un documento base de consulta. Es completisimo y realmente vale la pena tenerlo como herramienta de trabajo. Una vez màs felicidades por la aportacion.

- Carmen Nieves Hernández León (25/10/2005 14:51:22)

Una conferencia interesante y muy práctica. Excelente trabajo

- MARÍA ANTONIETA GÓMEZ LAGUNAS (26/10/2005 1:10:41)

Quizás el problema principal ya no sea el diagnóstico de metaplasia intestinal en la mucosa gástrica y su graduación, de acuerdo a la exposición, sino el siguiente paso después del diagnóstico morfológico, que es lo que se le puede ofrecer al paciente con una metaplasia intestinal y además displasia. Excelente exposición.
Saludos y gracias.

- Lizbet María León Herrera (02/11/2005 14:30:36)

La patologia digestiva y entre ella el cancer gastrico representa un problema en muchos paises por los trastornos en el orden biologico, psiquico y social que estos originan, esta conferencia recoge detalladamente los aspectos esenciales en esta entidad por lo que constituye un elemento de consulta. Felicidades

- José Miguel Sanz Anquela (10/11/2005 20:31:23)

En primer lugar queremos agradecer la calurosa acogida que ha tenido nuestra revisión y la invitación de los organizadores del Congreso a realizar unos últimos comentarios en el día de clausura del mismo. Durante la fase activa de este Congreso se han producido varios acontecimientos relacionados con el tema de la revisión, que nos gustaría comentar:

En las recientes jornadas gastroenterológicas europeas celebradas a mediados de octubre en Copenhague, se cuestionó la existencia del denominado "enigma africano", analizando las variaciones geográficas en la prevalencia de las enfermedades asociadas con la infección por helicobacter en relación con: (1) factores del germen, (2) del huésped (polimorfismos), (3) la modulación de la respuesta inflamatoria de linfocitos T por parte de infestaciones parasitarias y (4) la variabilidad de factores dietéticos y otros factores ambientales. Pocos meses antes, Agha y Graham, publicaban una revisión crítica sobre la evidencia científica del supuesto "enigma africano", que quedaba reducido casi a una falacia.

El pasado 17 de octubre, tuvimos la oportunidad de poder contar con la presencia de Robert Genta, impartiendo en el Hospital Príncipe de Asturias una conferencia sobre: "Relevancia Clínica de las Clasificaciones de la Gastritis". Con el entusiasmo que le caracteriza, Robert Genta, nos amenizó, en un perfecto castellano, con variados aspectos de la patología de las gastritis. Abordó las causas por las que no se aplican sistemáticamente las recomendaciones del Sistema Sydney en la práctica asistencial diaria y la imposibilidad de que el patólogo establezca un diagnóstico adecuado, si no recibe las biopsias según el protocolo establecido de muestreo en 5 zonas.

El acontecimiento más relevante durante el periodo de actividad del Congreso Virtual, en relación con el tema que nos ocupa, ha sido la concesión del Premio Nóbel de Medicina y Fisiología 2005 a Barry J. Marshall y J. Robin Warren.
Cuando en 1975 nadie imaginaba la existencia del helicobacter, Haenszel predijo la existencia de un factor ambiental crucial que actuando durante la infancia iniciaría el largo proceso de carcinogénesis. Pelayo Correa "bautiza" esta profecía como "Factor Haenszel" en un breve y brillante artículo, en el que alerta de la necesidad que todavía tenemos de superar los postulados de Koch por los criterios de causalidad de Bradford-Hill. Poco después (1977), Stemmermann, Haenszel y Locke afirmaban que ese “factor “iniciador” debía ser común a las distintas áreas de alto riesgo de CG, a pesar de las diferencias en el entorno ambiental de las mismas (Stemmermann y col, 1977).
Stemmermann fue también de los primeros investigadores que afirmaron que era la extensión y no el tipo de MI lo que contaba en el riesgo de CG. Actualmente Grant Stemmermann confiesa modestamente continuar aprendiendo “nuevas cosas” sobre la MI (comunicación personal). Grant Stemmermann se pregunta si la labilidad fenotípica de la celularidad metaplásica pudiera guardar relación con las células indiferenciadas circulantes, que procedentes de la médula ósea, colonizan la mucosa gástrica de ratones infectados con Hp. Aunque no existe evidencia de que el fenómeno sea extrapolable al hombre, en opinión de Juanita Merchant, autora de una reciente y original revisión sobre patogenia del CG, resulta coherente, en el contexto de la respuesta inmune, la participación de células indiferenciadas procedentes de la médula ósea en el proceso de carcinogénesis gástrica. Aunque el conocimiento de estas células es limitado, para Nicholas A Wright, reconocido investigador en "células madre tipo adulto", estas células indiferenciadas procedentes de la médula ósea jugarían un papel crucial en las primeras etapas de la carcinogénesis gástrica. Si finalmente esto es así, el CG tendría un "billete de ida y vuelta" cuya "estación de paso" sería la LPCG.

Resulta difícil pronosticar el alcance de esta hipótesis ya que, en palabras de Claude Lévi-Strauss, en una de sus recientes entrevistas "cada descubrimiento nos plantea diez nuevos engimas", pero lo que resulta incuestionable es que cada minuto continúan falleciendo pacientes en todo el mundo víctimas del CG. Solamente en China, durante el tiempo que ha permanecido activo este Congreso, habrán fallecido por esta enfermedad casi 30.000 personas (Fan y col, 2005).

 

 

Web mantenido y actualizado por el Servicio de informática uclm. Modificado: 16/06/2015 14:10:50