“Comportamiento del volumen nuclear y del infiltrado inflamatorio en las Hepatitis viral aguda y Hepatitis crónica. Hospital Prov. Doc. V.I.Lenin. Holguín”

Dra: Nancy Ríos Hidalgo^*, Dra: Lourdes Rodríguez Ramírez^**, Dra: Elizabeth Leyva Sánchez^*, Dr. Pedro Díaz Rojas^*
* Facultad de Ciencias Médicas “Mariana Grajales Coello” Holguín CUBA
** Hospital Prov. Doc. V.I.Lenin Holguín CUBA

Resumen

El presente trabajo se realizó a partir de 20 muestras de tejido hepático obtenidas de pacientes portadores de hepatitis viral aguda (10) y hepatitis crónica (10) provenientes del Departamento de Anatomía Patológica del Hospital Provincial Docente V.I. Lenin.

Se determinó el volumen nuclear de los hepatocitos y la densidad el infiltrado inflamatorio en las tres zonas del lobulillo hepático clásico en cada muestra. Los resultados mostraron que los mayores valores del volumen nuclear se encuentran en la zona intermedia en la hepatitis viral aguda y en la zona central en la hepatitis crónica.

El comportamiento del infiltrado inflamatorio fue semejante en ambos tipos de hepatitis, encontrándose los mayores valores en al zona portal. Se encontraron  diferencias altamente significativas al compara los valores de las variables estudiadas a nivel de la zona intermedia y central en ambas enfermedades.

Introduccion    

El Hígado es uno de los órganos que con mayor frecuencia sufre alteraciones y posee una enorme capacidad de reserva y de regeneración. Cuando el resto del parénquima hepático es normal, una persona puede sobrevivir tras la ablación  de alrededor del 80 % de su hígado. Desde el punto de vista  de la circulación es un órgano menos oxigenado que el corazón, cerebro, riñón, ya que aproximadamente el 70 % de la sangre viene de la vena porta. (1-6)

En las hepatitis tanto viral aguda como crónica se observan muchas veces lesiones histológicas que son semejantes principalmente las referentes a las lesiones de hepatocitos, ya que se pueden encontrar necrosis focales, parcelares y en puentes en ambas enfermedades y el infiltrado inflamatorio linfomonocitario periportal fundamentalmente, es un signo histológico que también puede estar presente en los dos tipos de hepatitis; por ello cuando no existe bien definido el tiempo de evolución de la enfermedad desde el punto de vista clínico resulta en ocasiones difícil el diagnóstico anatomopatológico. (7-17)

Las lesiones pueden variar de intensidad incluso  en zonas diferentes de una misma biopsia hepática, lo que se hace  aún más complejo cuando la muestra se trata de un cilindro  hepático, el que representa alrededor  1/50,000 del parénquima. (5,6)

Todo esto puede llevar a diagnósticos diferentes  entre patólogos, interpretaciones  desacertadas, evaluaciones pronosticas en ocasiones erradas, unas veces por exceso y otras por defecto, producto del criterio  subjetivo del anatomopatólogo; el cual aunque acostumbre a efectuar una descripción  histológica previa de la muestra examinada para llegar a conclusión diagnóstica, siempre tendrá en su contra  que la evaluación  es del tipo cualitativo y normalmente no se cuantifica el grado de lesión, por lo que a veces las biopsias no son del todo concluyente  o aportan insuficientes parámetros  para que el médico de asistencia  tome una conducta adecuada con el paciente.

Teniendo en cuenta que actualmente tenemos la existencia de la Estereología y la Morfometría en el campo de la Microscopia, donde  a través de la imagen plana del microscopio y diversos tipos  de testajes, técnicas y fórmulas matemáticas se obtienen indicadores de estructuras tridimensionales a nivel de los tejidos, existe la posibilidad de evaluar la biopsia de forma cuantitativa, lo que por supuesto resulta más beneficioso para un diagnóstico más certero y completo, para una adecuada evaluación pronostica y conducta futura con el caso. (18-40)

Resultará indudablemente útil la aplicación de esos métodos en el diagnóstico de una biopsia hepática ya que permitirá a través de evaluaciones cuantitativas perfeccionar la calidad de los diagnósticos anatomopatológicos, seleccionar con más certeza la conducta terapéutica y evaluar con más rigor la evolución  de la enfermedad y efectuar un pronóstico de la misma en el paciente. Por ello es que nos ha motivado la realización de esta investigación.

fiogf49gjkf0dHígado con múltiples áreas de necrosis y colapso en una Hepatitis viral aguda">
Hepatitis viral aguda -

fiogf49gjkf0dNecrosis en "carcomido de ratón" (picemeal necrosis o necrosis parcelar) del espacio porta con abundante inifltrado inflamatorio linfomonocitario en una Hepatitis por virus B">
Hepatitis por virus B -

Material y Métodos    

El presente trabajo es un estudio de serie de casos de 10 pacientes con el diagnóstico de hepatitis crónicas y 10 pacientes con el diagnóstico de hepatitis  viral  aguda.

Se realiza a partir de los cilindros hepáticos provenientes de biopsias recibidas en el Servicio de Anatomía Patológica del Hospital Provincial Docente “V. I. Lenin”.

Se excluyeron de esta investigación los cilindros hepáticos que tenían menos de dos espacios portas.

Todas las muestras se procesaron por la técnica clásica de la parafina. Se realizaron cortes de aproximadamente 6 a 8 micrómetros los que se colorearon con hematoxilina y eosina bajo control de pH.

Se efectuó el diagnóstico  cualitativo de los mismos.

Se observaron las preparaciones histológicas, escogiendo zonas alrededor del espacio porta, en la zona intermedia de la vena central, de esa forma se seleccionaron dos espacios porta, dos venas centrales y dos zonas medias de cada biopsia  y se seleccionaron cinco zonas de cada una de estas estructuras realizándose tantas mesuraciones como la imagen lo permitió  con un sistema morfemétrico denominado  Computer Assisted Morpho Stereologic System Using Digital Image  (COMSDI – PLUS) diseñado en nuestra Facultad soportado en una microcomputadora IBM (USA, 1985) con tarjeta digitalizadora Eye Graber (USA, 1990) acoplada con un monitor  multisincrónico Emerson (Sub Corea 1990) que recoge las Imágenes a través de un  microscopio Olympus (Japón 1985) con cámara  de televisión Koyo (Japón, 1990), se procedió a realizar las siguientes opciones apoyados con un mouse Genius (Taiwan, 1990).  (40)

1. Volumen nuclear de hepatocitos: Se utilizó la fórmula de Palkovits II, trabajando la preparación histológica en inmersión para ello utilizando el COMSDI PLUS.

2. Densidad del infiltrado inflamatorio. Se utiliza el COMSDIPLUS trabajando la preparación histológica en inmersión y con la opción de conteo se leyeron todas las células que aparecieron en la imagen digitalizada.

Se determinó el valor promedio, la desviación standard, coeficiente de variación, análisis de varianza, valor crítico de Tukey y comparación entre medias para los indicadores estudiados. Este procesamiento  se llevó a efecto con la ayuda del paquete estadístico. SYSTAT versión 3.0 (España 1986) en un microprocesador marca IBM de 640 Kb de memoria. (41)

Los resultados se muestran en cuadros y gráficos.

fiogf49gjkf0dComputer Asisted Morfho–Stereologic System Using Digital Image">
COMSDI -

fiogf49gjkf0dDiámetro mayor y menor del núcleo para el cálculo del Volúmen nuclear del hepatocito">
Célula hepática con su núcleo -

Cuadros    

CUADRO 1. Volumen  nuclear en pacientes con Hepatitis Viral Aguda.

Area del Lobulillo    Media    Desv.  Estándar   Coef. Variación
Vena central           608.56       283.45            46.576
Zona intermedia      626.04       267.16            42.675
Espacio porta         514.52       215.83            41.949  

Fuente           GL    Cuadrado medio    Suma de cuadrados     F       Prob.
Entre grupos     2       798855             1597710                   11.85    0.0000
Dentro         714        67393.2           4.812 E+07

Variable               Media      Grupos Homogéneos
Vena central         608.56              I
Zona intermedia    626.04              I
Espacio porta       514.52            ..I
      
Valor crítico de Tukey  para  p=/menor 0.05 = 3.314

Area del lobulillo     Media    Desv. Estándar   Coef. Variación
Vena central          6.2264      10.063                 161.61
Zona intermedia     4.6000       6.0618                131.78
Espacio porta      30.2640      16.405                   54.206

Fuente           GL   Cuadrado medio    Suma de cuadrados     F        Prob.
Entre grupos     2      10596.9                   21198.8            75.13     0.0000
Dentro         148        141.057                  20876.4       

Variable               Media     Grupos Homogéneos
Vena central          6.2264          ..I
Zona intermedia     4.6000          ..I
Espacio porta      30.2640            I

Valor crítico de Tukey   para p=/menor 0.005 = 3.314      

Area del lobulillo    Media    Desv. Estándar    Coef. Variación
Vena central         1204.1      3705.5                307.75
Zona intermedia      623.81      376.81                60.406
Espacio porta         504.76      236.33                46.820     

Fuente          Gl   Cuadrado medio   Suma de cuadrados    F     Prob.
Entre grupos    2      3.615  E+07       7.231 E+07           6.66  0.0015
Dentro        771       5429420            4.186 E+09      

Valor crítico de Tukey  para  p=/menor 0.05 = 3.314      

Area del lobulillo     Media    Desv. Estándar   Coef. Variación
Vena  central           0.0833       0.3472              416.67
Zona  intermedia      0.2292       1.1893              518.97
Espacio  porta       42.167       16.860                  39.985            

Fuente        Gl   Cuadrado medio   Suma de Cuadrados    F        Prob.
Entre grupo    2      28238.3                56476.5             296.41  0.0000
Dentro       141            95.2682           13432.8       

Variable                  Media       Grupos Homogéneos
Vena  central           0.0833            ..I
Zona  intermedia      0.2292            ..I
Espacio  porta        42.167               I

Valor crítico de Tukey para p=/menor 0.05 = 3.314       

Variable                        Media     Desv. Estándar
Hepatitis Viral Aguda    626.04       267.16
Hepatitis Crónica          623.81       376.82     
Fuente: Datos del autor  para F = 1.99  p = 0.001

Variable                          Media       Desv. Estándar
Hepatitis Viral Aguda      608.56         283.45
Hepatitis Crónica           1204.1        3705.5         
Fuente: Datos del autor  para  F = 170.90   p = 0.0001

Variable                        Media        Desv. Estándar
Hepatitis Viral Aguda    514.52         215.83
Hepatitis Crónica          504.76         296.93           
Fuente: Datos del autor    para  F = 1.20   p = 0.1107 

Variable                       Media       Desv. Estándar
Hepatitis Viral Aguda    4.2653          5.8764
Hepatitis Crónica          0.2292          1.1893      
Fuente: Datos del autor   para F = 24.41   p = 0.0000

Variable                        Media       Desv. Estándar
Hepatitis Viral Aguda    6.2264         10.063
Hepatitis Crónica          0.1087          0.3788
Fuente: Datos del autor       para F = 1.06    p = 0.4222

Variable                         Media       Desv. Estándar
Hepatitis Viral Aguda    30.264         16.405
Hepatitis Crónica          42.167         16.860
Fuente: Datos del autor       para F = 1.06    p = 0.4222

Análisis y Discusión de los resultados    

En nuestro estudio se obtuvieron los siguientes resultados referentes a los casos de Hepatitis Viral Aguda:

En el cuadro no 1 se puede apreciar que la mayor media del volumen nuclear se encuentra en la zona intermedia (626,04) y la menor en la zona periportal (514,52), lo cual consideramos está en relación con la diferencia de irrigación de estas zonas, ya que el área portal es la mejor irrigada, los nutrientes llegan con mejor calidad y los fenómenos de división celular ( en los cuales el núcleo juega un papel fundamental) son más expresados en esta área debido a la citogénesis, por otro lado hacia la zona intermedia el metabolismo celular es mayor, la actividad nuclear se incrementa y por tanto el volumen del mismo, expresado en la mejor diferenciación de las células, además se conoce que los hepatocitos en su ciclo de vida se desplazan hacia la vena central que es la zona menos irrigada y a medida que esto ocurre los signos de muerte celular se van haciendo más evidentes hasta que mueren y mucho autores describen que caen en la misma vena, por otro lado  está comprobado que los sitios de regeneración hepática son los que están cerca de la vena centrolobulillar en los procesos patológicos. (1,2,4,5)

En el cuadro No 2 se muestra con el análisis de varianza que al comparar los resultados obtenidos de los volúmenes nucleares en las diferentes áreas del lobulillo hepático hay diferencias significativas, pero cuando aplicamos el test de Tuckey como una prueba a posterior para comparar las medias comprobamos que hay diferencias altamente significativas entre la zona intermedia y central respecto al espacio porta (cuadro no 3).

En el cuadro No 4 se presentan los resultados de la densidad del infiltrado inflamatorio  donde la mayor media se encuentra en la zona periportal, lo cual explicamos sea producto de que los fenómenos vasculares existentes en el proceso inflamatorio ocurren primero en esta zona, por ser la más y mejor irrigada y por ello la mayor cantidad de leucocitos se acumulará aquí.(1,2,4)

En el cuadro No 5 se muestra con el análisis de la varianza que al comparar los resultados obtenidos de las densidades de los infiltrado inflamatorios en las diferentes áreas del lobulillo hay diferencias significativas, pero cuando aplicamos el test de Tuckey como una prueba a posterior para comparar las medias comprobamos que sólo hay diferencia altamente significativas entre la zona periportal y el resto de las áreas (cuadro No 6).

Al analizar las biopsias de Hepatitis Crónica se observa:
 
En el cuadro no 7 la mayor media del volumen nuclear se encuentra en la zona central (1204,1) y la menor en la zona periportal (504,76) lo cual consideramos sea debido a la diferencia de irrigación en esas áreas, al igual que en los procesos agudos y además a que en la etapa de cronicidad los hepatocitos producto de la capacidad de regeneración del hígado, se regeneran en los sitios cercanos a la vena centrolobulillar donde vamos a encontrar células poliploides de núcleos de gran tamaño debido a la necesidad de recuperación del órgano, aunque normalmente esta zona regenerativa en órganos sanos se localiza en las áreas periportales o citogenéticas. Conocemos además que los hepatocitos se desplazan en su ciclo de vida hacia la vena central y al acercarse al final de su vida sufren hipertrofia e hiperplasia celular lo que  naturalmente incluye al núcleo, lo que justifica también la presencia de los valores altos del volumen nuclear a este nivel. (1,2,4,5,)

En el cuadro No 8 se muestra con el análisis de varianza que al comparar los resultados  obtenidos de los volúmenes nucleares en las diferentes áreas del lobulillo hay diferencias significativas, pero cuando aplicamos el test de tuckey como una prueba a posterior para comparar las medias comprobamos que solo hay diferencia altamente significativa entre la zona pericentrolobulillar y el resto de las áreas (cuadro no 9).

Al analizar la densidad del  infiltrado inflamatorio se encuentra en el cuadro no 10 que  la mayor media se observa en la zona periportal (42, 16),  lo cual explicamos por la mayor cantidad de irrigación de la zona y ser además, en el caso de las hepatitis crónicas un proceso inflamatorio por lo regular activo.

En el cuadro no 11 se muestra con el análisis de la varianza que al comparar los resultados obtenidos de las densidades de los infiltrado inflamatorios en las diferentes áreas del lobulillo hay diferencias significativas, pero cuando aplicamos el test de Tuckey como una prueba a posteriori para comparar las medias comprobamos que solo hay diferencia altamente significativa entre la zona intermedia y central respecto a la zona porta. (cuadro no 12).

Después de analizadas las biopsias de los casos de hepatitis viral aguda y hepatitis crónica individualmente, se estableció una comparación entre los diferentes indicadores estudiados y su comportamiento en ambas enfermedades y los resultados son como siguen:

Referente al volumen nuclear:

En  cuadro No 13 se aprecia que aunque las medias son semejantes si existe una diferencia significativa en los valores del volumen nuclear en la zona intermedia entre ambas enfermedades, a nivel de la vena centrolobulillar existe diferencia altamente significativa (cuadro No 14) a diferencia de la zona portal donde no se encontró diferencia significativa (cuadro No 15).

Al analizar la densidad del infiltrado inflamatorio encontramos:

En el cuadro No 16 se aprecia que al comparar las medias a nivel de la zona intermedia existen diferencias altamente significativas lo que ocurre igualmente a nivel de la vena central (cuadro No 17) a diferencia de la zona portal donde no hay diferencia significativa (cuadro No 18).

A partir de estos resultados es posible pensar que en la hepatitis aguda el aumento de los valores del volumen nuclear en la zona intermedia se deba a la necesidad de respuesta inmediata de este órgano al proceso patológico a que está siendo sometido, sin embargo al avanzar el proceso hacia la cronicidad se produce una inversión de los valores, incrementándose el volumen alrededor de la vena central, lo que se debe al desplazamiento de los procesos de regeneración e incorporación de las actividad metabólica alta tratando  de compensar el daño persistente.

Cuando analizamos el comportamiento de la densidad del infiltrado inflamatorio, se aprecia que en la hepatitis viral aguda todas las zonas del lobulillo hepático clásico responden al proceso inflamatorio, sin embargo en la hepatitis crónica la persistencia del proceso hace que la zona portal sea la máxima responsable del foco inflamatorio.

Conclusiones    

1.- El mayor volumen nuclear en la hepatitis viral aguda se muestra en el área intermedia del lobulillo hepático y  existen diferencias altamente significativas entre las medias de la zona portal y el resto de las áreas.

5.- En la hepatitis viral aguda la mayor actividad metabólica podemos localizarla en la zona intermedia, mientras que en la hepatitis crónica los valores se desplazan hacia la vena central.

Agradecimientos    

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Comentarios

- Juan Pablo Garcia de la Torre (05/10/2005 9:49:16)

Original trabajo de morfometría. Espero sienten las bases para una utilidad práctica.
Saludos

- Nancy Ríos Hidalgo (06/10/2005 3:58:17)

A modo de información para el Dr Garcia de la Torre y algún otro colega que tenga interés en este tema de la Morfometría explico que desde hace varios años en nuestra Facultad y en el Hospital prov Doc V.I.Lenin aplicamos la Morfometría en el diagnóstico cuantitativo de muchas patologías y diferentes tipos de biopsias, entre ellas: hepatitis viral aguda, hepatitis crónica, hígado trasplantado, lesiones orales premaligna, melanoma maligno, corpúsculo renal en pacientes fallecidos con hipertensión arterial, carinoma mamario y patología mamaria en general, neoplasias de cuello uterino, biopsia yeyunal en la enfermedad celíaca, entre otras.
Los resultados obtenidos han sido excelentes y nos han estimulado para que esta sea el tema de investigación de muchos de nosotros en la Cátedra en difernetes ►0rganos y patologías.
Saludos
Dra Nancy Ríos Hidalgo

- NATALIA MARTINEZ CASTILLO (12/10/2005 15:32:20)

Interesante trabajo, en mi país aún estamos muy alejados de la aplicación de esas técnicas. Una pregunta: en la hepatitis crónica por virus C, se investigó el inicio de la respuesta inflamatoria, puesto que histológicamente no se comporta como la a virus B

- Nancy Ríos Hidalgo (16/10/2005 21:33:36)

Colega Natalia disculpa por nohaber contestado antes, teníamos dificultades con las conexiones por aqui.
En realidad lo que me preguntas sobre la diferencia entre Hepatitis B y C es algo que también estamos estudiando, pero aún no esta concluida la investigación, si en el futuro seguimos este intercambio prometo tenerte al tanto de los resultados.
Si vas al congreso en la Habana alli nos veremos
saludos
Dra Nancy Rios

- GUIDO ARMANDO CRUZ TAGLE (01/11/2005 13:07:47)

excelente exposicion e investigaciòn minuciosa