RESULTADOS Y DISCUSION
El
RB es considerado una lesión que no describe preferencia de sexos o razas(
1,
2) aunque algunos autores encuentran una frecuencia ligeramente mayor en varones que en hembras, especialmente en aquellos casos bilaterales(
5). En este trabajo el sexo masculino mostró un 52,8% de casos (28 pacientes) contra un 47.1% de hembras (25 casos), cifras que tampoco alcanzan valores de significación estadística, estando la bilateralidad mayormente representada por el sexo masculino (9 varones/3 hembras).
GRAFICO No. 1
El grupo etario de mayor incidencia fue el de 1 a 3 años (27 casos) con el 50.9% (gráfico 1). Según Zimmerman L.E et.al. La mayoría de estas lesiones predominan antes de los 3 años de edad (edad media 16 meses - 2 años) pudiendo aparecer incluso en prematuros y recién nacidos a término(
1). De los 760 casos del registro de patología oftálmico de los Estados Unidos (ROP) sólo 5 pacientes fueron mayores de 10 años(
1), en otra serie el paciente más viejo tenía 17 años(
6). Mietz et.al. Reportan un caso en una joven de 26 años y dicen que hasta la fecha de su artículo sólo se habían publicado 8 pacientes mayores de 20 años(
7). El caso más viejo de nuestra serie fue una adolescente de 11 años remitida de otro centro. La bilateralidad general de los
RBs se estima entre 25 y 30%(
2), llegando para otros autores hasta un 37.5%(
5). En nuestra casuística que toma en cuenta sólo los pacientes enucleados, ésta llegó a un 22.6% (12 casos) ocupando un papel destacado los lactantes (gráfico 1) con el 75%. Se estima que la edad media al diagnosticar un
RB bilateral es significativamente más baja que para lesiones unilaterales, siendo menos de 12 meses para De Vita V.T(
5), y de 9 meses para Khelfaoui F. et.al.(
8).
TABLA No. 1
Retinoblastoma. Distribución según el patrón de crecimiento neoplásico y las dimensiones del tumor. |
| TIPO DE CRECIMIENTO | BASE DEL TUMOR | |
| | <15 mm | % | 15-20 mm | % | >20 mm | % | TOTAL | % |
| Endofítico | 9 | 20.4 | 9 | 20.4 | 3 | 6.8 | 21 | 47.7 |
| Exofitico | -- | -- | 1 | 2.2 | -- | -- | 1 | 2.2 |
| Mixto | -- | -- | 13 | 29.5 | 9 | 20.4 | 22 | 50 |
| TOTAL | 9 | 20.4 | 23 | 52.2 | 12 | 27.2 | 44 | 100 |
| | ALTURA DEL TUMOR | | |
| | <10 mm | % | 10-15 mm | % | >15 mm | % | TOTAL | % |
| Endofitico | 10 | 22.7 | 10 | 22.7 | 1 | 2.2 | 21 | 47.7 |
| Exofitico | -- | -- | 1 | 2.2 | -- | -- | 1 | 2.2 |
| Mixto | 6 | 13.6 | 14 | 31.8 | 2 | 4.5 | 22 | 50 |
| TOTAL | 16 | 36.3 | 25 | 56.8 | 3 | 6.8 | 44 | 100 |
En 44 lesiones se pudo evaluar el tipo de crecimiento neoplásico intraocular y las dimensiones del tumor (Tabla # 1). El patrón mixto fue el más común (50%) tanto aquí como en la experiencia de otros estudios especialmente cuando se combina con grandes tumores(
1). Sin embargo un patrón endofitico constituyó el 51% de la casuística de Biswas J. et.al.(
9) la cual si la comparamos con el 47.7% de nuestras lesiones endofiticas nos percatamos que la diferencia entre estas dos modalidades no fue significativa. Valdría la pena añadir que uno de nuestros pacientes con enfermedad bilateral mostró en uno de sus ojos un
RB tipo regresión espontanea completa, variante patológica muy poco frecuente con lesión contralateral activa.
23 casos (52.2%) midieron entre 15 a 20 mm de base y 25 lesiones (56.8%) tenían entre 10 a 15 mm de altura; No obstante los 2 fallecidos en esta serie mostraron tumores mayores de 20 mm de base x 15 mm de altura con patrones mixtos de crecimientos. En un análisis de regresión logístico uní y multivariable se sugiere que lesiones de una altura > 15 mm son importantes indicadores clínicos de invasión al Nervio Optico (NO) y más cuando éstas se asocian a un patrón de crecimiento exofítico, variable que también de forma aislada o combinada constituye un indicador clínico de toma del
NO, por otra parte lesiones más pequeñas, un patrón de crecimiento endofítico o cualquier dimensión del tumor según su base no mostraron importancia estadística(
6). Otro estudio encontró que
RBs endofíticos no difieren significativamente de lesiones exofíticas con relación a la invasión del
NO y al desarrollo de metástasis pero los tumores exofíticos son más propensos a desarrollar glaucoma secundario e invasión coroidal(
10). El mecanismo de acceso al
NO en neoplasias exofíticas podría ser por la tracción que ejerce el tumor sobre el
NO al desprender secundariamente la retina y romper la integridad de sus fibras nerviosas haciéndose más vulnerable a la penetración neoplásica. En el caso de tumores endofíticos este fenómeno es menos probable debido a su modo de crecimiento hacia el vítreo y fuera del
NO (
6).
TABLA No. 2.
Retinoblastoma, distribución según las siembras locales intraoculares. |
| Siembras locales Intraoculares | Tipo de siembra | Total |
| | Unica | Combinada | |
| Retina distal vs. Multicentricidad | 5 | 17 | 22 |
| Humor vítreo | 11 | 23 | 34 |
| Cámara anterior | -- | 2 | 2 |
| Subretina | 2 | 14 | 16 |
| Superficie interna del epitelio pigmentario retiniano | -- | 13 | 13 |
Los sitios más frecuentes de siembras celulares intraoculares durante el desarrollo de la enfermedad se encuentran reflejados en la tabla # 2. En nuestra serie no se pudo discernir en 22 casos cuando estábamos en presencia de una verdadera siembra en la retina distal a la masa tumoral principal de posibles focos de multicentricidad; Es importante distinguir las lesiones multicéntricas de las siembras retinianas, ya que la presencia de tumores múltiples es indicativo de mutación germinal pero la distinción es muchas veces difícil sino imposible(
1).
El blanco principal de mayores implantes lo constituyó el humor acuoso, tanto de forma aislada como en relación con otras localidades con 34 casos (64%) con resultados similares a los de la serie de Biswas J. et.al.(
9). Las células tumorales desde el vítreo pueden diseminarse a la cámara posterior y de aquí a la cámara anterior por vía del fluido acuoso a partir de la cual puede extenderse fuera del ojo por lo que se consideran los implantes a la cámara anterior un factor de riesgo aislado, con un intervalo libre de enfermedad a los 3 años entre 71 y 88% para casos con o sin invasión de la misma respectivamente, diferencia estadísticamente importante(
8); No obstante en los 2 casos con siembras a la cámara anterior encontrados en nuestro trabajo, el tumor permaneció confinado al ojo; Para Chantada GL, ésta no constituye una variable pronóstica(
11).
En
RBs de crecimiento exofítico el desprendimiento de retina secundario hace que las células tumorales ganen el exudado subretiniano con implantes secundarios sobre la superficie externa de la retina e invasión de la superficie interna del epitelio pigmentario retiniano (E.P.R.), membrana de bruch y la coroides(
1).
Microfotografías #: 1 y 2 RB poco diferenciado con siembras de células tumorales a la cámara anterior
TABLA No. 3
Retinoblastoma. Distribución según tipo de invasión esclero-coroidal y grado de diferenciación histológica. |
| Tipo de Invasión | Grado de Diferenciación | Total |
| | Diferenciado | Indiferenciado | |
| | Casos | % | Casos | % | Casos | % |
| CORIODES |
| Libre | 14 | 26.4 | 27 | 50.9 | 41 | 77.3 |
| Mínimo | -- | -- | 9 | 16.9 | 9 | 16.9 |
| Máximo | -- | -- | 3 | 5.6 | 3 | 5.6 |
| ESCLERA |
| Libre | 14 | 26.4 | 35 | 67.9 | 50 | 94.3 |
| Intraescleral | -- | -- | 3 | 5.6 | 3 | 5.6 |
| Extraescleral | -- | -- | -- | -- | -- | -- |
Según el grado de diferenciación histológica 73.5% de los pacientes mostraron formas indiferenciadas de
RB, la cual fue la única modalidad histológica de carácter infiltrativo hacia las estructuras uveo-esclerales y
NO (Tablas # 3 y 4) acompañando además a la enfermedad metastásica de curso fatal; En una serie de 232 muestras, las lesiones indiferenciadas alcanzaron el 58%(
9) no encontrándose resultados superiores a los nuestros en el resto de la bibliografía consultada. Scott MH.et.al. encuentran a los tumores pobremente diferenciados importantes marcadores del desarrollo de metástasis(
12); Khel-faoui. F. et.al. estiman que en 3 años la sobrevida de los casos con lesiones bien diferenciales es del 93% y del 85% para las formas poco diferenciales cuando se analiza esta variable de forma aislada, la cual consideran de poca importancia estadística(
8); otros tampoco la correlacionan con el riesgo de metástasis(
11).
El tracto uveal puede ser un punto de partida para el desarrollo de la enfermedad extra-ocular(
8,
12,
13,
14,
15,
16) aunque otros estudios no han podido señalar este parámetro como un verdadero factor de riesgo para metástasis(
11,
17,
18). En análisis estadísticos univariables se plantea que la invasión mínima a la coroides no tiene ningún valor pronóstico mientras que la infiltración masiva de la misma, acompañada o no de invasión de la esclera constituye un importante factor predictivo de recaída(
8). Shields CL.et.al. plantean que la infiltración del tracto uveal constituye un riesgo de metástasis especialmente si se asocia con cualquier grado de compromiso del
NO (
13). La invasión coroidal mínima y masiva en nuestro trabajo fue del 17% (9 pacientes) y 5.6% (3 pacientes) respectivamente (Tabla # 3) de los cuales sólo los casos con toma masiva de la uvea llegaron a ocupar la esclera sin rebasar los límites de la misma, en 5 casos hubo también compromiso del
NO (4 de ellos controlados y 1 fallecido), de forma que en sentido general la toma del tracto uveal alcanzó el 22.6% cifras muy por debajo de otras series hasta con un 65%(
8,
9,
14,
19).
Desde la coroides las células tumorales pueden ganar acceso a las venas ciliadas y nervios de la esclera o bien por reemplazamiento masivo de la esclera diseminarse a la órbita y la conjuntiva donde invade los vasos sanguíneos y linfáticos con metástasis a distancia(
1).
Microfotografia #: 3 RB poco diferenciado con infiltración masiva al tracto uveal.
TABLA No. 4
Retinoblastoma. Distribución según tipo de invasión al nervio óptico y grado de di-ferenciación histológica. |
| Tipo de Invasión | Grado de Diferenciación | Total |
| | Diferenciado | Indiferenciado | |
| | Casos | % | Casos | % | Casos | % |
| NERVIO OPTICO |
| Libre | 14 | 26.4 | 20 | 37.7 | 34 | 64 |
| Prelaminar | -- | -- | 4 | 7.5 | 4 | 7.5 |
| Laminar | -- | -- | 10 | 18.8 | 10 | 18.8 |
| Postlaminar | -- | -- | 4 | 7.5 | 4 | 7.5 |
| Línea de resección y/o espacio subaracnoideo | -- | -- | 1 | 1.8 | 1 | 1.8 |
| TOTAL | 14 | 26.4 | 39 | 73.5 | 53 | 100 |
La invasión del disco óptico hacia el
NO es la vía más común de diseminación, desde donde pasa a lo largo de sus fibras hacia el quiasma óptico ó infiltra la piamadre del NO, el espacio subaracnoideo y el líquido cefaloraquideo, punto de partida de la dispersión cerebro espinal(
1).
Dentro de los niveles de invasión al
NO, tuvimos 14 pacientes con tumores poco diferenciados que invadían la zona prelaminar y laminar (26.4%), 4 (7.5%) se extendían hasta la región postlaminar y 1 sólo caso (1.8%) alcanzó la línea de resección (Tabla # 4). En algunos trabajos la invasión del
NO en cualquiera de sus formas llegó hasta un 29.5% de los ojos enucleados(
6,
20); En la serie de 232 casos de Biswas J.et.al. esta fue del 32% (Prelaminar 32% y postlaminar 29%)(
9) con resultados muy cercanos a los nuestros del 35.8%; Aún en otra serie, esta llegó hasta el 45%(
8) la cifra más elevada encontrada en esta revisión, salvo que para este autor el 36% de sus casos procedían de países subdesarrollados con gran demora en el diagnóstico y tratamiento de la enfermedad. En realidad, nuestro porcentaje es de poco valor significativo cuando comprendemos que la invasión del tumor a la zona prelaminar y laminar no tiene estadísticamente para muchos ningún efecto sobre el desarrollo de alguna forma de enfermedad extraocular y por lo tanto su pronóstico parece ser el mismo que para aquellos casos que no infiltran al
NO (
8,
11,
14,
20).
Para Magramm I. el at.(
20) el estado anatómico del
NO es un importante factor de riesgo y la mortalidad está relacionada con el nivel de profundidad del compromiso neoplásico, así cuando éste invade la cabeza del nervio óptico ésta se estima en un 10%, a la lámina cribosa de un 29%, a la región postlaminar de un 42% y en la línea de sección de corte de un 78%. La invasión postlaminar y/o de la línea de sección tienen estadísticamente un alto riesgo de recurrencia orbitaria y enfermedad metastásica(
6,
8,
12,
15). La infiltración del
NO con compromiso de la línea de resección y la extensión extraescleral (compromiso microscópico de la órbita) son factores de riesgo altamente significativos de muerte(
6,
8,
16,
19,
20,
21). 4 de 5 pacientes en nuestra serie con toma postlaminar y/o de la línea de sección muestran control de su enfermedad en un período de seguimiento entre 1 y 8 años y solo 1 caso falleció.
Microfotografia #: 4 RB poco diferenciado que invade el NO hasta la línea de resección.
TABLA No 5
Retinoblastoma. Lateralidad, tipo de invasión, sitio de recaída y muerte. |
| Lateralidad | Invasión Uveo-Escleral | Nervio Optico | Tiempo de Recaída (meses) | Sitio de Recaída | Intervalo Recaída-Muerte |
| Bilateral | Mínima | Laminar | 16 meses | Hígado | 19 días |
| Unilateral | Masiva | Post-laminar | 7 meses | Cerebro | 21 dias |
Uno de nuestros fallecidos tuvo un
RB bilateral (Tabla # 5); Según algunos modelos pronósticos de regresión logísticos multivariables la bilateralidad es el único parámetro que prueba ser el más relacionado con un curso fatal, muchos de estos casos fallecen por un nuevo tumor primario intracraneal (!!RB!!!Retinoblastoma! trilateral) (
1,
22,
23). Otros estudios no comparten la misma opinión e incluso consideran la bilateralidad como una variable favorable(
8,
24). En este caso en la autopsia no se extrajo el encéfalo pero el paciente nunca tuvo manifestaciones neurológicas, sin embargo su cuadro clínico durante la recaída fue básicamente el de una insuficiencia hepática corroborada anatómicamente por una hepatomegalia metastásica gigante lo que nos inclina a pensar que probablemente la vía de diseminación no fue a través del
NO sino hematógena a partir de los capilares de la coroides; Esta modalidad de metástasis es más frecuente cuando la neoplasia infiltra los vasos extraoculares luego de atravesar la barrera uveo-escleral, pero en menor grado la infiltración aislada de la coroides no está exenta del mismo fenómeno como explicamos anteriormente. En el segundo caso el paciente recae por toma neurológica pero ya había invasión posterior a la lámina cribosa del
NO, no obstante contrario al caso anterior a pesar de existir una infiltración masiva a la coroides no aparecieron metástasis en ninguna víscera fuera del cerebro desde el punto de vista clínico pues no se realizó necropsia (Tabla # 5). Para Shields CL. et. al. la presencia sincrónica de invasión retrolaminar al
NO e infiltración masiva a la coroides son altamente predictivos de enfermedad metastásica(
6).
Las metástasis en el
RB ocurren generalmente dentro del primer o segundo año luego del tratamiento(
1). Scott MH.et.al. promedian la enfermedad metastásica 17.5 meses después del diagnóstico y la muerte 10.3 meses después del diagnóstico de las metástasis(
12). Kopelman JE. et.al. consideran que el tiempo de vida medio a la muerte es de 6.4 meses para casos unilaterales y de 14.2 meses en casos bilaterales(
18). Por otra parte la muerte a largo plazo por enfermedad metastásica en
RBs tratados es un fenómeno tan raro que cuando este hecho sucede hay que considerar la posibilidad de un nuevo tumor primario (segundo tumor)(
1).
La explicación del por qué no se pudo confirmar histológicamente la presencia de células tumorales en los vasos de la coroides ó invadiendo masivamente la misma en el primer caso, creemos que se debió a que los cortes realizados ó no llegaron al área del compromiso microscópico o se pasaron del mismo lo que dio lugar a una evaluación incorrecta de estos parámetros.
