Congreso Virtual sobre Anatomía Patológica

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LA COLESTEROLOSIS UN FACTOR PREDICTIVO DE CÁNCER DE LA VESÍCULA BILIAR

Iván Roa Esterio*, Xabier de Aretxabala Urquiza**, Gilda Ibacache Suarez***, Juan Carlos Araya Oróstica***, Juan Carlos Roa Strauch****, Oscar Tapia E***, Sergio Muñoz Navarro*****
* Depto. de Anatomía Patológica Facultad de Medicina. Universidad la Frontera. Temuco Chile. Depto. Anatomía Patológica Clínica Alemana de Santiago. Chile. CHILE
** Depto. Cirugía. Clínica Alemana de Santiago. CHILE
*** Depto. de Anatomía Patológica Facultad de Medicina. Universidad la Frontera. Temuco. Chile CHILE
**** Departamento Anatomía Patológica. Facultad de Medicina. Universidad de la Frontera CHILE
***** Centro de Investigación y Gestión en Salud. Facultad de Medicina. Universidad la Frontera. Temuco. Chile CHILE

Resumen

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Introducción: la colesterolosis corresponde presencia de histiocitos espumosos en el corion de la mucosa, secundaria a la saturación de colesterol. La  colesterolosis se observa frecuentemente en colecistectomías por litiasis o inflamación vesicular. No existen estudios que en relacionen la colesterolosis y el cáncer de la vesícula biliar.

Objetivo: Determinar el grado de asociación e importancia entre la colesterolosis y el cáncer vesicular.

Material y método: se analizan las colecistectomías procesadas en nuestro departamento entre 1993- 2002. En dicho periodo se procesaron 23.304 vesículas biliares.  Se determinó la  homogeneidad del diagnóstico de la colesterolosis por distintos patólogos. Se determinó la relación entre colesterolosis y colecistitis crónica, adenomas, displasia y cáncer de la vesícula biliar. 

Análisis estadístico: prueba de Chi cuadrado para tablas de contingencia, análisis de la varianza para los promedios y modelo de regresión logística. Se consideró como significativo un p < 0,05.

Resultados: el grupo total fue de 23.304 pacientes. El 86,6% eran mujeres (18.352) con un promedio de edad de 45,2 años (SD 15,8). Los hombres (4.871), tuvieron un promedio de edad de 53,4 años (16,3). (p = 0,019). Se observó colesterolosis en 3.120 casos (13,4%), la máxima frecuencia se observó en la tercera década  (26,2% de las vesículas biliares). La colesterolosis fue más frecuente en mujeres (14,2 %) que en hombres (10,2%) (p < 0,001). En el mismo período se diagnosticaron 29 pacientes con adenomas (0,12%), 179 casos con displasias no asociadas a cáncer (0,77%) y 739 cánceres de la vesícula biliar (3,17%).  La frecuencia de colesterolosis en colecistitis crónicas fue de  13,8%, en adenomas (13,7%) y displasias (12,13%), en cambio en los pacientes con cáncer fue de 1,75% (p < 0, 0001). De los 13 casos con cáncer vesicular y colesterolosis, 10 fueron carcinomas incipientes.  La razón  de Odds  en sujetos con cáncer y sin colesterolosis fue de 11,65 más que los sujetos sin cáncer y con colesterolosis (intervalo de confianza 6.1 - 26.1). En el modelo de regresión logística ajustada por sexo y edad  la razón de Odds fue de 9.2 veces.

Discusión: la colesterolosis se observan en alrededor del 15% de las colecistectomías y presenta una asociación negativa con el cáncer de la vesícula biliar.  Existe un mayor riesgo de encontrar pacientes con cáncer si en su vesícula biliar no existe colesterolosis. La presencia de colesterolosis es un elemento macroscópico que  contribuye a descartar la mayoría de los cánceres vesiculares durante el acto operatorio.

Financiado por Dirección de Investigación de la  Universidad de La Frontera DIUFRO  120537 y Proyecto Fondecyt 1050603


 

Introduccion    

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La colesterolosis de la vesícula biliar corresponde a la acumulación  lípidos en el citoplasma de histiocitos en el corion de la mucosa. De acuerdo al número y cantidad de estas células es el aspecto macroscópico que adopta la superficie de la mucosa vesicular. Los acúmulos pueden ser focales llegando en algunos casos a constituir formaciones nodulares o poliposas  o  pólipos colesterínicos, o bien, adoptar un carácter difuso con patrones reticulares de color amarillo oro.

La  colesterolosis es de frecuente observación en el material de colecistectomías realizadas por litiasis(1), pólipos  o por obesidad mórbida   especialmente en  mujeres(2-4). Se ha asociado a sintomatología de tipo biliar, sin embargo, la indicación quirúrgica de esta condición es controversial (5, 6).

Respecto de su patogenia, a diferencia de lo pudiese creerse no existe gran información, especialmente de tipo morfo-funcional (7-10). En el estudio histológico de la mucosa con colesterolosis se observa que el epitelio de revestimiento corresponde a epitelio propio y que ésta condición tiende a desaparecer en presencia de alteraciones de carácter adaptativo de la mucosa vesicular como son las metaplasias.

La incidencia  de la colesterolosis es  variable  dependiendo de las series y de la indicación que ha tenido  la colecistectomía, alcanzando  hasta  un 30% en pacientes con litiasis y  hasta un 38%  en pacientes obesos mórbidos en algunos países (2, 4, 11). En estos últimos, otros autores, no han demostrado  diferencias respecto de vesículas extirpadas por litiasis (3). También existen estudios que han asociado la presencia de colesterolosis a hipercolesterolemia (12, 13), otros la  han asociado a la saturación de colesterol en la bilis y el contenido de esteres de colesterol en la mucosa vesicular (7, 9, 10, 14-16).

Respecto de la relación que pudiese existir entre cáncer vesicular y colesterolosis, existe muy poca información, encontramos un solo reporte publicado en japonés  en 1993, que  describe un caso de cáncer de la vesícula biliar asociado a colesterolosis(17). Sin embargo, de acuerdo a nuestras observaciones iniciales, la colesterolosis es excepcional en  vesículas biliares con  lesiones preneoplásicas y cáncer, sin que haya evidencia estadísticamente válida para esta relación. Por lo cual, el objetivo de este trabajo fue determinar la asociación entre colesterolosis con el cáncer vesicular en un área de alto riesgo.

 

Material y Métodos    

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Material y método:

Tipo de estudio: corresponde a un estudio de carácter prospectivo en cáncer  de la vesícula biliar, iniciado hace más de una década  en nuestra institución y que cuenta con un  protocolo especial  de procesamiento  de las piezas de colecistectomías con patología tumoral y no tumoral(18).  

Examen Macroscópico: Todas las vesículas biliares fueron abiertas y estiradas en planchas de parafina sólida y fijadas por un periodo de a lo menos 24 horas. Posteriormente fueron fotografiadas (entre 1987 hasta 1995) o digitalizadas en escáner plano color a una resolución de 240-300 dpi. El examen macroscópico fue realizado hacia la búsqueda dirigida de lesiones sospechosas. En este se consignaron los diámetros principales de la vesícula biliar, espesor de la pared, características de la mucosa y caracterización del patrón de la mucosa y de las lesiones macroscópicamente sospechosas.

Examen microscópico: se seleccionaron tres muestras representativas de cada uno de los segmentos los que fueron examinados histológicamente para el diagnóstico microscópico un rutinario. En presencia de lesiones de preneoplásicas (displasias) o tumorales se procedió al mapeo  seriado completo de la pieza quirúrgica.

Casos: se incluyó el período comprendido entre el 1 de enero del año 1993 y el 31 de diciembre del año 2002. En dicho periodo se procesaron 23.304 vesículas biliares. Se determinó la  homogeneidad  en el diagnóstico de  colesterolosis vesicular entre  los distintos patólogos, observándose diferencias no significativas en el porcentaje que diagnóstico de colesterolosis en relación al número total de vesículas biliares examinadas por cada uno de ellos.

Análisis estadístico: se realizó mediante prueba de chi cuadrado para tablas de contingencia, análisis de la varianza para los promedios y determinación de razones  riesgo mediante modelos de regresión logística. Se consideró como significativo un p < 0,05.

 

Resultados    

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El grupo total estuvo constituido por 23.304 pacientes de los cuales el 86,6 por ciento correspondieron a mujeres (18.352) con un promedio de edad de 45,2 años (DE 15,8 años). Los casos restantes correspondieron a hombres (4.871), con un promedio de edad de 53,4 años (DE 16,3 años). Se observó diferencias significativas en los promedios de edad entre hombres y mujeres (p= 0,019).

Se observó colesterolosis (Figura 1-2) en 3.120 casos (13,39%) del total de colecistectomías, siendo más frecuente entre la 3ª y 5ª década de la vida disminuyendo hacia ambos extremos. La máxima  frecuencia se observó en la tercera década con un 26,2% de las vesículas biliares examinadas, siendo mucho menos frecuente en la 8ª y novena década de la vida. La colesterolosis fue más frecuente en mujeres (14,2%) que en hombres (10,2%)(p <0,0001). Los promedios de edad de mujeres y hombres con colesterolosis fueron menores que los  pacientes  sin esta condición (p <0,0001 y 0,008 respectivamente).

Durante este período se diagnosticaron veintinueve casos con adenomas (0,12%), 179 casos con displasia de la mucosa vesicular no asociadas a cáncer (0,77%) y 739 pacientes con cánceres de la vesícula biliar (3,17%) (Figura 3 y 4). 

La frecuencia de  la colesterolosis en relación a los distintos diagnósticos se resume en la tabla 1. En pacientes sin patología tumoral (colecistitis crónicas) se observó una frecuencia de colesterolosis de un 13,8%. Cifras similares fueron observadas en pacientes en los cuales se realizó el diagnóstico de adenoma (13,7 por ciento) y displasia de la mucosa vesicular (12,13%). En los pacientes con cáncer de la vesícula biliar  la colesterolosis estuvo presente  en sólo 13 casos (1,35%). La diferencia observada en la frecuencia de colesterolosis entre los pacientes con cáncer de la vesícula biliar respecto de los otros grupos, incluyendo los pacientes con lesiones preneoplásicas y adenomas, fue estadísticamente significativo (p<0,0001). De los 13 casos en que se observó concomitantemente  cáncer vesicular y colesterolosis, 11 correspondieron a carcinomas incipientes (9 mucosos y 2 musculares) y tres avanzados (subserosos). Las pacientes con  carcinomas subserosos y colesterolosis resultaron  ser  lesiones pequeñas y focalmente infiltrantes. Las tres  tuvieron seguimiento de 54  55 y 77 meses respectivamente, todas vivas y  sin evidencias de enfermedad tumoral residual.

El análisis mediante regresión logística mostró la razón de riesgo  de 0.0887412  de tener un cáncer si en la misma  vesícula biliar existe además  colesterolosis (Tabla 2). Así, los pacientes con colesterolosis tuvieron 11.28 veces menos probabilidad de tener un cáncer que los pacientes que  no presentan colesterolosis.

 

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Colesterolosis de la Vesícula Biliar Macrosocopía -

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Colesterolosis de la Vesícula Biliar Microsocopía -

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Cáncer de la Vesícula biliar -

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Carcinoma In Situ de la Vesícula biliar -

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Tabla1 -

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Tabla 2 -

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Discusión    

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La colesterolosis de la mucosa vesicular es un hallazgo frecuente en el material de colecistectomías por litiasis sintomática. Se observa en alrededor del 15% del total de los casos. La mayor parte las veces asociada a cambios mínimos de la mucosa vesicular y  escasa inflamación. A medida que aumenta la edad, disminuye la frecuencia con la cual se observa en la mucosa vesicular.

La  asociación negativa  entre la colesterolosis y cáncer vesicular pudiese ser explicada de la siguiente manera: para que se produzca la colesterolosis  la mucosa  deben estar  revestida por células con una capacidad metabólica capaz de concentrar e incorporar el colesterol de la bilis al corion de la mucosa, es decir mucosa propia. La inflamación crónica y la litiasis vesicular producen cambios regenerativos y adaptativos en el epitelio de la mucosa, siendo la mayor parte de ellos  metaplasias(19, 20). Con la aparición de la metaplasia se produciría la desaparición progresiva de la colesterolosis vesicular a través del tiempo.

La mucosa vesicular  no tumoral adyacente a un cáncer, en la gran mayoría de los casos presenta metaplasia, atrofia y menos frecuentemente hiperplasias (20, 21). En los pocos casos en que observamos cánceres de la vesícula biliar asociados a colesterolosis el 80% de ellos eran de carácter incipiente.

La razón de riesgo de tener un cáncer  con  colesterolosis asociada  observada en esta serie  refleja una asociación negativa entre  ambas  variables. De acuerdo a nuestros resultados, los pacientes con colesterolosis tienen 11.3  veces menos probabilidad de tener un cáncer que los pacientes que  no presentaban esta condición en  vesículas biliares extirpadas por litiasis sintomática. Desde ese punto de vista se puede considerar a la condición de tener colesterolosis en la mucosa vesicular como  un “factor  protector” de cáncer vesicular.

Su asociación negativa con el cáncer de la vesícula biliar también pudiese  tener importancia práctica  para el cirujano,  el cual sólo con la observación de la mucosa y la detección de colesterolosis en ella,   le permitiría  en la gran mayoría los casos descartar la presencia de un cáncer vesicular, y si excepcionalmente hubiese uno, en el peor de los escenarios estaría frente a una lesión tumoral incipiente o mininamente avanzado, pero de buen pronóstico.

A través de este sencillo estudio, se demuestra la relación existente entre dos elementos de frecuente observación, especialmente en países de alto riesgo de cáncer vesicular como es el caso de Chile. El estudio de la  mucosa vesicular con colesterolosis, especialmente a nivel genético molecular, pudiese contribuir con valiosa información a la comprensión de la patogenia del cáncer vesicular.

 

Agradecimientos    

Financiado por Dirección de Investigación de la Universidad de La Frontera DIUFRO 120537 y Proyecto Fondecyt 1050603

 

Bibliografía    

REFERENCIAS

1.         Juvonen T, Niemela O, Makela J, Kairaluoma MI. Characteristics of symptomatic gallbladder disease in patients with either solitary or multiple cholesterol gallstones. Hepatogastroenterology 1994;41(3):263-6.

2.         Dittrick GW, Thompson JS, Campos D, Bremers D, Sudan D. Gallbladder pathology in morbid obesity. Obes Surg 2005;15(2):238-42.

3.         Csendes A, Burdiles P, Smok G, Csendes P, Burgos A, Recio M. Histologic findings of gallbladder mucosa in 87 patients with morbid obesity without gallstones compared to 87 control subjects. J Gastrointest Surg 2003;7(4):547-51.

4.         Fobi M, Lee H, Igwe D, Felahy B, James E, Stanczyk M, et al. Prophylactic cholecystectomy with gastric bypass operation: incidence of gallbladder disease. Obes Surg 2002;12(3):350-3.

5.         Halldestam I, Enell EL, Kullman E, Borch K. Development of symptoms and complications in individuals with asymptomatic gallstones. Br J Surg 2004;91(6):734-8.

6.         Kmiot WA, Perry EP, Donovan IA, Lee MJ, Wolverson RF, Harding LK, et al. Cholesterolosis in patients with chronic acalculous biliary pain. Br J Surg 1994;81(1):112-5.

7.         Stromsten A, von Bahr S, Bringman S, Saeki M, Sahlin S, Bjorkhem I, et al. Studies on the mechanism of accumulation of cholesterol in the gallbladder mucosa. Evidence that sterol 27-hydroxylase is not a pathogenetic factor. J Hepatol 2004;40(1):8-13.

8.         Contreras G, Glasinovic JC, Gonzalez C, Duarte I, Mege RM, Villarroel L. [Association of cholesterolosis and cholelithiasis: pathogenic implications and effects of the natural history of cholelithiasis]. Rev Med Chil 1994;122(10):1158-62.

9.         Sahlin S, Stahlberg D, Einarsson K. Cholesterol metabolism in liver and gallbladder mucosa of patients with cholesterolosis. Hepatology 1995;21(5):1269-75.

10.       Tilvis RS, Aro J, Strandberg TE, Lempinen M, Miettinen TA. Lipid composition of bile and gallbladder mucosa in patients with acalculous cholesterolosis. Gastroenterology 1982;82(4):607-15.

11.       Csendes A, Smok G, Burdiles P, Diaz JC, Maluenda F, Korn O. Histological findings of gallbladder mucosa in 95 control subjects and 80 patients with asymptomatic gallstones. Dig Dis Sci 1998;43(5):931-4.

12.       Khairy GA, Guraya SY, Murshid KR. Cholesterolosis. Incidence, correlation with serum cholesterol level and the role of laparoscopic cholecystectomy. Saudi Med J 2004;25(9):1226-8.

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14.       Lee J, Choi HS. [Reverse cholesterol transport in cultured gallbladder epithelial cells]. Korean J Gastroenterol 2004;43(3):145-52.

15.       Satoh H, Koga A. Fine structure of cholesterolosis in the human gallbladder and the mechanism of lipid accumulation. Microsc Res Tech 1997;39(1):14-21.

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17.       Fujita N, Noda Y, Kobayashi G, Kimura K, Watanabe H, Suzuki Y, et al. [A case of gallbladder cancer associated with cholesterolosis within the cancer region]. Nippon Shokakibyo Gakkai Zasshi 1993;90(2):185-9.

18.       Roa I, Araya JC, de Aretxabala X, Salinas C, Wistuba I. [Gallbladder pathology in Temuco, IX Region]. Rev Med Chil 1989;117(8):889-94.

19.       Albores-Saavedra J, Nadjo M, Henson D, Ziegels-Weissman J, Mones J. Intestinal metaplasia of the gallblader: A morphologic and immunocytochemical study. Hum Pathol 1986;17:614-620.

20.       Duarte I, Llanos O, Domke H, Harz C, Valdivieso V. Metaplasia and precursor lesions of gallbladder carcinoma. Frequency, distribution, and probability of detection in routine histologic samples. Cancer 1993;72(6):1878-84.

21.       Roa I, Araya JC, Wistuba I, Villaseca M, de Aretxabala X, Busel D, et al. [Epithelial lesions associated with gallbladder carcinoma. A methodical study of 32 cases]. Rev Med Chil 1993;121(1):21-9.

 

Comentarios

- Javier Muñoz Moreno (10/10/2005 12:50:26)

Lo primero es Felicitaros por la excelente aportación que nos mostrais. El estudio estadístico excelente. Yo soy un "forofo" de la estadística. Por tanto eltipo de trabajo me encanta. No sabía que la colesterolosis que tantas vezes diagnosticamos sea un factor predictivo de carcinoma, pero lo habeis demostrado. La iconografía que nos aportais es fabulosa. Espero que sigais aportando trabajos de este tipo que tanto esfuerzo y tiempo requieren. Gracias una vez más.

- ELSIE BEATRIZ PICOTT RANGEL (13/10/2005 20:13:15)

El trabajo sin duda es interesante, sin embargo hay que verlo con LUPA y revisar otros estudios que profundicen un poco antes de considerar la colesterolosis como "factor predictivo de....".
Pero sin duda es un esfuerzo, los felicito

- Oscar Marin (16/10/2005 0:27:12)

Trabajando en un medio con alta incidencia de carcinoma vesicular, es de reconocer que esta se asocia raramente con un cáncer. Pero de allí a que pued ser utilizado como factor pronóstico, bueno al menos no se me había ocurrido.

- Dania Ledesma (16/10/2005 7:37:27)

Lic. Dania Ledesma:

Nos muestras un trabajo muy interesante con una excelente iconografía.Los felicito por el esfuerzo y la dedicación conque han trabajado.Muchas gracias a todos.

- NATALIA MARTINEZ CASTILLO (18/10/2005 21:53:34)

Interesante trabajo, con método estricto, lo cual es muy importante. Nunca había leído nada sobre la relación entre colesterolosis y cáncer, y es interesante saber que tiene asociación negativa con el cancer. Estoy segura también que es un dato que les encantará a los ansiosos cirujanos, por lo menos a los que conozco en mi ciudad. Saludos de Salto, Uruguay

- Ivan Roa (25/10/2005 5:51:37)

Estimados Comentaristas: agradezco las intervenciones y comentarios del trabajo. La validez de los hallazgos mostrados deben ser sostenidos por la fuerza estadística y obviamente validados por la experiencia local. Creemos que las variaciones observadas en los distintos países, inclusive dentro de un mismo país requiere ser critico con la información que se universaliza sin mayor críticismo, especialmente si la información está escrita en revistas de habla inglesa. Nuestros resultados muestran una asociación negativa entre estos dos fenomenos como son la colesterolosis y el cáncer vesicular. La razón de riesgo ( predictor negativo) se basa en un modelo probabilistico de ocurrencia de un fenómeno en presencia del otro. La validación o determinación del riesgo relativo requiere del seguimiento de una cohorte.
Gracias nuevamente

- Cesáreo Corbacho Cuevas (27/10/2005 18:24:59)

Un trabajo muy interesante. Hasta de hallazgos corrientes de todos los dias podemos seguir aprendiendo. Enhorabuena, muchas gracias y un saludo muy cordial.

- Cesáreo Corbacho Cuevas (27/10/2005 18:25:34)

Y, ademas, con una excelente iconografia. Muchas gracias.

- GUIDO ARMANDO CRUZ TAGLE (01/11/2005 12:58:36)

tema muy interesante sobre todo por la casuistica en nuestro pais,felicitaciones doctores

- Manuel Diaz-Marta Puentes (22/02/2012 13:05:24)

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- Manuel Diaz-Marta Puentes (22/02/2012 13:05:24)

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- Manuel Diaz-Marta Puentes (22/02/2012 13:05:24)

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