Ecuador

El cáncer de próstata en nuestro medio ocupa el tercer lugar, con una tasa cruda de 18.8 x100000 h. La clínica,marcadores tumorales, ecosonografía y la biopsia constituye la forma de estudio más adecuado.
Proponemos establecer la correlación entre el grado de Gleason, PSA sérico e hístico en los casos diagnosticados durante el 2002.
Es un estudio descriptivo comparativo, en donde se analizan 127 pacientes sometidos a biopsia por sextantes; con PSA previa biopsia, 55 pacientes, fueron diagnosticados adenocarcinoma; con protocolo de inmunohistoquímica (IHQ) (PSA antígeno prostático específico,CK 903 citoqueratina de membrana basal , P53, Bcl2).
Para análisis de variables cualitativas y cuantitativas discontinuas, se utilizaron medidas de frecuencia relativa y, para las variables cuantitativas continuas, medidas de tendencia central.
Para medir la correlación entre el grado de Gleason y el PSA sérico, utilizamos el programa epi-info 2002.
RESULTADOS:
La edad media de presentación : 72.9 años; intervalo : 53.7 - 90. 5 años.
PSA sérico inicial: sobre 10.1 ng/dl , 56.36%; debajo de 10 : 43.5 %. (14.5% y 29 %).
Grado de Gleason: intermedio, con el 63.6%; con igual frecuencia para los de alto y bajo grado (18.18%).
Expresión del PSA de superficie: positivo 94.52%; negativo en tres, uno de grado medio y dos de grado alto.
No se encontró ninguna asociación estadísticamente significativa entre el grado de Gleason y el PSA sérico inicial ( p=1).
Patrón de tinción granular representa 54.4 %, homogéneo el 29.09% y vacuolado 10.9%.
La correlación entre edad y el grado de Gleason mostró relación estadísticamente significativa.
( p=0.008).
CONCLUSIONES:
1.- El carcinoma de próstata en nuestro medio, afecta a varones entre la sexta y séptima década de la vida.
2.- El método clínico, ecográfico, marcadores tumorales, histológico es útil en el diagnóstico de neoplasia prostática.
3.- No hay relación estadística entre el PSA y el grado Gleason. Los valores se disponen al azar.
4.- En el 94% de los pacientes con Ca se expresó el PSA de superficie, con un patrón granular predominante en los de grado medio.
5.- El PSA hístico es un buen marcador de epitelio prostático.
6.- La edad y el grado de Gleason tienen relación directa al grado de diferenciación.
7.- La correlación entre edad y el grado de Gleason mostró relación estadísticamente significativa. ( p=0.008).

El carcinoma de próstata es la forma más frecuente de cáncer en los varones y la segunda causa de muerte por cáncer, diagnosticándose cada año 300000 casos nuevos y 41000 llevan a la muerte con seguridad. Afecta a varones de más de 50 años.
En EEUU, la incidencia corregida según la edad es 69 por 100000.(1)
En nuestro medio constituye la tercera neoplasia más frecuente, con una tasa cruda de 18.8 x100000 habitantes para el periodo de 1996-2000. La edad de presentación es a partir de los 50 años, con tasas más altas en el extremo superior de la vida. (2). La clínica, marcadores tumorales, la ecosonografía y la biopsia constituye la forma de estudio mas adecuada. La biopsia puede realizarse a través de un abordaje transrectal, con control ecográfico y aquella realizada con transductor de haz oblicuo, ha sido la más aceptada, especialmente para las lesiones pequeñas y localizadas en la periferia. (6)
El cáncer de próstata se disemina por extensión local, vascular e invasión linfática (3)
Hay dos marcadores bioquímicos: la fosfatasa ácida prostática y el antígeno específico del tejido prostático (PSA) que se han utilizado para diagnosticar y orientar el enfoque terapéutico, ambos son elaborados por el tejido normal y neoplásico, sin embargo el PSA ha sustituido en la totalidad a la fosfatasa ácida prostática en la evaluación del cáncer. El PSA producido por el epitelio prostático, se encuentra normalmente en el semen. Es una proteasa de serina que sirve para separar y licuar el coágulo seminal que se forma tras la eyaculación. En los varones normales solo existe una cantidad mínima de PSA circulando en el suero. Aparecen niveles elevados de PSA en formas localizadas como avanzadas de cáncer de próstata. En la mayoría de laboratorios se acepta valores de 4 ng/dl como límite de separación entre lo normal y lo anormal. Sin embargo el PSA es un marcador sérico de órgano y no de cáncer, por lo que puede elevarse en patologías como hiperplasia y prostatitis .(1)
El 20% de los pacientes con diagnóstico de cáncer tienen un PSA menor a 4 ng/dl según estadísticas mundiales.
Los factores pronósticos de primera magnitud en el cáncer de próstata son: el estadío y el grado de diferenciación. Este último se realiza valorando el índice de Gleason , que toma en cuenta la diferenciación arquitectural y heterogeinidad del tumor y los clasifica en bajo, medio y alto grado.
Junto a la biopsia por sextantes se puede realizar panel de marcadores de inmunohistoquímica que soporten y faciliten la observación y características histopatológicas analizadas.
Anticuerpos monoclonales y policlonales dirigidos contra este antígeno usualmente revelan positividad fuerte en las células secretoras normales e hiperplásica. Muchos adenocarcinomas exhiben con anticuerpos PSA, aunque hay variable consideración intertumoral e intratumoral tanto en extensión como en intensidad (4).
En pocos estudios se ha valorado directamente la reacción de la inmunoreactividad del PSA o el PSAP con el comportamiento biológico del tumor. En un estudio se buscó la posible correlación de la tinción de inmunohistoquímica del PSA o el PSAP con las recidivas tras una prostatectomía radical y se demostró que el porcentaje de tinción tisular para la fosfatasa ácida prostática era un factor de predicción de la supervivencia, mientras que la expresión del PSA no lo era (7)

Con esta investigación queremos determinar una metodología de medición de la expresión del PSA de superficie, cuantificar los niveles del PSA sérico en pacientes con Ca de próstata, establecer una correlación entre estos valores y proponer en relación a los resultados la aplicación o no en los estudios clínicos y metodológicos de diagnóstico.

Es un estudio descriptivo comparativo, en donde se analizan 127 pacientes sometidos a biopsia por sextantes de los cuales 55 pacientes ingresan al estudio por cumplir las siguientes requisitos: diagnóstico de adenocarcinoma, un a determinación de PSA previo y estudios de IHQ sobre el tejido obtenido.
La biopsia por sextantes se hizo mediante un ecógrafo ATL HDI 5000, transductores intracavitario C9-5(fig1). La preparación del paciente consiste en dieta blanda el día anterior al examen, antibióticoterapia el día del procedimiento y estar en ayunas. Una vez realizado esto se coloca al paciente en la posición de cúbito lateral, se inserta el transductor en el recto, previa colocación de protectores estériles, se localiza la zona problema, se coloca la aguja a través de la guía (aguja de TRUCUT marca COOK 15cm 18 gauge); de esta manera se obtienen 6 cilindros de tejido que corresponden a ápex, base derecha, ápex izquierdo, base izquierda, glándula Interna derecha y glándula interna izquierda.
Las muestras son fijadas en formol fosfatado y llevadas a su procesamiento que incluye deshidratación a través de varios alcoholes, aclaramiento, inclusión en parafina, formación de bloques. Luego son cortados en el micrótomo y se obtienen 6 placas con el tejido. Dos de ellas son teñidas con hematoxilina y eosina en el teñidor automático ( Mirostainer ) para diagnóstico y las 4 restantes son para estudio IHQ (Fig2).
Para las técnicas de IHQ se utilizó anticuerpos monoclonales y el panel utilizado fue PSA, CK 903, p53, bcl2. El anticuerpo del PSA corresponde al clon ER-PR8 de la casa DAKO. El protocolo utilizado, es la técnica de biotina-estreptoavidina marcada (LSAB2). Finalmente se realiza la interpretación en microscopio óptico y por un médico patólogo.
Para esto el patrón de tinción del anticuerpo fue positivo cuando marcaba a nivel citoplasmático. Tres fueron los patrones observados en las diferentes biopsias: homogéneo, vacuolado, granular(fig 3 y 4).
Para estudio del PSA sérico , se obtuvo muestra del suero del paciente y se hace el análisis en el equipo ELECSYS que utiliza el sistema de electroquimioluminicencia (ECL)
Para el análisis de variables cualitativas y cuantitativas discontinuas, se utilizaron medidas de frecuencia relativa (porcentaje e índice) y, para las variables cuantitativas continuas, medidas de tendencia central.
Para medir el grado de correlación entre el grado de Gleason y el PSA sérico, utilizamos medidas de asociación estadística mediante el programa epi-info 2002.

El grupo de estudio estuvo conformado por 55 pacientes, la edad media de presentación fue de 72.9 años; con un intervalo de 53.7 a 90. 5 años (gráfico: 1).
El PSA sérico, inicial, sobre 10.1 ng/dl fue el más frecuente con el 56.3% ( 31 casos) ; aunque los valores debajo de 10 constituyeron 43.5 % ( 24 casos ). El grado de Gleason más frecuente fue de el moderadamente diferenciado, con el 63.6% ( 35 casos) ; con igual frecuencia para los de alto y bajo grado 18.18% ( 10 casos). La expresión del PSA de superficie fue del 94.52%; negativo en tres, uno de grado medio y dos de grado alto. (gráfico:2).
La expresión del PSA de superficie en las biopsias estudiadas se vio en el 94.52% (42casos); en tres casos la reacción fue negativo siendo un paciente gratificado como intermedio y dos de pobremente diferenciado.
En cuanto al patrón de tinción, se observa que el mismo se presentaba de forma diferente en los tejidos y se estableció tres formas distintas de ser valorado la reacción, representando la tinción granular la mas frecuente con el 54.4 % (30 casos), homogéneo el 29.09% (16 casos) y vacuolado 10.9% ( 6 casos), de tal forma que la forma que la interpretación del PSA de superficie no es igual en todos los adenocarcinomas .
Se estableció correlación entre la edad de los pacientes y el score que habían sido dado en la biopsias y curiosamente la relación fue positiva con significancia estadística p = 0.008, lo cual indica que mientras mas edad tenga el paciente mayor es la posibilidad de que tenga un Gleason alto y que solo 8 por cada 1000 casos no se presentará esta asociación (gráfico: 3)
La expresión del PSA tisular fue positivo en los 43 casos, sin embargo al establecer si existe una correlación entre este y el PSA sérico, no existió relación estadísticamente significativa p = 0.38.
Además se hizo el análisis en cuanto a la sensibilidad de la técnica, siendo la misma del 95% pero con una pobre especificidad (tabla: 3).
Al correlacionar el grado de Gleason y PSA tisular no se obtuvo una relación estadísticamente significativa (p=0.07) sin embargo es importante destacar que en el 93% de los casos hay relación entre el grado de Gleason y el PSA tisular. (tabla: 4)

Nuestra experiencia en cáncer de próstata mediante un estudio protocolizado, viene de unos 4 años, aplicando al material de biopsia, estudios histoquímicos e inmunohistoquímicos con el panel citado anteriormente.
En la presente revisión observamos que el cáncer de próstata afecta a varones comprendidos entre los 60 y 70 años de edad, con una media de 73 años. Arrizabala Moreno et al, en su estudio mediante indicadores epidemiológicos para patología neoplásica de próstata, en 436 pacientes diagnosticados de esta patología; dentro de las conclusiones tenemos que la edad promedio de afectación fue de 71.3 años, en su segunda serie en 1999 observaron 55.5% pacientes bajo los 70 años de edad y desde 1995 a 1996 hay 39.4%. Hubo proporciones incrementadas de pacientes con moderado a alto versus bajo grado de Gleason(12).La historia natural de esta malignidad es pobremente conocida(9).

Son varios los factores que intervienen como predictivos en esta neoplasia.Nosotros tratamos de establecer en estos 55 casos si la gradación de Gleason mostraba relación con los niveles de PSA sérico. Ahmad M y colaboradores hacen un análisis de 55 casos de carcinoma de próstata tratando de correlacionar características morfológicas con marcadores tumorales séricos. El grado de Gleason y el score fue hecho por hematoxilina y eosina. Niveles preoperatorios de PSA fueron obtenidos de todos los pacientes y la edad de presentación fue entre 50-102 años con un promedio de 70.9 años. En este ensayo se concluye que el Gleason es un predictor morfológico específico, que el PSA sérico muestra mejor sensibilidad y especificidad con respecto al grado de Gleason y su score que la fosfatasa ácida prostática. Los niveles de PAP sérico muestran mejor relación con las características morfológicas que aquellas comparadas al PSA sérico. (11)

El antígeno prostático específico (PSA) en pacientes con carcinoma de próstata está influenciado por el tamaño de la próstata, el volumen de la zona de transición, la diferenciación tumoral y el volumen tumoral. Los estudios de inmunohistoquímica han demostrado una correlación inversa entre la intensidad de la tinción del PSA y el grado tumoral, sin embargo no se sabe si existe alguna correlación entre éste y los niveles séricos. (8)

En el presente estudio no se pudo establecer asociación estadística entre la expresión del PSA de superficie y los niveles séricos del PSA.

En un estudio publicado por Weir E (8). trata de establecer correlación entre antígeno específico prostático sérico y un valor cuantitativo inmunohistoquímico, para lo cual toman especimenes de 47 casos de prostatectomía radicales con carcinoma prostático y los someten a anticuerpos monoclonales para PSA, utilizando un sistema de análisis de imagen estándar digital. Ellos concluyen que la expresión inmunohistoquímica del PSA tisular, no podría ser usada para explicar las variaciones del PSA sérico. Estas discrepancias podrían estar relacionadas entre la cantidad de PSA producido por los tumores prostáticos y la cantidad secretada y/o la cantidad de detectar varias isomorfas de PSA tisular con inmunohistoquímica(8)
El antígeno prostático especifico puede ser utilizado como un marcador especifico celular, indicando diferenciación intermedia entre los tipos celulares secretorios luminares y basales. (10)

De esta forma concluimos que todavía falta mucho que aprender con respecto a la biología tumoral del adenocarcinoma prostático. La gradificación histológica es uno de los preeditores mas importantes del comportamiento biológico, pero existen muchos marcadores de inmunohistoquímica y moleculares que falta estudiarlos y comprenderlos, para entender su verdadero rol dentro de las manifestaciones y evolución de la lesión.

1.- ROBBINS, Stanley “ Patología estructural y funcional “ Mc Graw-Hill Interamericana, México, 2000, sexta edición, Pág. 1073-1077
2.- Registro de tumores Cuenca, “Tercer informe , incidencia del cáncer en el cantón Cuenca 1996-2000,Gráficas Hernández, pág. 38.
3.- MEARES, Edwin M., SANT Grannum R., “ Differential Diagnosis of prostate disorders”, Gower Medical Publising, 1992, Pag 23.
4.- YOUNG H. Roberth, SRILEY lhon, AMIN mhul, “ Tumors of the prostate gland”, Armed Forces Institute of Pathology, Armed Forces Institute of Pathology, Washington.
5.- http://webs.comb.es/hggonc/cast/protocol1/marc-protocol15.htm (20.09.2003)
6.- RIFKIN Matthew, Ecografía de la próstata, Marban SL, segunda edición, 1999, Pag 246-250
7.- EPSTEIN Jonathan, Valoración anatomopatológica de la pieza quirúrgica.
8.- Weir EG, Partin AW, Epstein JI, Correlation of serum protate specific antigen and quantitative inmunohistochemistry, Journal of Urology, 2000 Jun;163(6)1739-42
9.- Myers RB, Grizzle WE. Changes in biomarker expression in the development of prostatic adenocarcinoma.Biotech Histochem. 1997 Mar;72(2):86-95
10.- Bonkhoff H, Stein U, Remberger K. Multidirectional differentiation in the normal, hyperplastic, and neoplastic human prostate: simultaneous demonstration of cell-specific epithelial markers. Hum Pathol. 1994 Jan;25(1):42-6.
11.- SA SA, Ahmad M, Mushtaq S, Mubarik A, Qureshi AH, Khan SA. Morphological features correlation with serum tumour markers in prostatic carcinoma. J Coll Physicians Surg Pak. 2003 Sep;13(9):511-4.
12.- MORENO Arrizabala, GARCIA Ji, RODRIGUEZ JM, Epidemiologic indicators of adenocarcinoma of the próstata. Actas urológicas españolas, 1997 Octubre, 21(9), 852-61.

El 22/3/2004 20:36, Lic. Isbel García Figueredo dijo: