VARIABILIDAD FENOTÍPICA EN LA ENFERMEDAD DE CREUTZFELDT-JAKOB ESPORÁDICA. ESTUDIO DE CORRELACIÓN GENOTIPO-FENOTIPO DE 8 CASOS.

Eloy Rivas Infante^*, Susana Teijaeira Bautista^*, Carmen Navarro Fernandez-Balbuena^*
* Hospital Meixoeiro ESPAÑA

Resumen

INTRODUCCIÓN

La enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (ECJ) de tipo esporádico es la forma más frecuente de enfermedad priónica humana. Este grupo de enfermedades neurodegenerativas  de evolución fatal están causadas por priones (PrPsc), isoformas anómalas de una glicoproteína de membrana denominada proteína priónica celular (PrPc). La PrPsc es parcialmente resistente a las proteasas y se acumulan a nivel intracelular produciendo la vacuolización y muerte neuronal. La ECJ se presenta clínicamente con una demencia rápidamente progresiva, ataxia y mioclonías, asociada a actividad periódica en el EEG y muerte antes de los 6 meses. Histológicamente se caracteriza por la tríada típica de cambio espongiforme, perdida neuronal y gliosis, y depósito de PrP.

A pesar de aparente homogeneidad clínico-patológica existe una variabilidad fenotípica, tanto clínica como histológica, que va depender de dos factores: el genotipo del huésped, y en concreto del polimorfismo del codón 129 del gen de PRNP que codifica la PrPc; y de las diferentes isoformas o cepas de PrPsc, identificables por Western blot.

MATERIAL Y MÉTODOS

El estudio neuropatológico se realizó mediante técnicas histoquímicas de rutina (HE, PAS, Nissl, Woelcke) y marcadores de IHQ para PrP, GFAP, Beta-Amiloide y TAU. Para el Western blot se utilizó tejido cerebral congelado, y permitió identificar 2 de las 4 isoformas de PrP descritas (la tipo 1 de 21 kDa y la tipo 2 de 19 kDa), basándose en el patrón de movilidad electroforética de la proteína. La determinación del genotipo del codón 129 del gen PRNP se realizó en DNA extraído de tejido cerebral.

RESULTADOS

En 5 casos la PrP fue de tipo 1  y en 3 de tipo 2 . Cinco fueron homocigotos para la metionina (MM1), uno heterocigoto (MV2) y dos homocigotos para la valina (VV2). El patrón clínico de inicio más frecuente fue el cerebeloso 5/8 y el EEG característico se observó en 5/8. La  afectación  histológica fue modera/severa tanto a nivel cortical como subcortical en 4/5 casos MM1, y con escasa afectación del cortex en los 2 casos VV2 que además presentaban un depósito de PrP en placas.

CONCLUSIÓN

Este estudio confirma la variabilidad fenotípica descrita en el ECJ y la correlación genotipo-fenotipo permitió establecer  grupos de pacientes relativamente homogéneos basados en características moleculares y clínico-patológicas comunes. La forma más frecuente fue la MM1 (68%), que corresponde a la forma clásica de ECJ con evolución rápida (3,4 meses), EEG característico (5/8, 80%), afectación tanto cortical como subcortical y cerebelosa,  y depósito de PrP de tipo difuso. La segunda forma más frecuente fue la VV2 o forma atáxica (2/8, 25%), con inicio cerebeloso, EEG característico sólo en un caso (50%), afectación fundamentalmente subcortical y cerbelosa, y patrón de PrP en forma de placas. El único caso MV2 tuvo una duración larga (11 meses) y el EEG no era característico. Estos datos ponen de relieve la importancia de realizar estudios moleculares para comprender mejor la diversidad fenotípica de la ECJ, y como herramienta diagnóstica fundamental en el laboratorio de Neuropatología.

Introduccion    

La enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (ECJ) de tipo esporádico es la forma más frecuente de enfermedad priónica humana. Este grupo de enfermedades neurodegenerativas  de evolución fatal están causadas por priones (PrPsc), isoformas anómalas de una glicoproteína de membrana denominada proteína priónica celular (PrPc). La PrPsc es parcialmente resistente a las proteasas y se acumulan a nivel intracelular produciendo la vacuolización y muerte neuronal. La ECJ se presenta clínicamente con una demencia rápidamente progresiva, ataxia y mioclonías, asociada a actividad periódica en el EEG y muerte antes de los 6 meses. Histológicamente se caracteriza por la tríada típica de cambio espongiforme, perdida neuronal y gliosis, y depósito de PrP.

A pesar de aparente homogeneidad clínico-patológica existe una variabilidad fenotípica, tanto clínica como histológica, que va depender de dos factores: el genotipo del huésped, y en concreto del polimorfismo del codón 129 del gen de PRNP que codifica la PrPc; y de las diferentes isoformas o cepas de PrPsc, identificables por Western blot.

Material y Métodos    

El estudio neuropatológico se realizó mediante el procedimiento standard. Trás 15 días de fijación, se procedió al examén macroscópico del encéfalo y a la toma de muestras de 15 regiones diferentes (de las 4 regiones corticales, hipocampo, estriado, N. pálido, tálamo anterior, pulvinar, mesencéfalo, protuberancia, bulbo, N. dentado, vermis y hemisferio cerebeloso). Se realizaron técnicas histoquímicas de rutina (HE, PAS, Nissl, Woelcke) y marcadores de IHQ para PrP(3F4), GFAP, Beta-Amiloide y TAU.

Resultados    

Comentarios

- Juan Pablo Garcia de la Torre (05/10/2005 9:56:34)

Interesante tema bastante desconocido para los patólogos generales. A los organizadores del Congreso indicar la ausencia en de los resultados, discusion y bibliografía de este caso.
Un saludo al Dr. Rivas.

- Cesáreo Corbacho Cuevas (27/10/2005 20:01:27)

Un estudio muy interesante que me encantaría poder ver. Me gustaría saber, además, si se tomaron medidas de protección especiales, sobre todo con el material congelado, dada la alta capacidad infectiva de los priones. Muchas gracias y un saludo muy cordial.

- Magalys B. Olivert Cruz (10/11/2005 3:39:27)

Tema que nos motivo su revisión a propósito de un caso que se nos presentó donde se planteaba el diagnóstico de una Enfermedad de Creutzfeld-Jakob , las manifestaciones extrapiramidales fueron las primeras en aparecer en nuestro enfermo que como sabemos solo representan el 1% de las formas de inicio de la misma.Este diagnóstico fue posible confirmar gracias a la gentiliza y ayuda brindada por la Dra.Natividad Cuadrado quien nos ayudo con todo el estudio Inmunohistoquímico, todo ello nos llevo a una revisión del tema que como comenta el Dr.Garcia de la Torre es bastante desconocido por la mayoría d elos Patólogos.