Tumores del estroma gastrointestinal (GIST) y tratamiento con Mesilato de Imatinib (GLIVEC).

Maria Luisa Gómez Dorronsoro^[1], Irene Amat Villegas^[1], Begoña Larrínaga Liñero^[1]
(1) Hospital de Navarra ESPAÑA

RESUMEN

En pocos años, los  tumores del estroma gastrointestinal (GIST) han pasado de  ser un grupo de tumores mal definidos a ser una entidad anatomoclínica que desde el punto de vista patológico-molecular se caracteriza por una mutación activadora en el protooncogen C-KIT y la expresión inmunhohistoquímica de la proteína que codifica (CD-117 o proteína Kit).

En todos los casos en los que sea factible, el tratamiento de elección es la resección quirúrgica íntegra de la lesión o lesiones con márgenes libres ya que conceptualmente estos tumores son potencialmente agresivos.

La existencia de mutaciones en el gen C-KIT se emplea como “diana” terapéutica contra los receptores Tirosin-Quinasa (TK). En el año 2000 se inicia el tratamiento con Imatinib Mesilato (inhibidor del  receptor KIT-PDGFR-alfa Tirosin–Quinasa) y desde entonces muchos pacientes con enfermedad avanzada se han beneficiado de esta terapia.

Los buenos resultados obtenidos en enfermedad avanzada han promovido el empleo de tratamiento neoadyuvante con Imatinib, aplicados en pacientes con enfermedad resecable pero con factores que amenazan una cirugía R0.

Por otra parte, el 50% de los pacientes tras cirugía R0, al cabo de los años recae, por lo que ya se están llevando a cabo estudios dirigidos a valorar la indicación del tratamiento adyuvante en pacientes con alto riego, como prevención de la recidiva tumoral.

Por todo ello, se plantea el problema de cómo gradar la agresividad de esos tumores una vez resecados, con objeto de instaurar este tratamiento sólo en los casos necesarios y así evitar la aparición de resistencias al medicamento.

En el Servicio de Anatomía Patológica del HOSPITAL DE NAVARRA (Pamplona, España) hemos estudiado 91 piezas quirúrgicas de GIST que corresponden a 80 pacientes operados entre 1998 y 2008.

Hemos realizado revisión clínica de la evolución de los pacientes tras la cirugía y hemos clasificado la agresividad de estos tumores conforme a dos sistemas de clasificación: la clasificación  de Miettinen y  la modificación propuesta por Joensuu, para seleccionar  pacientes que se podrían beneficiar de tratamiento adyuvante con Imatinib, comparando ambos resultados con la evolución de los pacientes.

Introducción    

Los tumores del estroma gastrointestinal son probablemente tumores derivados de las células intersticiales de Cajal, localizadas en los plexos mioentéricos de la pared del aparato digestivo. Estas células “marcapasos” coordinan la peristaltismo del tubo digestivo y expresan CD-117, CD-34, PDGFR-alfa y DOG1 (12-16-19-21).

El tumor del estroma gastrointestinal (GIST) es el tumor mesenquimal más frecuente del tracto digestivo y supone el 1% de todos los tumores gastrointestinales. Su comportamiento clínico es variable (2-3-16).

El concepto de tumor del estroma gastrointestinal ha ido variando con el paso del tiempo, siendo un grupo de tumores mal definidos, hasta que en 1998 el descubrimiento de la mutación en el gen C-KIT y la expresión inmunohistoquímica de CD-117 ha permitido un diagnóstico homogéneo y certero (19). El conocimiento de las mutaciones en C-KIT posibilita el tratamiento oncológico mediante terapias “diana” a partir de medicamentos que bloquean el receptor Tirosin-Quinasa (C-Kit) (1-5).

Las mutaciones en C-KIT se localizan fundamentalmente en los exones 9, 11, 13 y 17 y producen una activación espontánea  del receptor Tirosin-Quinasa (22).

 Un 7%-10% de estos tumores presentan  mutaciones en otro receptor Tirosin-Quinasa que es el PDGFR-alfa, cuyas mutaciones se localizan  fundamentalemente en los exones 12 y 18. Una característica importante en la patología molecular de estos tumores es que la mutación en C-KIT y en PDGFR-alfa son mutaciones excluyentes.

Actualmente el diagnóstico de GIST se basa en el patrón morfológico y en la expresión proteica de c-Kit. El 95% de los GIST expresan CD-117 con patrón de membrana, pero un 4% son negativos. Los tumores negativos son con frecuencia epitelioides y contienen mutaciones en PDGFR-alfa (10-15). La negatividad con inmunohistoquímica para CD-117 no implica ausencia de mutación en el gen KIT ya que aunque la mutación en KIT no cause expresión de CD-117 sí modifica su función. En estos casos hay que completar el estudio inmunohistoquímico mediante PDGFR-alfa que logra hasta un 80% de positividad (14) y actualmente también con DOG-1(8-12). Artículos recientes han demostrado que este anticuerpo tiene una sensibilidad para los GIST comparable al c-Kit, además se expresa en un 36% de los tumores c-Kit negativos y también es útil en los tumores que muestran ausencia de mutación tanto en C-KIT como en PDGFR-alfa sobre todo en los GIST asociados a neurofibromatosis tipo 1; por lo tanto, merece la pena tratar a los pacientes CD-117 negativos, con positividad para los otros marcadores ya que un grupo de ellos son sensibles al Imatinib.

Con la expresión de las proteínas descritas, el análisis del tipo de mutación KIT no es necesario en todos los casos de GIST; aunque sí es importante la tipificación del genotipo KIT/PDGFR-alfa en pacientes con enfermedad avanzada, metástasis o recidivas para establecer la terapia selectiva con los inhibidores de la Tirosin-Quinasa  más adecuados.

Se ha demostrado que los tumores con mutación KIT en el exón 11 responden mejor al tratamiento con Imatinib que los que presentan mutación en el exón 9, que necesitan dosis mayores de Imatinib para conseguir una respuesta favorable (5-9).

Con el tiempo han aparecido resistencias a largo plazo secundarias al tratamiento con Imatinib y esos casos se están tratando ya con una segunda generación de  inhibidores de TK como el Sunitinib Malato que consiguen mejores respuestas en los tumores con mutación KIT en el exón 9. Debido a la aparición de resistencias secundarias (17-18-20), estos inhibidores de segunda generación son multidianas terapéuticas que actúan contra el dominio KIT y además contra otros puntos del dominio Quinasa como RET y contra factores de crecimiento vascular (1-7).

Un problema importante en estos tumores ha sido la valoración de la agresividad y riesgo de recidiva.

En 2002 varios autores (Fletcher, Miettinen, Kindblom) (4-11-13), estudiaron diversos factores que indicasen el grado de agresividad como: tamaño de tumor, pleomorfismo, índice de mitosis, índice de proliferación con Ki-67, P53 y otros. Los factores pronósticos independientes que encontraron fueron: tamaño del tumor e índice de Ki-67 mayor del 10 %, llegando a un consenso en la valoración del riesgo (4). Posteriormente se modifica la Tabla del Consenso y se añade la localizacióndel tumor primario como factor pronóstico, porque a igual número de mitosis y tamaño son menos agresivos los tumores del estómago que los de otras localizaciones (11).

Tras los buenos resultados obtenidos con el tratamiento con Imatinib en neoadyuvancia y adyuvancia tras cirugía no R0, con aumento de la supervivencia libre de recidiva, se están realizando estudios para el empleo de Imatinib tras cirugía R0, en casos de alto riesgo (2-3-16). Esto hace que sea necesaria una graduación lo más exacta posible de la agresividad de estos tumores con el fin de utilizar Imatinib en los casos seleccionados.

El empleo de Imatinib no debe de ser indiscriminado ya que  pacientes con bajo riesgo de recidiva o con cirugía radical (R0) no se benefician del tratamiento y pueden desarrollar resistencia al Imatinib para usos posteriores del fármaco.

En 2008 Joensuu (6) propone una nueva tabla de clasificación del riesgo en los GIST, con miras a seleccionar los casos susceptibles de tratamiento adyuvante. La nueva propuesta muestra algunas discretas modificaciones en los parámetros con valor pronóstico empleados: diámetro máximo del tumor, número de mitosis por 50 campos de gran aumento, localización  del tumor primario y añade el factor de ruptura del tumor espontáneo o durante el acto quirúrgico.

 
Tabla con la modificación propuesta por H.Joensuu para la selección de pacientes candidatos a tratamiento adyuvante

REVISION CLINICO-PATOLOGICA DE LOS GISTS EN NUESTRO SERVICIO    

En el servicio de Anatomía Patológica del Hospital de Navarra hemos recopilado 91 piezas quirúrgicas de extirpación de GIST, que corresponden a 80 pacientes, desde el año 1998 a 2008 inclusive. De estos casos, dos de ellos debutaron en el año 1993 con un diagnóstico inicial de leiomiosarcoma.

Tras un periodo de seguimiento entre 8 meses y 12 años, hemos estudiado la evolución de estos pacientes, su situación actual y la repercusión del tratamiento con Imatinib en los pacientes con enfermedad avanzada.

Hemos realizado una comparación entre la clasificación de agresividad según Miettinen (11), en la que además del tamaño de tumor en su mayor dimensión y el número de mitosis por 50 campos, se valora la localización de estos tumores y la hemos comparado con la clasificación propuesta por Joensuu H (6).

RESULTADOS

En nuestros casos la localización del tumor primario era la siguiente: 39 en estómago, 14 en intestino delgado y 4 en colon-recto. Dos de ellos ya tenían una diseminación peritoneal al diagnóstico y en otros dos casos tenían metástasis en hígado.

El resultado de las clasificaciones lo tenemos resumido en las tablas (1,2) y observamos que en tres casos localizados en intestino delgado y uno de los localizados en colon-recto, pasan de grado intermedio a alto riesgo según la Clasificación de Joensuu.

 RESUMEN DE LA EVOLUCIÓN CLÍNICA SEGÚN LA LOCALIZACIÓN DEL TUMOR.

Entre los GIST con un comportamiento agresivo, tenemos 15 pacientes, que clínicamente se han comportado como malignos y diseminados: 4 de estómago, 6 en intestino delgado y 2 en recto; 3 de ellos diseminados ya al diagnóstico.

La localización de la primera metástasis en 7 casos fue hígado, 3 peritoneo y en ambas localizaciones en 3 casos y en forma de recidivas múltiples, en recto y yeyuno.

En cuanto a las segundas metástasis, fueron a peritoneo.

1.ESTÓMAGO.

Tumores de comportamiento clínico no agresivo (sin progresión ni recidiva tras extirpación)

Tamaño del tumor entre los 0.3 y los 10 cm y la edad entre 24 y 85 años

En las clasificaciones del riesgo, 26 de ellos estaban clasificados como de riesgo bajo o muy bajo y 6 de riesgo intermedio, 3 de alto riesgo según ambas clasificaciones y se han comportado sin progresión con seguimientos de 5, 3 y 1 años.

Tumores de comportamiento clínico agresivo,

Los tamaños tumorales oscilaron entre los 4 y 12 cm y la edad de 57 a 72 años.

En la clasificación de riesgo están etiquetados los 4 como de alto riesgo. Tres de ellos han progresado, 2 con buena respuesta al Imatinib y 1 sin respuesta y actualmente se encuentra en tratamiento con Sunitinib.

El cuarto es un caso que ya debuta con metástasis hepáticas y fue éxitus con tumor en menos de 1 año sin que se pudiera instaurar tratamiento con Imatinib.

2.INTESTINO DELGADO:

 Tumores de comportamiento clínico no agresivo.

 La edad oscilaba entre los 44 y 55 años y el tamaño entre los 4,5 y 10 cm.

En cuanto a clasificación de riesgo, 6 estaban etiquetados de riesgo bajo o muy bajo, y no ha habido progresión. Uno de riesgo intermedio está sin progresión a los 9 años de seguimiento y otro de riesgo intermedio que siguiendo la propuesta de Joensuu pasaba a ser de alto riesgo, se encuentra en tratamiento adyuvante con Imatinib sin progresión desde hace 1 año.

Tumores de comportamiento clínico agresivo.

La edad oscila entre los 34 y 71 años y el tamaño de 0.6 a 6.5 cm.

 Tenemos 3 clasificados de alto riesgo, 2 de riesgo intermedio y según la modificación de la clasificación, los 5 correspondían a un alto riesgo y clínicamente se han comportado como tal.

 3.COLON-RECTO:

La edad oscila entre los 58 y 67 años, un tamaño que va de 4 a 15 cm.

Según la clasificación del riesgo, tenemos 1 de bajo y 1 alto riesgo sin posible seguimiento clínico, 1 bajo riesgo sin progresión y 1caso de riesgo intermedio, que según la clasificación de Joensuu, pasa a alto riesgo, que ha sido éxitus con tumor.

 Evolución clínica y tratamiento con Imatinib

Si nos centramos en la evolución clínica de los GIST que han tenido un comportamiento agresivo, tenemos 9 casos con recidivas y metástasis multirresecados y con tratamiento posterior con Imatinib.

Hemos visto que el tratamiento con Imatinib ha frenado la progresión en los 7 casos (con tratamientos que van desde 1 a 6 años). Uno de los casos progresa, se trata con Sorafenib y es éxitus en 1 año y otro caso también en progresión, tratamiento con Sunitinib y éxitus por hemorragia cerebral a los 10 años.

Tres de los casos con recidivas y metástasis sin posterior tratamiento con Imatinib han sido éxitus con tumor a los 6 y 3 años del diagnóstico inicial y 1 de ellos ha sido éxitus al año sin tumor. De los 3 casos que teníamos con metástasis al diagnóstico, ninguno recibió tratamiento con Imatinib y fueron, progresión y éxitus en menos de 1 año.

 Resultados que podemos aportar con esta nueva clasificación de los pacientes con una evolución clínica maligna:

Tres GIST de yeyuno, valorados como de riesgo intermedio según la clasificación de Miettinen y reclasificados como de alto riesgo, han progresado y fallecido con tumor.

Un GIST de recto también de riesgo intermedio, reclasificado como de alto riesgo, ha progresado y éxitus con tumor.

Un GIST de estómago de riesgo intermedio reclasificado de alto riesgo también progresa y con tratamiento con Imatinib lleva 6 años sin progresión de la lesión.

Entre los pacientes con evolución clínica estable:

Un GIST de estómago de riesgo intermedio, reclasificado de alto riesgo, está sin progresión tras 10 años y 3 GIST de estómago clasificados de alto riesgo se encuentran sin progresión después de 1, 2 y 9 años de seguimiento y sin tratamiento adyuvante.

 
Tabla 1 -

 
Tabla 2 -

Comentarios Finales:    

Todos los GIST deben ser considerados tumores potencialmente malignos.
 
La primera opción terapéutica de un GIST es la extirpación quirúrgica. 

En casos de tumores sugestivos de GIST que sean C-KIT negativos con inmunohistoquímica, realizar además estudio inmunohistoquímico con PDGFR-alfa y DOG1.

No es necesario el estudio de rutina de mutaciónes en todos los tumores GIST.

El tratamiento con Imatinib modifica la evolución de la enfermedad alargando el tiempo libre de enfermedad.

La posibilidad de realizar un tratamiento adyuvante en estos tumores vuelve a resaltar la necesidad de una clasificación adecuada del riesgo de los GIST.

En nuestro caso, la propuesta de Joensuu, se ajusta más al comportamiento clínico esperado en estos tumores, sobre todo en los de intestino delgado y colon.

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