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Introduccion
fiogf49gjkf0d INTRODUCCIÓN.
El carcinoma de cuello uterino representa el segundo cáncer más común en la mujer a nivel mundial y es la primera causa de mortalidad femenina en los países en vías de desarrollo (Vizcaino et al, 2000; Bekkers et al, 2004). La estrecha relación existente entre el Virus Papiloma Humano (VPH) y el cáncer de cuello uterino está bien establecido basada en las evidencias moleculares como resultado de las investigaciones sobre la carcinogénesis cervical, que indican que dicho proceso se inicia con una infección persistente por ciertos tipos de VPH de alto riesgo oncogénico, independientemente de la existencia de otros factores de riesgo, cumpliendo de ésta forma un papel causal en la transformación maligna de las células epiteliales de la mucosa cervical (Bosch et al, 1995; Walboomers et al, 1999; Muñoz et al 2003; Clifford et al, 2003).
La infección de las células cervicales por el VPH se manifiesta mediante cambios en la función de los productos de los genes y la detección de estas alteraciones podría ser de gran importancia en la pesquisa, diagnóstico y pronóstico de la neoplasia cervical. Existen una serie de marcadores de tumor cuya utilidad se evalúa continuamente, entre ellos se incluyen PCNA, Ki-67, ciclina E, p16INK4a, Antígeno MN, CEA y telomerasa, todos ellos para el reconocimiento de lesión neoplásica tanto de origen escamoso como glandular asociadas a infección por VPH oncogénico y también para dilucidar el origen de las atipias epiteliales (Keating et al, 2001).
La actividad proliferativa de un tumor se mide mediante la expresión inmunohistiquímica del antígeno asociado a proliferación celular Ki-67, el cual se expresa exclusivamente en el núcleo de las células que se encuentran en fase de proliferación (G1, S, G2 y M) y no se detecta en aquellas en fase G0, en reposo (Robbins, 2000). En el caso de la enfermedad neoplásica del cuello uterino, la medición inmunohistoquímica de Ki-67 se utiliza para predecir la progresión de la neoplasia intraepitelial cervical grados 1 / 2 a carcinoma in situ e igualmente para determinar el grado de agresividad tumoral y metástasis, demostrando así tener valor pronóstico (Keating et al, 2001; Kruse et al, 2003). Por otra parte, la interacción de las oncoproteinas virales de los VPH de alto riesgo con las proteínas reguladoras del ciclo celular p53 y pRb que ocurre en la neoplasia cervical invasora, puede verse reflejada entre otras, mediante la expresión anormal de Ki-67 (Bar et al, 1996; Yaziji y Grown, 2001; Pahuja et al, 2003).
Según Brown y Gatter (1990) el anticuerpo monoclonal Ki-67 es un recurso fácil y rápido para evaluar con exactitud la fracción de crecimiento de las neoplasias humanas, afirmación que comparten Sahebali et al 2003 quienes sugieren que se utilice como parte del panel de procedimientos para complementar la pesquisa y diagnóstico del cáncer cervical y sus lesiones precursoras.
La utilidad de la evaluación de la expresión de Ki-67 en combinación con otros biomarcadores y la presencia de ADN-VPH como complemento en el diagnóstico del cáncer de cuello uterino y sus lesiones precursoras se ha demostrado mediante la elevada expresión de estos parámetros en el espectro de lesiones neoplásicas del cérvix (Al-Saleh et al, 1995; Keating et al, 2001; Cameron et al, 2002; Pirog et al, 2002; Agoff et al, 2003; Carrilho et al, 2005).
Este estudio se llevó a cabo con la finalidad de examinar el patrón de expresión inmunohistoquímico de la actividad de proliferación celular mediante Ki-67 y su relación con los distintos grados de diferenciación de carcinoma epidermoide de cuello uterino.
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Discusión
fiogf49gjkf0d DISCUSIÓN.
Las mediciones de la proliferación celular y anormalidades en el contenido nuclear de ADN se han evaluado ampliamente en varios tumores como un marcador adjunto de diagnóstico y pronóstico (Stoler, 2003).
En el estudio de la neoplasia cervical estos índices de proliferación podrían ser relevantes ya que como es sabido, en la carcinogénesis del cuello uterino están involucradas las oncoproteínas de un VPH de alto riesgo, que alteran el control del ciclo celular e inducen una proliferación celular masiva y descontrolada. Este hecho quedaría reflejado en la expresión inmunohistoquímica excesiva del antígeno de proliferación celular Ki-67, tanto en las lesiones intraepiteliales como en las invasoras.
Yaziji y Gown (2001) plasman una revisión de la utilidad de las técnicas de inmunohistoquímica en la evaluación de malignidades ginecológicas, señalando por ejemplo que, específicamente en cuello uterino el tejido displásico desarrollado está asociado con alteraciones cualitativas y cuantitativas de Ki-67.
En este estudio, el 76% (38/50) de los casos de carcinoma epidermoide cervicales mostró inmunoreacción positiva para Ki-67 entre moderada y alta; los 12 casos restantes también revelaron inmunotinción aunque mínima. Estos resultados son similares a los obtenidos por Bar et al 1996 y Agoff et al 2003. En otras investigaciones se encontraron porcentajes de expresión de Ki-67 en carcinomas epidermoides cervicales en un rango comprendido entre el 50% y 80%; nuestros resultados también encajan en este rango (Garzetti et al, 1995; Carrilho et al, 2003).
En esta serie siempre hubo expresión de Ki-67 independientemente del grado de diferenciación tumoral a diferencia de otros estudios en los que obtuvieron resultados variables en relación al grado histológico del tumor cervical. Kedzia et al en el 2002 analizaron la expresión de Ki-67 y otros biomarcadores en células de cáncer cervical, encontraron que aquellos carcinomas pobremente diferenciados revelaron mas alteraciones en los parámetros estudiados, considerando a estos hallazgos de mal pronóstico. En el caso del estudio realizado por Carrilho y colaboradores (2003) en mujeres de Mozambique, sobre 47 carcinomas de cuello uterino concluyen que la expresión Ki-67 (55,5%) está asociada a este tumor, principalmente al histotipo escamoso keratinizante (bien diferenciado). Garzetti et al 1995 indican que el índice de proliferación celular medido con MIB-1 fue elevado pero sin correlacionarse con el grado histológico; la positividad celular fue de 49,9% en los carcinomas grado 1 y de 50% en los de grado 2 y 3. Pahuja y colaboradores en el 2003 evaluaron 18 carcinomas epidermoides de varios grados de diferenciación y una elevada expresión de Ki-67 se observó en aquellos carcinomas pobremente diferenciados.
La variabilidad en el porcentaje de expresión y extensión del antígeno Ki-67 en carcinomas de cuello uterino e inclusive en las lesiones cervicales preinvasivas podría atribuirse a varios factores, entre ellos a diferentes metodologías aplicadas, tipos de anticuerpos utilizados, recuperación antigénica, métodos de evaluación de la expresión antigénica (cualitativos, semi-cuantitativos, cuantitativos) y a diferencias en la calidad de la preservación del material de tejido original (Carrilho et al, 2003).
La mayoría de la publicaciones recientes en relación a la inmunoexpresión de Ki-67 en lesiones del cuello uterino se han realizado sobre material tisular proveniente de lesiones precursoras del carcinoma invasor mostrando que la respuesta de Ki-67 se eleva a medida que aumenta la severidad de la lesión (Keating et al, 2001; Kruse et al, 2003; Carrillo et al, 2005). En este trabajo hubo 2 casos de carcinoma epidermoide cervical que presentaron áreas de carcinoma in situ y de atipia coilocitótica; la mayor expresión de Ki-67 (77%) se apreció en el área de carcinoma in situ más que en la coilocitosis que fue de 58%. Estos resultados coinciden con los anteriormente citados en que la mayor expresión de Ki-67 se aprecia en aquellas áreas compatibles con lesión intraepitelial cervical de alto grado grado.
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Bibliografía
BIBLIOGRAFÍA.
AGOFF, S ; LIN, P ; MORIHARA, J ; MAO, C ; KIVIAT, N ; KOTSKY, L. 2003. p16INK4a expression correlates with degree of cervical neoplasia: a comparison with Ki-67 expression and detection of high-risk HPV types. Mod Pathol., 16(7):665-673.
aL-SALEH W, DELVENNE P, GREIMERS R, FRIDMAN V, DOYEN J, BONIVER J. 1995. Assessment of Ki-67 antigen inmunostaining in squamous intraepithelial lesions of the uterine cervix. Correlation with the histologic grade and human papillomavirus type. Am J Clin Pathol, 104:154-160.
BAR JK, HARLOZINSKA A, MARKOWSKA J, NOWAK M. 1996. Studies on tumor proliferation using monoclonal antibody, Ki-67 and expression of p53 in cancer of the uterine cervix. Eur J Gynaecol Oncol., 17:378-380.
BOSCH, XF; MANOS, M; MUÑOZ, N; SHERMAN, M; JANSEN, A; PETO,J; SCHIFFMAN, M; MORENO, V; KURMAN, R; SHAH K. 1995. Prevalence of human papillomavirus in cervical cancer: a worldwide perspective. J Natl cancer Inst., 87:796-802.
BOSCH, XF; LORINCZ, A; MUÑOZ, N; MEIJER, CJLM; SHAH, KV. 2002. The causal relation between human papillomavirus and cervical cancer. J Clin Pathol., 55:244-265.
BROWN DC, GATTER KC. 1990. Monoclonal antibody Ki-67: its use I histopathology. Histopathology, 17:489-503.
CAMERON, RI, MAXWELL P, JENKINS D, McCLUGGAGE WG. 2002. Inmunohistochemical staining with MIB-1, bcl-2 and p166 assists in the distinction of cervical glandular intraepithelial neoplasia from tubo-endometrial metaplasia, endometriosis and microglandular hyperplasia. Histopathology, 41:313-321.
CARRILHO C, GOUVEIA P, CANTEL M, ALBERTO M, BUANE L, DAVID L. 2003. Characterization of human papillomavirus infection, p53 and Ki-67 expression in cervix cancer of Mozambican women. Pathol Res Pract 199:302-311.
CARRILHO C, CIRNES L, ALBERTO M, BUANE L, MENDES N, DAVID L. 2005. Distribution of HPV infection and tumor markers in cervical intraepithelial neoplasia from cone biopsias of Mozambican women. J Clin Pathol 2005, 58:61-68.
CLIFFORD GM, SMITH JS, PLUMMER M, MUÑOZ N, FRANCESCHI S. 2003. Human papillomavirus types in invasive cervical cancer worldwide: a meta-analysis. Br J Cancer , 88: 63-73.
GARZETTI G, CIAVATTINI A, LUCARINI G, GOTERI G, NICTOLIS M, MUZZIOLI M, FABRIS N, ROMANNI C, BIAGNINI G. 1995. MIB-1 inmunostaining in stage I squamous cervical carcinoma: relationship with natural killer cell activity. Gynecologic Oncology, 58:28-33.
KEATING, JT; CVIKO, A; RIETHDORF, S; RIETHDORF, L; QUADE, B; SUN, D; DUENSING, S; SHEETS, E; MUNGER, K; CRUM, C. 2001. Ki-67, Cyclin E and p16INK4 are complementary surrogate biomarkers for human papilloma virus-related cervical neoplasia. Am J Surg Pathol, 25(7): 884-891.
KEDZIA W, SCHMIDT M, FRANKOWSKI A, SPACZYNSKI M. 2002. Immunohistochemical assay of p53, cyclin D1, c-erbB2, EGFr and Ki-67 proteins in HPV-positive ad HPV-negative cervical cancers. 2002. Folia Histochem Cytobiol., 40:37-41.
KRUSE, A-J; BAAK, J; JANSSEN, E; BOL, M; KJELLEVOLD, K-H; FIANNE, B; LOVSLETT, K; BERGH, J. 2003. Low- and High-risk CIN I and 2 lesions: prospective predictive value of grade, HPV, and Ki-67 inmuno-quantitative variables. J Pathol., 199:462-470.
MIRHASHEMI, R; GANJEI-AZAR, P; NADJI, M; LAMBROU,N; ATAMDEDE, F; AVERETTE, HE. 2003. Papillary squamous cell carcinoma of the uterine cervix: an inmunophenotipic appraisal of 12 casos. Gynecol Oncol., 90(3):657-661.
MUÑOZ, N; BOSCH, XF; DE SANJOSÉ, S; HERRERO, R; CASTELLSAGUÉ, X; SHAH, K; SNIJDERS, P; MEIJER,C. 2003. Epidemiologic classification of human papillomavirus types associated with cervical cancer. N Engl J Med 348:518-527.
PAHUJA, S, CHOUDHURY, M; GUPTA. 2003. proliferation in squamous cell carcinoma of cervix: a comparative assessment by two markers. Indian J Pathol Microbiol., 46:585-588.
PIROG EC, ISACSON C, SZABOLCS MJ, KLETER B, QUINT W, RICHART RM. 2002. Proliferative activity of benign and neoplastic endocervical epithelium and correlation with HPV DNA detection. Int J Gynecol Pathol., 21:22-26.
ROBBINS. 2000. Patología structural y functional. Capitulo 8: Neoplasias. 6º edición. McGraw-Hill Interamericana. W.B. Saunders Company, Philadelphia, Pennsylvania, USA. Pp: 277-347.
SAHEBALI S, DEPUYDT CE, SEGERS K, VEREEECKEN AJ, VAN MARCK E, BOGERS JJ. 2003. Ki-67 inmunohistochemistry in liquid based cervical cytology: useful as an adjunctive tool?. J Clin Pathol., 56:681-686.
STOLER, MH. 2003. Human papillomavirus biology and cervical neoplasia. Implications for diagnostic criteria and testing. Arch Pathol Lab Med., 127:935-939.
WALBOOMERS, J; JACOBS, M; MANOS, M; BOSCH, XF; KUMMER, A; SHAH, K; SNIJDERS, P; PETO, J; MEIJER, CH; MUÑOZ, N. 1999. Human papillomavirus is a necessary cause of invasive cervical cancer worldwide. J Pathol., 189:12-19.
WRIGHT T, FERENCZY A, KURMAN RJ. Carcinoma and other tumors of the cervix. En: Kurman RJ, editor. Blaustein’s Pathology of the Female Genital Tract. New York: Spriger-Verlag; 1994, p. 279-326.
YAZIJI, H; GOWN, AM. 2001. Inmunohistochemical analysis of gynaecologic tumors. Int J Gynecol Pathol., 20(1):64-78.
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