Carcinoma de cérvix. Tipos histológicos y factores pronósticos.

David Hardisson Hernáez^[1]
(1) Departamento de Anatomía Patológica; Hospital Universitario La Paz; Facultad de Medicina; Universidad Autónoma de Madrid; Madrid; ESPAÑA

RESUMEN

El cáncer de cérvix es la neoplasia ginecológica maligna más frecuente en los países en desarrollo. Sin embargo, su incidencia ha ido disminuyendo en las últimas tres o cuatro décadas en los países más desarrollados, fundamentalmente debido a la introducción de programas de cribado y detección precoz de este tumor, aunque dentro del grupo de mujeres menores de 35 años la incidencia del cáncer de cérvix está aumentando y ya representa el 25% de todas las pacientes es los países occidentales. Desde el punto de vista etiopatogénico, el cáncer de cérvix se relaciona con la infección por el virus del papiloma humano. La forma más frecuente de cáncer de cérvix es el carcinoma epidermoide, que se clasifica genérica en tres grandes grupos: queratinizante de célula grande, no queratinizante de célula grande y no queratinizante de célula pequeña. Dentro de esta categoría de tumores se reconocen otras variedades menos frecuentes (basaloide, verrucoso, condilomatoso, papilar, tipo linfoepitelioma y escamoso-transicional). El segundo tipo más frecuente de carcinoma de cérvix es el adenocarcinoma, cuya incidencia ha aumentado en los últimos años. El tipo más frecuente de adenocarcinoma de endocérvix es el endocervical, aunque existen otras variedades que el patólogo debe conocer (enteroide, de células en anillo de sello, de desviación mínima, villoglandular, endometrioide, de células claras, seroso y mesonéfrico). Finalmente, existen otras categorías de carcinomas menos frecuentes como el carcinoma adenoescamoso, carcinoma adenoide quístico, carcinoma adenoide basal y carcinoma neuroendocrino, que tienen diferentes connotaciones pronósticas. El principal factor pronóstico en el carcinoma de cérvix es el estadio de presentación del tumor.

INTRODUCCIÓN    

            El cáncer de cérvix es la neoplasia ginecológica maligna más frecuente en los países en desarrollo. En el año 1990 comprendía alrededor del 10% de los cánceres femeninos, con aproximadamente 470,000 casos en todo el mundo (1). Anualmente se producen en torno a los 230,000 fallecimientos debidos a este tipo de tumor, de los que más de 190,000 ocurren en países en vías de desarrollo.

            Sin embargo, la incidencia del cáncer de cérvix ha ido disminuyendo en las últimas tres o cuatro décadas en los países más desarrollados, fundamentalmente debido a la introducción de programas de cribado y detección precoz de este tumor, aunque dentro del grupo de mujeres menores de 35 años la incidencia del cáncer de cérvix está aumentando y ya representa el 25% de todas las pacientes es los Estados Unidos de América.

CARCINOMA EPIDERMOIDE    

 CARCINOMA EPIDERMOIDE MICROINFILTRANTE

            El carcinoma microinfiltrante se define como un tumor clínicamente inaparente que infiltra menos de 3 mm y se extiende en superficie menos de 7 mm (Figura 1). Dado que este tipo de carcinoma no se puede medir clínica ni macroscópicamente es importante que el diagnóstico se realice únicamente en una pieza de conización o de histerectomía que incluya la totalidad del tumor (sin alcanzar los márgenes de extirpación) por lo que la biopsia de cérvix no resulta adecuada para poder realizar el diagnóstico de carcinoma microinfiltrante.

            La Sociedad de Ginecología Oncológica ha propuesto una definición más estricta de carcinoma microinfiltrante y que incluiría únicamente a los tumores con un espesor de infiltración de 3 mm o menos y que no se acompañen de invasión vascular (2). Una actualización posterior excluye a los tumores que muestran un patrón confluente de infiltración (3). Las lesiones que cumplen estos criterios restrictivos no deberían metastatizar nunca por lo que no precisan de ningún tratamiento adicional tras la extirpación quirúrgica (4, 5).

            La incidencia de invasión vascular linfática depende directamente de la profundidad de la infiltración tumoral. Así, se produce en el 0-8% de los tumores que infiltran menos de 1 mm, en el 9-22% de los tumores que infiltran entre 2-3 mm en profundidad, y en el 12-22% de los tumores que infiltran entre 3 y 5 mm (6-9). Sin embargo, una revisión realizada por Ostör y cols (10) demuestra que la frecuencia de metástasis en ganglios linfáticos regionales sólo se incrementa ligeramente (de <1% al 2%) a medida que el espesor de infiltración aumenta de 1 a 5 mm, lo que lleva a estos autores a cuestionar que el punto de corte para establecer el diagnóstico de microivasión se establezca en los 3 mm de espesor de infiltración.

            Otro de los parámetros importantes a evaluar en el carcinoma microinfiltrante es el estado de los márgenes quirúrgicos. Cuando los márgenes están afectados por el carcinoma o por lesión intraepitelial escamosa (SIL) la presencia de carcinoma infiltrante en la pieza de histerectomía es mucho más frecuente (77% frente a un 4% en caso de que los márgenes sean negativos) (9, 11). Además, en el 75% de estos casos, el espesor de infiltración es superior al observado en la pieza de conización. Por tanto, el diagnóstico de carcinoma microinfiltrante no debe realizarse si los márgenes quirúrgicos están afectados.

CARCINOMA EPIDERMOIDE INFILTRANTE

1. Patogénesis.

            La mayoría de los carcinomas epidermoides de cérvix se originan a partir de múltiples células precursoras, de las que múltiples clones pueden progresar a través de múltiples etapas, teniendo como lesiones precursoras a la neoplasia intraepitelial cervical (CIN) de alto grado (CIN 2 y CIN·3). Una minoría de casos surgen independientemente sin que sea posible identificar lesiones precursoras (12). Sin duda, el papel más relevante en la etiopatogenia del cáncer de cérvix uterino es el que desempeña el virus del papiloma humano (VPH): en el 99,7% de estas neoplasias se detecta ADN de VPH de alto riesgo, y la carga viral suele ser más alta que en los casos de displasias (13, 14). El ADN del VPH también puede ser detectado en las metástasis de los carcinomas del cérvix uterino por diferentes métodos. Otros factores que juegan un papel importante en la etiopatogenia del cáncer de cérvix uterino son el número de parejas sexuales, el tabaquismo, los antecedentes relativos a enfermedades venéreas y la inmunosupresión (15).

2. Presentación clínica.

            Alrededor de dos tercios de los casos son asintomáticos y se descubren tras un hallazgo citológico anormal. Esta forma de presentación se asocia a estadios iniciales del desarrollo tumoral y a un pronóstico favorable (16). En tumores en estadios más avanzados, los síntomas más frecuentes son sangrado vaginal, coitorragia, secreción sanguinolenta maloliente y dolor que irradia a la zona sacra, flanco o pierna. También puede haber insuficiencia renal por infiltración de los uréteres, hematuria o sangrado rectal, lo que indica infiltración de la vejiga y/o recto y, por tanto, se asocia a un estadio avanzado de la enfermedad y a un mal pronóstico.

3. Características anatomopatológicas de los carcinomas epidermoides infiltrantes del cérvix uterino.

            Macroscópicamente, los tumores endofíticos pueden producir al agrandamiento del cérvix que está cubierto por un epitelio intacto. En ocasiones, el crecimiento endofítico puede llegar a causar el denominado “cérvix en tonel”, que miden más de 4 cm.

            Los tumores pueden variar en el patrón de crecimiento, tipo celular y grado de diferenciación. La mayoría de los carcinomas infiltran en forma de nidos y cordones anastomosados entre sí y separados por estroma desmoplásico con grados variables de infiltrado inflamatorio asociado. A menudo es posible identificar lesiones preinvasivas (SIL) en la zona más superficial del tumor. De acuerdo a la clasificación de la OMS, los carcinomas epidermoides infiltrantes convencionales del cérvix uterino se pueden dividir en tres grandes categorías: a) de tipo queratinizante de célula grande, b) de tipo no queratinizante de célula grande y, c) de tipo no queratinizante de célula pequeña (1) (Figura 2) (Figura 3 (Figura 4) (Tabla 1)

Tabla 1. Tipos histológicos de adenocarcinoma infiltrante del cérvix uterino (1)

            Se reconocen cuatro variantes de carcinomas epidermoides queratinizantes y no queratinizantes:

            1) Carcinoma tipo linfoepitelioma, formado por agregados mal definidos de células que no presentan signos de queratinización, a menudo con bordes citoplasmáticos mal definidos, entremezclados con un abundante infiltrado inflamatorio linfocitario (Figura 5). El término de su similitud con los carcinomas localizados en la nasofaringe. Se trata de una variedad de carcinoma de cérvix que es mucho más frecuente en Asia que en Occidente y tiene un curso clínico relativamente indolente. En la mayoría de los casos puede demostrarse la presencia del virus de Epstein-Barr en el tumor mientras que el VPH se identifica en raras ocasiones (17). El diagnóstico diferencial debe realizarse con la hiperplasia folicular y con el linfoma. En casos dudosos, las técnicas de inmunohistoquímica frente a células epiteliales (citoqueratinas, antígeno epitelial de membrana) o específicamente escamosas (p63) resultan de utilidad.

            2) Carcinoma de células fusiformes (carcinoma sarcomatoide): se trata de una rara variante de carcinoma epidermoide pobremente diferenciado de cérvix que plantea el diagnóstico diferencial fundamentalmente con sarcomas y con el  melanoma (18). El tumor está constituido por células de mediano tamaño, de morfología fusiforme, con núcleos ovoideos, dispuestas en fascículos irregulares (Figura 6). En ocasiones, algunas células tumorales pueden presentar signos de queratinización, lo que es indicativo de su origen escamoso. Sin embargo, en la mayoría de los casos, la totalidad del tumor está compuesta por células fusiformes dispuestas en un estroma fibromixoide. La disposición fasciculada de las células neoplásicas es similar a la observada tanto en el fibrosarcoma como en el leiomiosarcoma. Cuando las células tumorales adoptan un patrón estoriforme se plantea el diagnóstico diferencial con el fibrohistiocitoma maligno. En ocasiones, el estroma mixoide puede ser tan abundante que el carcinoma se confunda con un sarcoma mixoide. El apoyo de las técnicas de inmunohistoquímica resulta fundamental para llegar al diagnóstico (19). Las células tumorales expresan citoqueratinas de amplio espectro y también vimentina (Figura 7), mientras que son negativas frente a marcadores de melanoma (melan A, HMB-45, proteína S100), así como frente a marcadores de diferenciación muscular. En los últimos años, se ha descrito la utilidad de la expresión de p63, un homólogo de p53, en el diagnóstico de estos tumores (20).

            3) Neoplasias de patrón verrucoso-papilar en el cérvix uterino, que incluyen entidades benignas y malignas:

- Condiloma gigante (tumor de Buschke-Löwenstein), entidad muy poco frecuente en el cérvix ya que en la mayoría de los casos se presentan en la mucosa anogenital, especialmente en hombres.

- Carcinoma verrucoso, también muy poco frecuentes en esta localización. Macroscópicamente, el tumor tiene una superficie friable exofítica, similar a la que se observa en el condiloma acuminado giante. Histológicamente, se trata de una neoplasia exofítica de amplia base de implantación, con una separación nítida con el estroma subyacente. Las papilas están revestidas por epitelio escamoso hiperplásico con poca atipia citológica y escasa actividad mitótica. El tumor tiene un frente de crecimiento expansivo más que infiltrativo (Figura 8). El diagnóstico de carcinoma verrucoso debe basarse en criterios estrictos (21, 22). El carcinoma verrucoso es un tumor localmente agresivo y puede afectar a órganos vecinos, como la vagina y el endometrio (23, 24) pero el riesgo de metástasis en ganglios linfáticos regionales es muy bajo. No obstante, se trata de tumores radiorresistentes. De hecho, se ha descrito la desdiferenciación de este tipo de tumor hacia un tipo mucho más agresivo con potencial metastático tras la radioterapia (24). La asociación de esta variedad de carcinoma de cérvix con la infección por el virus del papiloma humano (VPH) es variable en la literatura.

- Neoplasias de patrón papilar-escamoso con infiltración convencional, que comprenden un grupo único de tumores en los que el componente papilar no cumple totalmente los criterios de neoplasia maligna pero que aparece asociado a un carcinoma claramente infiltrante. (25).

- Carcinoma papilar-escamoso (carcinoma escamoso-transicional) del cérvix uterino, formado por papilas filiformes revestidas por células neoplásicas idénticas a las que se observan en una lesión intraepitelial escamosa de alto grado. Estos tumores son morfológicamente similares a los carcinomas de células transicionales del tracto urinario (26) (Figura 9). El término transicional se basa en las características microscópicas ya que las células tumorales son inmunorreactivas frente a CK7 y la diferenciación transicional (CK20) se reconoce en menos del 10% de los casos. Además, estos tumores suelen asociarse a la infección por el VPH 16 y muestran pérdidas alélicas en el cromosoma 3p lo que indica que están más relacionados con los carcinomas epidermoides de cérvix que con carcinomas transicionales primarios de la vía urinaria (27, 28). Dado que estos tumores son predominantemente exofíticos, puede ser difícil demostrar la infiltración del estroma (29). Algunos autores han subdividido esta variedad de carcinoma de cérvix en; a) predominantemente escamosos, b) mixtos (escamosos y transicionales) y, c) predominantemente transicionales (25), sin que esta distinción tenga clara relevancia pronóstica.

- Carcinoma condilomatoso. Se trata de una variedad muy poco frecuente de carcinoma infiltrante de cérvix caracterizada por la presencia muy llamativa de cambios coilocíticos. El comportamiento biológico de estos tumores parece ser algo menos agresivo que el de los carcinomas epidermoides convencionales. En la mayoría de los casos se puede demostrar ADN de diferentes tipos de VPH en el mismo tumor (30).

            4) Carcinoma escamoso basaloide. Es una variedad extraordinariamente poco frecuente de neoplasia cervical que muestra una mezcla de características entre la diferenciación basaloide y la escamosa. El tumor está compuesto por nidos de células de aspecto inmaduro con escaso citoplasma que recuerdan a las células del carcinoma in situ del cérvix (Figura 10). Puede observarse algún signo de queratinización en los centros de los nidos tumorales aunque sin formación de globos córneos. En ocasiones, el carcinoma escamoso basaloide puede presentar un componente sarcomatoso asociado. Estos tumores, aunque son escamosos, se consideran parte de un espectro de diferenciación que va desde variantes agresivas como el propio carcinoma escamoso basaloide y al carcinoma adenoide quístico hasta variedades menos agresivas como el carcinoma adenoide basal (31) (ver más adelante). Dado el diferente significado en cuánto al comportamiento biológico de estas entidades y para evitar confusiones, debe evitarse utilar el término genérico de “carcinoma basaloide” para referirse a estas lesiones (32).

            Una parte significativa de los carcinomas epidermoides de cérvix se asocia con diferenciación de tipo columnar, sin que el significado pronóstico de esta asociación esté claro. En un estudio, el 27% de los carcinomas epidermoides seleccionados aleatoriamente contenían células con diferenciación mucinosa. De esto, el 5% contenían suficiente mucina para poder reclasificar al tumor como de tipo adenoescamoso, lo que sugiere que el empleo de técnicas para la demostración de mucinas puede ayudar en la clasificación de estos tumores (33). En otro estudio se analizaron 87 carcinomas de cérvix en estadio I tratados con histerectomía radical. El 39% de los tumores presentó células con mucina y estos casos se asociaron a un mayor riesgo de presentar metástasis en ganglios linfáticos regionales (34).

4. Grado histológico.

            El grado histológico tiene relativamente poco significado pronóstico en el carcinoma epidermoide de cérvix. A lo largo del tiempo se han propuesto diferentes sistemas de gradación de estos tumores, basados sobre todo en el tipo y grado de diferenciación de la célula predominante en el tumor. La clasificación más sencilla es una modificación del sistema de Broders en cuatro categorías y clasifica a los tumores en bien diferenciados (queratinizantes), moderadamente diferenciados y pobremente diferenciados (35). Estas tres categorías se diferencian fundamentalmente por el tipo de queratinización que presentan las células tumorales. Así, los tumores de grado 1 (bien diferenciados) son aquellos que muestran un marcado componente queratinizante, con presencia de abundantes globos córneos. Los carcinomas de grado 2 (moderadamente diferenciados) están constituidos por células en general de gran tamaño, no queratinizantes, con moderado grado de pleomorfismo nuclear, márgenes infiltrativos de forma irregular e infiltrado inflamatorio acompañante. Los carcinomas epidermoides de grado 3 (pobremente diferenciados) corresponden a neoplasias formadas por células de pequeño tamaño, no queratinizantes, con una alta relación núcleo/citoplasma (36). Aproximadamente, el 60% de los carcinomas de cérvix se clasifican como moderadamente diferenciados y el resto se dividen a partes iguales entre los bien y los pobremente diferenciados.

5. Estadificación y factores pronósticos.

            La Tabla 2 recoge el sistema de estadificación de la FIGO para el carcinoma de cérvix.

Tabla 2. Sistema de estadificación de la FIGO para el carcinoma de cérvix (1).

            En el año 2009 se ha propuesto una modificación a este sistema de estadificación (Tabla 3) (37).

Tabla 3. Nuevo sistema de estadificación de la FIGO para el carcinoma de cérvix (37).

            Entre las pacientes tratadas, la supervivencia a los 5 años es del 90-95% para los tumores en estadio I, del 50-70% para los tumores en estadio II, del 30% para los tumores en estadio III y de menos del 20% para los tumores en estadio IV (38). Entre los factores histológicos convencionales, la profundidad de infiltración del tumor, el tamaño tumoral y la invasión vascular son factores pronósticos independientes (39, 40). El estado de los ganglios linfáticos y la invasión parametrial son factores independientes en relación a la supervivencia de las pacientes (41). El número y tamaño de los ganglios linfáticos metastatizados y el número de cadenas ganglionares afectadas son parámetros que tienen importancia pronóstica (42). Las mujeres menores de 35 años tienen menor supervivencia si el tumor se presenta en estadio II o superior (43).

            Otros factores no histológicos asociados a un peor pronóstico son la ploidía del ADN, la expresión de p27^Kip1, 953, c-erbB-2, c-myc, h-ras, COX2 y EGFR (44). El tipo de VPH identificado en el tumor también parece tener importancia pronóstica, con los tipos VPH 16 y 18 asociados a tumores más agresivos. El VPH 18 se asocia a un pronóstico especialmente adverso dado que se encuentra en los tumores con menores tasas de supervivencia (45).

 
Figura 1. Carcinoma epidermoide microinfiltrante de cérvix.

 
Figura 2. Carcinoma epidermoide infiltrante de cérvix de tipo queratinizante de célula grande.

 
Figura 3. Carcinoma epidermoide infiltrante de cérvix de tipo no queratinizante de célula grande.

 
Figura 4. Carcinoma epidermoide infiltrante de cérvix de tipo no queratinizante de célula pequeña.

 
Figura 5. Carcinoma de cérvix de tipo linfoepitelioma.

 
Figura 6. Carcinoma sarcomatoide de cérvix.

 
Figura 7. Carcinoma sarcomatoide de cérvix (queratina AE1/AE3).

 
Figura 8. Carcinoma verrucoso de cérvix (patrón de crecimiento expansivo).

 
Figura 9. Carcinoma escamoso-transicional de cérvix.

 
Figura 10. Carcinoma escamoso basaloide de cérvix.

TUMORES DE LAS GLÁNDULAS ENDOCERVICALES    

            La OMS bajo los auspicios de la Sociedad Internacional de Patólogos Ginecológicos divide a las lesiones glandulares premalignas del endocérvix en dos categorías: displasia glandular (también conocida como hiperplasia atípica) y adenocarcinoma in situ (AIS) (Figura 11) (46). También se incluye la categoría de atipia glandular, en el sentido de cambios atípicos en el epitelio glandular como los que se observan asociados a inflamación o radioterapia, y que se consideran reactivos (47).

1. Displasia de glándulas endocervicales.

            La displasia glandular del endocérvix, o hiperplasia atípica, es una lesión cuya existencia no es admitida por todos los patólogos ginecológicos y su significado premaligno (si es que lo tiene) es desconocido (44). Aquellos que la admiten la definen como una atipia glandular no reactiva de menor severidad que la observada en el AIS (28-50). Esta definición implica un moderado grado de incremento en el tamaño nuclear, hipercromasia, ausencia de nucleolo prominente, ligera estratificación, y escasas (si es que alguna) mitosis. Algunos autores han tratado de dividir la displasia de las glándulas endocervicales en dos (48) o tres (49) grados, pero establecer estas diferencias es extremadamente complicado y poco reproducible. La presencia de ADN de VPH en la displasia de glándulas endocervicales es un tema discutido, como lo es el marcaje inmunohistoquímico de estas lesiones con anticuerpos frente al antígeno carcinoembrionario (CEA).

2. Adenocarcinoma microinfiltrante del cérvix uterino.

            Este es un tema particularmente difícil en la patología del cérvix uterino, especialmente si lo comparamos con el carcinoma epidermoide microinfiltrante, dado que la medición precisa de la profundidad de la infiltración constituye siempre un problema dada la complejidad arquitectural de las glándulas endocervicales y el hecho de que la membrana basal en el lugar más próximo al origen de la lesión no siempre es identificable (51, 52). A pesar de estas dificultades, la mayoría de los autores han aceptado una definición de microinfiltración que incluye casos con un espesor de infiltración de hasta 5 mm medido desde la membrana basal del epitelio superficial (Figura 12). En estos casos, la mayoría de las pacientes no presentan enfermedad metastásica.

            La distinción entre adenocarcinoma microinfiltrante y AIS puede ser extremadamente difícil de establecer. Los criterios propuestos define al adenocarcinoma microinfiltrante como una lesión que se parece al AIS pero que incluye: a) células individuales, con frecuencia de aspecto escamoso, localizadas en el espesor del estroma, b) una mayor cantidad de glándulas malignas mitológicamente, a menudo arquitecturalmente complejas, que las que se esperaría encontrar en el endocérvix normal y en el afectado por AIS, c) glándulas que crecen juntas en un patrón confluente y, d) glándulas orientadas irregularmente, con respuesta estromal asociada (44).

ADENOCARCINOMA INFILTRANTE

1. Epidemiología y patogenia.

            La incidencia del adenocarcinoma infiltrante del cérvix uterino ha ido aumentado en los últimos 20 años en los países occidentales (53). En la actualidad, el adenocarcinoma de cérvix representa entre el 15-25% de todos los carcinomas infiltrantes en esta localización. Las dos principales razones que explican este incremento son la infección por el VPH y el uso de anticonceptivos orales (54). La mayoría de los estudios epidemiológicos sugieren que existe un riesgo aumentado de presentar un adenocarcinoma infiltrante de cérvix en mujeres que toman anticonceptivos orales, aunque hay estudios que indican que este riesgo pudiera estar presente sólo para determinados tipos de adenocarcinoma (por ejemplo, adenocarcinoma villoglandular y carcinoma adenoescamoso). En relación al VPH, al contrario de lo que ocurre en el caso del carcinoma epidermoide en el que el tipo más frecuente es el VPH 16, en el adenocarcinoma el tipo más frecuentemente identificado es el VPH 18.

2. Tipos histológicos de adenocarcinoma de cérvix uterino.

            Los principales tipos histológicos de adenocarcinoma infiltrantes del cérvix reconocidos por la OMS se recogen en la Tabla 4.

Tabla 4. Tipos histológicos de adenocarcinoma infiltrante del cérvix uterino (1)

2.1. Adenocarcinoma infiltrante convencional (de tipo endocervical).

            El paradigma de adenocarcinoma del cérvix uterino es el adenocarcinoma mucinoso de tipo endocervical, que representa el 70% de los adenocarcinomas del endocérvix (Figura 13). Se trata de un tumor compuesto por glándulas de morfología variada que infiltra a través de la pared cervical y está rodeado de un estroma desmoplásico. Las glándulas neoplásicas pueden confluir adoptando un patrón cribiforme y están revestidas por células que contienen mucina en sus citoplasmas y que a menudo se disponen en una única capa, aunque también puede existir una moderada estratificación. Dependiendo del grado de diferenciación del tumor, los núcleos pueden ser de localización basal y sólo ligeramente aumentados de tamaño,, o pueden estar notablemente agrandados, estratificados, ser hipercromáticos y tener nucleolo prominente.

            La gradación de los adenocarcinomas de tipo endocervical se hace siguiendo el sistema de la FIGO para el adenocarcinoma endometrioide, es decir, basándose en la cantidad de componente sólido: los tumores de grado 1 incluyen menos de un 5% de arquitectura sólida, los tumores de grado 2 tienen más de un 5% pero menos de un 50% de componente sólido y los tumores de grado 3 son los que muestran crecimiento sólido en más del 50% de la lesión. La mayoría de los tumores son bien o moderadamente diferenciados.

2.2. Adenocarcinoma de tipo enteroide.

            El adenocarcinoma de tipo enteroide (intestinal) está compuesto por células de tipo caliciforme y puede presentar en ocasiones células argentafines y células de Paneth. La diferenciación enteroide puede ser difusa o focal.

2.3. Adenocarcinoma con células en anillo de sello.

            Se trata de una variedad poco frecuente de adenocarcinoma de endocérvix en su forma pura (55, 56) y es más habitual encontrar células en anillo de sello como hallazgo focal en un adenocarcinoma mucinoso pobremente diferenciado o en un carcinoma adenoescamoso. El principal diagnóstico diferencial debe establecerse con tumores metastásicos en el cérvix uterino (57).

2. 4. Adenocarcinoma de desviación mínima (adenoma malignum).

            Variedad extremadamente bien diferenciada de adenocarcinoma mucosecretor en la que la mayoría de las glándulas neoplásicas son imposibles de diferenciar de las glándulas endocervicales normales.

            La mayoría de las glándulas neoplásicas están revestidas por células con muy poca atipia, de morfología columnar, con mucina u¡intracitoplasmática y núcleos de localización basal. Sin embargo, en la mayoría de los casos se reconocen glándulas con células que muestran un cierto grado de atipia nuclear, tienen morfología angulada y existe un cierto grado de respuesta en el estroma que las rodea. El criterio diagnóstico más fiable es le disposición desordenada de las glándulas que se extienden por debajo de las glándulas endocervicales normales y la presencia de ocasionales mitosis, que son muy poco frecuentes en el epitelio endocervical normal (1). La invasión vascular y perineural es frecuente. En el 40% de los casos existe diseminación transmural, parametrial, y/o miometrial (58). Dado que la valoración de la profundidad de penetración de las glándulas en el estroma cervical tiene una importancia clave para llegar al diagnóstico, éste no puede realizarse en muestras procedentes de biopsias. Los principales diagnósticos diferenciales deben establecerse con lesiones benignas: hiperplasia glandular, hiperplasia glandular lobular endocervical y adenomioma de tipo endocervical (1). Se ha descrito una variedad endometrioide del adenocarcinoma de desviación mínima del endocérvix (1). Desde el punto de vista de la genética, se han demostrado mutaciones somáticas en el gen STK11, responsable del síndrome de Peutz-Jeghers, en el 55% de estos tumores (1).

2.5. Adenocarcinoma villoglandular.

            El adenocarcinoma villoglandular bien diferenciado de cérvix uterino fue descrito inicialmente por Young y Scully en el año 1989 (59), en una serie de 13 casos. Este tumor tiene tendencia a presentarse en mujeres jóvenes (edad media de 33 años). Clínicamente, las lesiones se describen como de aspecto polipoide y exofítico. Hasta en el 63% de los casos las pacientes refieren toma de anticonceptivos orales, en comparación con el 28% referido en otras formas de adenocarcinoma de cérvix. En la mayoría de los casos se puede demostrar la presencia de VPH de alto riesgo en el tumor. Histológicamente, la parte más superficial de estos tumores consiste en papilas arquitecturalmente complejas revestidas por células con ligera atipia nuclear (Figura 14). El tipo histológico más frecuente es el compuesto por células endocervicales (50% de los casos), seguido del endometrioide (33%) y del enteroide (17%). En las porciones más profundas del tumor, las células neoplásicas forman con frecuencia estructuras glandulares tubulares ramificadas rodeadas por un estroma fibroso. Hasta en un tercio de los casos, el adenocarcinoma villoglandular bien diferenciado de cérvix uterino se asocia a lesión intraepitelial escamosa o adenocarcinoma in situ. En la mayoría de los casos, el tumor infiltra únicamente de forma superficial, quedando limitado al tercio interno de la pared cervical, por lo que se ha sugerido la posibilidad de que estas pacientes sean tratadas de forma conservadora mediante conización, con el objeto de poder preservar la fertilidad (60). El principal diagnóstico diferencial se plantea con el adenocarcinoma seroso papilar del cérvix uterino que, a diferencia del adenocarcinoma villoglandular, es un tumor muy agresivo y de mal pronóstico. Histológicamente, el adenocarcinoma seroso papilar es un tumor de alto grado nuclear que presenta numerosas figuras de mitosis. Por tanto, el término de adenocarcinoma villoglandular debe reservarse únicamente para aquellos tumores que cumplen de forma estricta los criterios diagnósticos: 1) el grado de atipia nuclear debe ser ligero o, como mucho, moderado, 2) los límites del tumor deben ser fundamentalmente expansivos y, 3) debe excluirse la presencia de células claras o serosas. Además, debe tenerse en cuenta que la arquitectura villoglandular puede constituir la parte más superficial de un adenocarcinoma convencional en la base de la lesión, con capacidad para infiltrar ampliamente en profundidad e incluso metastatizar a distancia. Esto quiere decir que en las muestras superficiales procedente de biopsias cervicales únicamente se puede sugerir la posibilidad de este diagnóstico y el diagnóstico de adenocarcinoma villoglandular bien diferenciado de cérvix uterino sólo debe realizarse tras la seriación completa y rigurosa de la pieza quirúrgica (conización o histerectomía). En los casos en que se confirma el diagnóstico de adenocarcinoma villoglandular bien diferenciado de cérvix uterino, el pronóstico es excelente.

2.6. Adenocarcinoma endometrioide.

            Este tipo histológico constituye alrededor del 30% de los adenocarcinoma del cérvix uterino y muestra las características histológicas del adenocarcinoma endometrioide del endometrio, aunque la diferenciación escamosa es menos frecuente (Figura 15). No suele observarse mucina intracelular o esta está presente en cantidad muy escasa. Evidentemente, el principal diagnóstico diferencial se plantea con un tumor primario endometrial que se extiende al cérvix.

2.7. Adenocarcinoma de células claras.

            Es un tipo de adenocarcinoma compuesto fundamentalmente por células clara o en tachuela dispuestas en un patrón sólido, túbulo-quístico o papilar (Figura 16). Las características histológicas son superponibles a las observadas en los carcinomas de células claras del ovario, endometrio o vagina, localizaciones donde es mucho más frecuente. En el cérvix uterino su aparición se ha asociado a la exposición intrauterina al dietilestilbestrol (DES) y presentación en mujeres jóvenes. En estos tumores no se ha demostrado presencia de VPH (61).

2.8. Adenocarcinoma seroso.

            Variedad poco frecuente de adenocarcinoma del cérvix uterino que presenta las mismas características histológicas que su contrapartida ovárica, uterina o peritoneal (Figura 17). Antes de realizar el diagnostico de adenocarcinoma seroso primario del endocérvix es necesario descartar un origen ovárico, endometrial o peritoneal, donde son mucho más frecuentes.

2.9. Adenocarcinoma mesonéfrico.

            Tipo de adenocarcinoma cervical que deriva de restos mesonéfricos y que se localizan más frecuentemente en las paredes lateral y posterior del cérvix. La edad media de presentación es de 52 años (rango, 33-74 años). Suelen manifestarse como lesiones exofíticas. Histológicamente, están compuestos por glándulas de morfología tubular revestidas por células epiteliales cuboideas sin producción de mucina. Las glándulas contienen una secreción eosinófila, hialina en su luz. Estos tumores pueden presentar diferentes patrones: endometrioide, sólido, papilar, ductal y retiforme.

            Los adenocarcinoma mesonéfricos son inmunorreactivos frente a  marcadores epiteliales (AE1/AE3, antígeno epitelial de membrana) en el 100% de los casos, calretinina (88%) y vimentina (70%). La positividad frente a CD10 también puede resultar de ayuda (62). El pronóstico depende del estadio de presentación del tumor.

 
Figura 11. Adenocarcinoma in situ de cérvix.

 
Figura 12. Adenocarcinoma microinflitrante de cérvix.

 
Figura 13. Adenocarcinoma de cérvix de tipo endocervical.

 
Figura 14. Adenocarcinoma villoglandular de cérvix.

 
Figura 15. Adenocarcinoma endometrioide de cérvix.

 
Figura 16. Carcinoma de células claras de cérvix.

 
Figura 17. Carcinoma seroso de cérvix.

OTROS TUMORES MALIGNOS DEL CÉRVIX UTERINO    

            En este apartado se describirán brevemente otros tumores del cérvix uterino que no entran de los carcinomas epidermoides ni de los adenocarcinomas (Tabla 5).

Tabla 5. Tipos histológicos de carcinomas de tipo no escamoso ni adenocarcinoma del cérvix uterino

1. Carcinoma adenoescamoso.

            Variedad de carcinoma compuesto por una mezcla de elementos epiteliales de tipo escamoso y glandular (Figura 18). Ambos componentes muestran características malignas. Dado que no existe evidencia suficiente que demuestre que estos tumores tienen un comportamiento diferente al de los carcinomas convencionales del cérvix no está indicado realizar de forma rutinaria técnicas de mucina a todos los carcinomas epidermoides. Los carcinoma pobremente diferenciados de aspecto escamoso con presencia de células mucinosas pero sin signos de queratinización o puentes intercelulares deben clasificarse como adenocarcinomas pobremente diferenciados.

2. Carcinoma con células en vidrio esmerilado (glassy cell carcinoma).

            Se trata de una variante pobremente diferenciada del carcinoma adenoescamoso y que representa alrededor del 1-2% de los carcinomas del cérvix uterino (1). El tumor se presenta en mujeres jóvenes, tiene crecimiento rápido y se asocia frecuentemente a metástasis a distancia; además, responde mal a la radioterapia, aunque los resultados con la quimioterapia son prometedores (63). El tumor carece de receptores hormonales (estrógenos y progesterona).  Las células tumorales son de gran tamaño con límites citoplásmicos netos y un citoplasma con aspecto de vidrio esmerilado (Figura 19). Los nidos tumorales suelen estar rodeados de un denso infiltrado eosinofílico que ayuda a establecer el diagnóstico diferencial con el carcinoma epidermoide no queratinizante.

3. Carcinoma adenoide quístico.

            Variedad de carcinoma de cérvix que se asemeja al carcinoma adenoide quístico originado en las glándulas salivales. La mayoría de las mujeres con este tumor son mayores de 60 años y es más frecuente  en la raza negra. Morfológicamente, el aspecto es superponible al de su contrapartida salival, aunque el carcinoma adenoide quístico del cérvix uterino suele mostrar un mayor grado de pleomorfismo nuclear, mayor índice mitótico y necrosis tumoral (64). Las técnicas inmunohistoquímicas para la demostración de material de membrana basal, como colágeno IV y laminina, son intensamente positivas. La mayoría de los tumores se marcan con la proteína S-100 y HHF35 (actina muscular) lo que indica diferenciación mioepitelial. El diagnóstico diferencial incluye al carcinoma de células pequeñas, carcinoma adenoide basal y carcinoma epidermoide no queratinizante. En cuanto al pronóstico, se trata de un tumor agresivo, con tendencia a la recidiva local y a las metástasis a distancia.

4. Carcinoma adenoide basal.

            Tipo de carcinoma de cérvix caracterizado por la presencia de nidos de células de aspecto basaloide que en ocasiones muestran diferenciación glandular y otras veces presentan signos de queratinización en el centro de los nidos tumorales. (32). Se trata de una variedad poco frecuente y suele aparecer en mujeres mayores de 50 años. Histogenéticamente, este tumor, junto con el carcinoma adenoide quístico y el carcinoma escamoso basaloide, se considera parte de un espectro morfológico y biológico de neoplasias cervicales cuyo origen se atribuye a las células de reserva (33). Histológicamente, los nidos tumorales aparecen prácticamente siempre en la proximidad de una lesión intraepitelial escamosa. Las células tumorales son de pequeño tamaño y tienen escaso citoplasma; se disponen en cordones y nidos con diferenciación focal glandular o de tipo escamoso (Figura 20). El diagnóstico diferencial incluye a los tumores de células pequeñas. En cuanto a su pronóstico, se trata de un tumor de bajo grado de malignidad que raramente metastatiza.

5. Tumores neuroendocrinos.

            Este grupo de tumores incluye al tumor carcinoide, al tumor carcinoide atípico, al carcinoma neuroendocrino de célula grande y al carcinoma neuroendocrino de célula pequeña (1).

            La diferenciación neuroendocrina se puede demostrar mediante la utilización de marcadores de tipo neuroendocrino por inmunohistoquímica, como son la cromogranina A, la sinaptofisina o la enolasa neuronal específica.

5.1. Tumor carcinoide.

            El tumor carcinoide en el cérvix uterino tiene las mismas características histológicas que en otras localizaciones. El grado de atipa nuclear y la actividad mitótica son los criterios más útiles para diferenciarlo del tumor carcinoide atípico.

5.2. Tumor carcinoide atípico.

            Variedad de tumor carcinoide que presenta mayor grado de atipia nuclear, incremento de actividad mitótica (5-10 mitosis por campo de gran aumento) y focos de necrosis tumoral (65).

5.3. Carcinoma de célula pequeña.

            Estos tumores representan entre el 1-6% de los carcinomas de cérvix y morfológicamente son similares a los observados en el pulmón, aunque en ocasiones se pueden reconocer zonas de diferenciación glandular o escamosa (1). Se trata de un tumor agresivo, con una supervivencia a los 5 años del 14-39%.

5.4. Carcinoma neuroendocrino de célula grande.

            Se trata de un tumor poco frecuente que a menudo muestra diferenciación de tipo adenocarcinoma (1). Las células tumorales tienen amplio citoplasma, núcleos grandes y nucleolo prominente. Las mitosis son frecuentes. El diagnóstico diferencial incluye principalmente carcinomas indiferenciados, adenocarcinomas con características neuroendocrinas, carcinomas neuroendocrinos metastásicos y sarcomas indiferenciados. Biológicamente se trata de tumores agresivos y las cifras de supervivencia son similares a las del carcinoma de célula pequeña.

6. Carcinoma indiferenciado.

            El carcinoma indiferenciado es, por definición, un carcinoma que carece de cualquier tipo de diferenciación específica. El diagnóstico diferencial se debe realizar con los carcinomas epidermoides no queratinizantes pobremente diferenciados, adenocarcinomas pobremente diferenciados, carcinoma con células en vidrio esmerilado y carcinoma neuroendocrino de célula grande.

 
Figura 18. Carcinoma adenoescamoso de cérvix.

 
Figura 19. Carcinoma con células en vidrio esmerilado (glassy cell carcinoma).

 
Figura 20. Carcinoma adenoide basal de cérvix.

AGRADECIMIENTOS    

Agradezco al Dr. Cristian Perna del Servicio de Anatomía Patológica del Hospital Universitario de Guadalajara la amable cesión de de las figuras 4, 8, 11, 12 y 19 incluidas en esta ponencia.

Bibliografía