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Martina Alvarez Pérez*, Inmaculada Ramirez Moreno*, Ándrés Carlos López díaz*, Alfredo Matilla Vicente*, Elena Gallego Domínguez**, Emilio Alba Conejo** |
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Introducción:. El carcinoma de ovario en nuestro país, tras el carcinoma de endometrio, es el segundo tumor ginecológico en frecuencia y representa el 4,3% de todos los cánceres femeninos (CNE, 2000). Es la cuarta causa de muerte en la población femenina y, de las neoplasias ginecológicas, es el que tiene mayor tasa de mortalidad, representando el 49,3% de las muertes producidas por estos tumores. A pesar de los avances en cirugía, quimioterapia y radioterapia, la supervivencia global no ha cambiado significativamente durante los últimos 20 años Material y métodos: En el RHT del HCUM, coordinado por el Servicio de Anatomía Patológica fueron registradas, desde el año 1993 hasta el año 1999 (ambos inclusive), 139 pacientes con cáncer de ovario. Las historias fueron revisadas hasta el 31 diciembre de 2002 para valorar la supervivencia, tras nueve años de seguimiento, en función de la edad, estadio histopatológico, extensión tumoral, tipo histológico y presencia de metástasis. Resultados: La edad media de las pacientes fue 57,50 años y la máxima incidencia se observó en pacientes mayores de 40 años. La supervivencia fue del 58,34%, a los 5 años, alcanzado el 36,85% a los 108 meses. En pacientes jóvenes, la tasa de supervivencia era cercana al 75% a los cinco años, mientras que en las mayores de 65 años está era sólo del 45%. No se han observado diferencias, en la supervivencia, en relación con el tipo histológico. Los tumores de ovario estadio I y II o extensión local de la enfermedad mostraron una de supervivencia, a los 108 meses, de más del 80% frente al 0% de los estadios III y IV. La ausencia de metástasis en el momento del diagnóstico aumentó notablemente la supervivencia de las pacientes. Conclusiones: Este estudio pone de manifiesto que la menor edad de la paciente y los estadios más bajos (I y II) constituyen factores pronósticos favorables, mientras que el tipo histológico no se relaciona con la supervivencia en el cáncer de ovario en nuestro medio.
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El carcinoma de ovario primario va en aumento en los países desarrollados, entre otras causas, por la prolongación de la esperanza de vida de las mujeres (que es próxima a los 80 años), y como es sabido, por la aparición de estos tumores sobre todo tras la menopausia. A nivel mundial, se calculan unos 162.000 casos nuevos y unas 106.000 muertes/año, por lo que se estima que 1 de cada 70 mujeres desarrollará un cáncer de ovario a lo largo de su vida. En Estados Unidos, se diagnostican 21.000 casos nuevos/año y se producen 14.000 muertes/año por su causa (Griffiths et al., 1997; Berek et al., 2000; Fields et al., 2001). En nuestro país, tras el carcinoma de endometrio, es el segundo tumor ginecológico en frecuencia y representa el 4,3% de todos los cánceres femeninos (CNE, 2000). Es la cuarta causa de muerte en la población femenina y, de las neoplasias ginecológicas, es el que tiene mayor tasa de mortalidad, representando el 49’3% de las muertes producidas por estos tumores (López-Abente et al. 2002, López-Abente et al. 2003, Morillo Conejo, 2004). A pesar de los avances en cirugía, quimioterapia y radioterapia, la supervivencia global en pacientes con cáncer de ovario no ha cambiado significativamente, durante los últimos 20 años. Ello es debido a que el cáncer de ovario es una enfermedad particularmente difícil diagnosticar y tratar. La enfermedad no genera signos y síntomas exclusivos y, hasta el momento, no se dispone de ningún método de diagnóstico –aplicable a la población general, y dotado de una sensibilidad y especificidad adecuadas- que pueda ser utilizado para la detección temprana. Si sabemos, por el contrario, que las posibilidades de supervivencia y de efectividad del tratamiento radican, como en la mayoría de las neoplasias, en el diagnóstico precoz. Y así, las pacientes diagnosticadas en estadios I y II presentan una supervivencia a los 5 años superior al 70% frente al 12% en estadios avanzados. El diagnóstico se hace, por tanto, cuando el tumor se ha extendido o diseminado en la cavidad abdominal y la tasa de supervivencia es mala (Garrido Teruel, 2004). Si bien la tasa de respuesta inicial al tratamiento es superior al 70%, la mayoría de las pacientes desarrollan una enfermedad progresiva o recaída después de un intervalo libre de enfermedad de duración variable. La aparición de nuevas técnicas de detección precoz, junto con el perfeccionamiento de las ya existentes, así como el desarrollo de nuevas drogas capaces de vencer la quimioresistencia y nuevos protocolos de intensificación en pacientes de alto riesgo, podrían darnos una visión más optimista del futuro de esta enfermedad. El Hospital Clínico Universitario de Málaga “Virgen de la Victoria” (HCUM) cuenta, desde el año 1993, con el Registro Hospitalario de Tumores (RHT), que recoge, desde entonces, de forma exhaustiva y sistematizada, todos los casos nuevos de cáncer diagnosticados y/o tratados en el hospital. En las localizaciones tumorales más frecuentes (mama, estómago, colon-recto, laringe, vejiga, próstata, útero, ovario, melanoma cutáneo y tiroides) se procede a una recogida de datos más exhaustiva (extensión, estadificación TNM, tipo de tratamiento, demoras asistenciales, etc). En estas localizaciones, se realizan seguimientos, al menos, una vez al año (bien revisando la historia clínica o contactando telefónicamente con el paciente, si en la historia clínica no se describe ninguna revisión posterior), para conocer el estado del paciente en la última revisión, la evolución de la enfermedad, si el paciente ha fallecido (fecha), con objeto de realizar curvas de supervivencia. Actualmente, el RHT del HCUM cuenta, en algunas de estas localizaciones, con el seguimiento de más de diez años. Dado el interés que suscita el cáncer de ovario en nuestro medio y disponiendo de los datos del Registro Hospitalario de HCUM nos planteamos este trabajo con objeto de evaluar la supervivencia de las pacientes con cáncer de ovario, a los nueve años de seguimiento, en función de las características del tumor, de la extensión de la enfermedad en el momento del diagnóstico, del tratamiento aplicado etc.
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En el RHT del Servicio de Anatomía Patológica del Hospital Clínico Universitario de Málaga fueron registradas, desde el año 1993 hasta el año 1999, ambos inclusive, 139 pacientes con cáncer de ovario. En primer lugar, se procedió a la revisión de todos los informes anatomopatológicos, de los tumores malignos de ovario diagnosticados en cada uno de los años objeto de estudio; además, todos los casos nuevos de carcinomas de ovario proporcionados por las distintas fuentes de información al cuál tiene acceso el RHT: en esta patología los servicios de Documentación Clínica y Oncología fundamentalmente. La recogida de información se realiza de forma activa, es decir, el registrador acude con periodicidad a las distintas fuentes de información. En primer lugar, se contrastan con la información existente en la base de datos del Registro Hospitalario de Tumores, eliminándose así los casos repetidos o completándose la información existente. Si el caso no está registrado, se procede a la revisión de la historia clínica, incluyéndose como un caso nuevo (si cumple los criterios de inclusión) y se cumplimenta manualmente una ficha de registro para cada tumor, que en un segundo tiempo es informatizada. El 31 de diciembre del año 1999 se cerró la entrada de casos nuevos en el estudio y, posteriormente, estas historias fueron revisadas en la fecha aniversario hasta el 31 diciembre de 2002, para valorar el estado de las pacientes y, en caso de fallecimiento, determinar si fue por la neoplasia de ovario o debido a otra causa. En esta serie de cáncer de ovario se han recogido de la historia clínica parámetros clínico-patológicos como: la edad de las pacientes en el momento del diagnóstico, parámetros relacionados con la vida fértil de la paciente (edad de menarquia o de primera regla, nº de hijos, nº de abortos, edad de menopausia), datos relativos al tumor como las fechas del primer síntoma, primera consulta, primera sospecha diagnóstica, primer tratamiento, primera visita al Hospital Clínico Universitario., extensión en el momento del diagnóstico (LRD), localización de las metástasis en el momento del diagnóstico, grado diferenciación tumoral, tipo histológico (siguiendo para la codificación, la Clasificación Internacional de Enfermedades para Oncología en su segunda edición (CIE-O-2)), estadio FIGO se valoró el estadio en función de la clasificación FIGO (Benedet et al., 2000; Heintz et al., 2001) y tratamiento desarrollado. Además como datos de seguimiento las fecha del último contacto y revisión así como el estado del paciente en el último control (valorando si el paciente está vivo, sin o con enfermedad, fallecido o perdido), fecha de fallecimiento y la causa básica de fallecimiento (en relación con el tumor, sin relación con el tumor, o bien desconocida). Todas las variables clínico-patológicas fueron sometidas previamente a un estudio estadístico descriptivo básico. Las variables cuantitativas fueron evaluadas por su valor numérico real, tomando como valores representativos la media (M) y la desviación típica (DT). Las variables cualitativas se distribuyeron en 3 a 10 categorías calculando las frecuencias absolutas y relativas. Se efectuó el análisis de supervivencia que incluyó: 1. Tabla de supervivencia general, que nos permitió averiguar la probabilidad de que una paciente afectada de cáncer de ovario sobreviviera a un tiempo t determinado, que en nuestro caso fueron 108 meses divididos en periodos de 12 meses. 2. Supervivencia según método de Kaplan‑Meier, que permitió construir curvas en la que se describió la evolución del grupo de pacientes desde el principio hasta el final del estudio, con las proporciones de supervivencia para diferentes intervalos de tiempo. La comparación de las curvas de supervivencia de 2 o más grupos de pacientes, para comprobar si existían diferencias significativas entre ellas se realizó mediante el test de log‑rank y de Wilcoxon, que calculan las muertes esperadas y las comparan con las observadas. Se valoró, en el conjunto de las mujeres, la supervivencia en función de la edad, estadio histopatológico, extensión tumoral y presencia de metástasis en el momento del diagnóstico.
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En el RHT del Hospital Clínico Universitario de Málaga, se registraron un total de 10.646 casos nuevos de cáncer, desde el día 1 de enero de 1993 al 31 de diciembre de 1999, de ellos 139 correspondieron a neoplasias de ovario malignas, diagnosticadas y/o tratadas en el citado hospital. Cabe destacar, durante estos años, la tendencia creciente de esta patología en el hospital. Así, mientras que en el año 1993 el cáncer de ovario suponía el 2,12% de los tumores en la mujer y sólo el 0,81% del total de las neoplasias registradas, en 1999 esta patología representaba ya el 3,7% de los casos de cáncer femenino y el 1,6% del total de los casos registrados. Las pacientes incluidas en el estudio tenían edades comprendidas entre 18 y 90 años (media: 57,50, DT: 13,41); la incidencia máxima se observó en el grupo de pacientes mayores de 40 años Las pacientes incluidas en el estudio tenían edades comprendidas entre 18 y 90 años (media: 57,50, DT: 13,41); la incidencia máxima se observó en el grupo de pacientes mayores de 40 años. Tabla1. Resumen de la vida fértil de las pacientes incluidas en el estudio
D.T.: desviación típica La localización del tumor ha sido un dato que aparecía reflejado en la historia clínica en sólo el 35,5% de los casos. En estos, en 20 mujeres (41,67%) había tumor en ambos ovarios, en 19 (39,58%) la tumoración afectaba al ovario derecho y en 9 pacientes (18,75%) el tumor estaba en el ovario izquierdo. La extensión de la enfermedad en el momento del diagnóstico fue recogida en el 98,6% de los casos. En 46 pacientes (33,1%) la extensión de la enfermedad se limitaba al ovario (local), en 44 casos (31,7%) afectaba a los ganglios linfáticos de primera estación y/o órganos vecinos (regional) y en 47 (33,8%) se observaron ya metástasis a distancia en el momento del diagnóstico, siendo la más frecuente ha sido la diseminación amplia seguida de la afectación hepática y pulmonar. El 98,4% de los casos de la serie en estudio eran tumores epiteliales de ovario. La mayoría de los tumores, el 29,5%, fue clasificado sólo como adenocarcinoma sin otra especificación, 39 (28,8%) casos eran adenocarcinomas serosos de los cuales 29 (20,9%) tenían patrón de crecimiento papilar. El adenocarcinoma mucinoso, representa el 14,4% de los casos. Se definieron 14 casos de adenocarcinoma endometrioide y 2 casos de adenocarcinomas de células claras. En 11 casos (7,9%) la única descripción que aparecía en la historia clínica era la de tumor epìtelial maligno. De los 139 casos de la serie, el estadio aparecía recogido y/o se pudo establecer en 137 casos: Tabla 2. Estadios según la FIGO
En ocho de los 139 casos, en la historia clínica, no había constancia del tipo de tratamiento aplicado. La modalidad de tratamiento más frecuente ha sido la cirugía, ya sea como tratamiento único o combinado.
Estudio de supervivencia
No se han observado diferencias, en la supervivencia, en relación con el tipo histológico. En nuestra serie, las pacientes con adenocarcinomas serosos, fallecieron todas a los 8 años de seguimiento; las pacientes con adenocarcinomas mucinosos mostraron una supervivencia próxima al 70% (fig.2).
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En los casos objeto de estudio, al final del seguimiento (108 meses), observamos que del total de las pacientes 66 (47,5%) estaban vivas, 55 (39,6%) muertas y en 18 (12,9%) no pudimos determinar cual era su situación vital. Estos datos no difieren, de los publicados por Chiva de Agustín et al.(1998), en el que el 41,7% de las pacientes estaban vivas sin enfermedad al cierre del estudio, 15,8% vivas con enfermedad, el 33% habían fallecido a causa de la enfermedad, 0,7% murieron por causas desconocidas y en 8,7% de los casos el estado de la paciente era desconocido. La probabilidad de supervivencia global, fue del 36,85% a los 108 meses, siendo la supervivencia a los 5 años cercana al 60%. Son numerosos los trabajos internacionales que establecen que las tasas de supervivencia global de las pacientes con cáncer de ovario, independientemente del estadio son próximas al 40% (Nguyen et al., 1993; Parker et al., 1996; Chan et al., 2003; Hornung et al., 2004). Concretamente, en dos series de pacientes correspondientes a los periodos de tiempo comprendidos entre 1987-1989 y 1990-1992 (según los datos aparecidos en los Informes Anuales de la FIGO) mostraron tasas de supervivencia a los 5 años del 39% y 42% respectivamente (Pecorrelli et al., 1998). En el estudio nacional, en el que participaron 81 hospitales de diferentes comunidades autónomas, la supervivencia global de las pacientes a 5 años para todos los estadios fue del 59,8 % y la supervivencia libre de enfermedad fue del 48,5%. Hay que resaltar que la supervivencia libre de enfermedad a los 6 años y medio presenta una cifras mucho más bajas que a los 5 años, mostrando la aparición de las recaídas tardías que tendrán un reflejo inmediato poco después en la supervivencia global, y que sin embargo no pueden ser valoradas en la gráfica de supervivencia global por no haber pasado tiempo suficiente entre el diagnóstico del tumor y la recogida de datos (Chiva de Agustín et al., 1998). En un amplia serie con 691 pacientes con de carcinoma epitelial de ovario, registradas entre enero de 1986 y diciembre del año 2000 se observó que la supervivencia a los 5 años era del 56% y del 44.6% a los 10 años (Li et al., 2004). El pronóstico de la enfermedad es mejor en las mujeres jóvenes, debiéndose fundamentalmente, a que presentan con mayor frecuencia tumores en estadios iniciales, con grado histológico bajo y con menor cantidad de tumor residual tras la cirugía inicial. La supervivencia media, es al menos, dos años superior en pacientes menores de 65 años respecto a las mayores de esa edad. Además, la edad, va unida a otro factor pronóstico con valor independiente que es el estado general de la paciente que se relaciona con una mejor respuesta a los tratamientos de quimioterapia y por lo tanto mejor supervivencia (Pecorelli et al., 2003; Goodman et al., 2003; Tingulstad et al., 2003) . La edad de presentación de la enfermedad, en las pacientes de nuestra serie, mostró diferencias significativas en los distintos grupos establecidos en relación con la supervivencia global. Pudimos observar que las pacientes más jóvenes mostraban unas tasas de supervivencia cercanas al 75% a los cinco años, mientras que en las pacientes mayores de 65 años está probabilidad era del 45%. En carcinomas de ovario, estadios III y IV, Chan et al. (2003), describen tasas de supervivencia global a los cinco años en mujeres jóvenes (menores de 45 años) superiores al 48%, mientras que en mujeres maduras (mayores de 45 años) la probabilidad de supervivencia no alcanzaba el 22%. No está claro porqué las mujeres jóvenes tienen mejor pronóstico que las maduras. ¿Es la edad un factor pronóstico independiente que mejora la supervivencia?, o bien es que la edad está asociada a una serie de atributos como son el estado general, presentación temprana de la enfermedad, mayor tolerancia de tratamientos invasivos y/o una biología tumoral menos agresiva. En los estudios multivariantes, el ser joven, es un factor pronóstico que mejora la supervivencia independientemente de otros parámetros relacionados con la edad como pueda ser el estado general del paciente (Thigpen et al., 1993; Chan et al., 2003) Los resultados de la encuesta nacional sobre cáncer epitelial de ovario, realizada en 1992, mostró también una correlación estadísticamente significativa entre la edad de las pacientes y la supervivencia de las mismas, de tal modo que las pacientes más jóvenes tenían porcentajes de supervivencia más altos a 5 años. Las pacientes de edades más avanzadas tenían con mayor frecuencia tumores más avanzados en el momento del diagnóstico, tipos histológicos más agresivos, y peor respuesta a la quimioterapia (Chiva de Agustín et al., 1998). Son numerosos los trabajos en la literatura que ponen de manifiesto que la edad es un factor de carácter pronóstico en el cáncer de ovario. Uno de ellos, publicado recientemente por Petignat et al. (2004) estudia tumores epiteliales de ovario primarios, recogidos entre 1980 y 1998, por el Geneva Cancer Registry. Los autores comparan las características tumorales y los patrones de tratamiento en 285 pacientes de 70 años y en 451 pacientes menores de 70 años. Las mujeres mayores presentaban estadios más avanzados y a igual estadio que una paciente joven era menos frecuente el tratamiento con cirugía óptima y quimioterapia. La supervivencia en pacientes mayores era del 18% frente al 53% de las pacientes más jóvenes. En cuanto a la mortalidad las mujeres ancianas mostraban un incremento del riesgo de 1.8 de muerte por cáncer de ovario comparado con las pacientes más jóvenes. En nuestra serie, durante los primeros años de seguimiento y aunque no existen diferencias estadísticas, las mujeres premenopáusicas muestran una supervivencia discretamente superior a la observada en mujeres posmenopáusicas. Esta ventaja se iguala al final del tiempo de seguimiento. También hemos observamos que el haber tenido hijos confiere, tanto en mujeres pre como postmenopaúsicas, una ventaja mejorando notablemente la probabilidad de supervivencia. Esta diferencia respecto a la paridad se hace más evidente y muestra diferencias, estadísticamente significativas, en las mujeres posmenopáusicas. Los tumores de células claras y los mucinosos se han relacionado con un peor pronóstico tanto en los estadios iniciales como en los más avanzados de la enfermedad. En nuestro estudio, no se han observado diferencias estadísticamente significativas, en la supervivencia, en relación con el tipo histológico. No obstante, las curvas de supervivencia muestran que las pacientes con adenocarcinomas serosos, fallecieron todas a los 8 años de seguimiento, mientras que las pacientes con adenocarcinomas mucinosos mostraron una supervivencia próxima al 70%. Tingulstad et al.,(2003) muestran, de un total de 571 casos de cáncer de ovario, que tan sólo el 24% de las pacientes con tumores serosos estaban vivas, el 49% de los tumores endometrioides y el 60% de los tumores mucinosos. En estudios, en los que participaron pacientes de distintas comunidades autónomas, se observó que en aquellas donde estos porcentajes se alteraron a favor de los tumores mucinosos la supervivencia se vió favorecida (Chiva de Agustín et al., 1998). El sistema estadificación FIGO ha sido reconocido, en múltiples trabajos que aplican técnicas de análisis univariante, como un factor de carácter pronóstico (Clark et al., 2001; Tingulstad et al.,2003). La probabilidad de supervivencia disminuye 8 veces en tumores en estadio III y 11 veces en tumores en estadio IV (Brun et al., 2000; Tingulstad et al.,2003). En nuestro trabajo, al reagrupar los tumores en estadios I, II, III y IV se observaron diferencias estadísticas: los ca. de ovario estadio I y II tenían una probabilidad de supervivencia, a los 108 meses, de más del 80% frente al 0% de los estadios III y IV. Es preciso señalar que de las 12 pacientes en estadio II, 11 estaban vivas al cierre del estudio. Al valorar la supervivencia, mujeres pre y posmenopausicas en función del estadio histopatológico corroboramos que las pacientes en estadios más avanzados de la enfermedad (III y IV) mostraban peor pronóstico que las pacientes en estadios tempranos (I y II). La supervivencia a los 5 años de las pacientes con cáncer de ovario estadio I varía entre el 50 y el 85% en función de las diferentes series publicadas; lo mismo ocurre en el estadio II, encontrándonos series que varían entre el 37 y el 79%. En los estadios avanzados las series son más uniformes, con una supervivencia a los 5 años alrededor de un 15% en el estadio III y de aproximadamente un 2% en el estadio IV. El hecho de que en un mismo estadio encontremos series con diferentes datos en cuanto a supervivencia nos sugiere que en muchas ocasiones la estadificación quirúrgica inicial es incorrecta (Goodman et al., 2003). La extensión tumoral fue uno de los parámetros valorados que mostró relación con la supervivencia global en pacientes con carcinoma de ovario. Las enfermas con extensión local tuvieron una supervivencia superior al 80% mientras que las pacientes con extensión regional y a distancia está no superaba el 30%, a los 9 años. La mayoría de las series consultadas refieren, a los 5 años, tasas de supervivencia del 90-95% cuando la enfermedad está localizada y tasas que no superaban el 26% en estadios avanzados (Jemal et al., 2004). En los estadios avanzados el factor pronóstico más importante es la cantidad de tumor residual tras la cirugía. Ya hemos comentado con anterioridad la importancia de la cirugía en el cáncer de ovario no sólo como tratamiento sino como método de estadificación y marcador pronóstico. En el tratamiento del cáncer de ovario es fundamental la resección del máximo volumen tumoral posible ya que esto va a condicionar el pronóstico de la paciente. La supervivencia en pacientes con enfermedad avanzada, a las cuales se les realiza una cirugía citorreductora radical, es mayor que la obtenida en las pacientes en las que se realiza una extirpación parcial del tumor, existiendo una relación directa entre la cantidad de tumor residual tras cirugía y la supervivencia (Clark et al., 2001).
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1ª) En nuestro medio y durante los años estudiados, se advierte un aumento progresivo de la frecuencia del cáncer de ovario: mientras que en el año 1993 suponía el 2,12% de los tumores en la mujer y sólo el 0,81% del total de las neoplasias registradas, en 1999 esta patología representaba ya el 3,7% de los casos de cáncer femenino y el 1,6% del total de los casos registrados. 2ª) El cáncer de ovario, constituye una patología que se diagnóstica en estadios avanzados y que afecta, prioritariamente, a mujeres mayores de cuarenta años, posmenopáusicas, con hijos y sin antecedentes oncológicos. 3ª) Del análisis de la supervivencia se desprende que, después de los cinco años del diagnóstico, existe –incluso aplicando los métodos actuales de tratamiento un notable descenso de la probabilidad de supervivencia global, oscilando entre casi un 60% a menos del 40% a los 5 y 9 años de seguimiento, respectivamente. 4ª) En nuestro estudio, las variables que influyeron negativamente en la supervivencia fueron: tener más de 65 años y la extensión de la enfermedad en el momento del diagnóstico, concretamente, el estadio IV de la FIGO y la existencia de metástasis.
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- Juan Pablo Garcia de la Torre (31/10/2005 9:43:01)
- Amparo Benito Berlinches (08/11/2005 19:07:46)
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