Patología y factores pronósticos del cáncer de endometrio

David Hardisson^[1]
(1) Departamento de Anatomía Patológica; Hospital Universitario La Paz; Facultad de Medicina; Universidad Autónoma de Madrid; Madrid; ESPAÑA

Resumen

El carcinoma de endometrio es el tumor ginecológico más frecuente en el mundo desarrollado y ocupa el cuarto lugar por orden de frecuencia entre los tumores malignos de la mujer. La mayoría de las mujeres con cáncer de endometrio son postmenopáusicas, con pico de incidencia en torno a los 60 años. La forma más frecuente de carcinoma de endometrio es el adenocarcinoma endometrioide y está relacionado etiopatogénicamente con la estimulación estrogénica prolongada de la mucosa endometrial. Otras variedades menos frecuente de adenocarcinoma endometrioide incluyen a los tumores con diferenciación escamosa, el adenocarcinoma villoglandular, el carcinoma secretor y el carcinoma de células ciliadas, entre otros. Los carcinomas no endometrioides (carcinomas serosos y de células claras) no están relacionados con la exposición a los estrógenos y suelen afectar a mujeres en la séptima u octava década de la vida y muestran un curso biológico agresivo. Los factores pronósticos del carcinoma de endometrio pueden dividirse en dos grandes grupos: factores uterinos y factores extrauterinos. Los factores uterinos incluyen principalmente: 1) tipo histológico, 2) grado histológico, 3) profundidad de la infiltración en el miometrio, 4) invasión vascular y. 5) afectación del cérvix uterino. Los factores extrauterinos se resumen en: 1) citología peritoneal positiva, 2) afectación anexial, 3) metástasis en ganglios linfáticos pélvicos y/o paraaórticos y, 4) metástasis en peritoneo o visceras vecinas.

Introducción    

            El carcinoma de endometrio es el tumor ginecológico maligno más frecuente en el mundo desarrollado, con una incidencia del 7% de todos los cánceres de la mujer, exceptuando al cáncer de la piel. En Estados Unidos se estima que en el año 2009 se diagnosticarán 42.160 nuevos casos de carcinoma de endometrio, con 7.780 fallecimientos debidos a este tumor (1). En España, la incidencia del carcinoma de endometrio es de 11,13 por 100.000 personas y año, con una mortalidad de 2,34 por 100.000 habitantes y año (2). La mayoría de los carcinomas de endometrio se presentan en mujeres postmenopáusicas, con un pico de incidencia entre los 55 y los 65 años, y más del 80% se manifiestan clínicamente en forma de metrorragia, lo que suele posibilitar un diagnóstico y un tratamiento precoz de la enfermedad.

            Desde el punto de vista clinicopatológico y demográfico, se reconocen dos grandes tipos de carcinoma de endometrio. El primero, conocido habitualmente como tipo 1, supone alrededor del 90% de los carcinomas de endometrio y, desde el punto de vista morfológico, corresponde al adenocarcinoma endometrioide y sus variantes. El segundo tipo (tipo 2), mucho menos frecuente, suele presentarse en mujeres alrededor de la 7ª-8ª década de la vida e incluye carcinomas de alto grado, generalmente del tipo seroso y de célula clara. Las principales características clínico-patológicas de estos tipos de carcinoma de endometrio se recogen en la Tabla 1. Con todo, esta clasificación es, a priori, una simplificación de la realidad biológica, ya que algunos tumores no pueden incluirse claramente en estas dos categorías y, además, en algunos casos es probable que durante la progresión tumoral algunas neoplasias del tipo 1 adquieran características propias de las del tipo 2 (3, 4).

            En esta ponencia se revisarán los aspectos más relevantes de las diferentes variedades histológicas de carcinomas de endometrio y se discutirán los factores pronósticos más importantes de esta variedad de neoplasia ginecológica.

Tipos histológicos de carcinoma de endometrio    

            El carcinoma de endometrio puede subdividirse en los siguientes grandes grupos histológicos: 1) endometrioide, 2) seroso, 3) célula clara, 4) indiferenciado, 5) mixto y, 6) variedades raras (carcinoma epidermoide, carcinoma neuroendocrino, etc). La Tabla 2 incluye la clasificación del carcinoma de endometrio según la OMS (6).

1. Adenocarcinoma endometroide

            Esta variedad histológica representa aproximadamente el 90% de los carcinomas de endometrio (7). La mayoría de los adenocarcinomas endometrioides se caracterizan histológicamente por presentar glándulas bien definidas revestidas por células epiteliales atípicas de morfología columnar o cilíndrica, similares a las que se pueden observar en el endometrio normal. El adenocarcinoma endometrioide constituye en realidad un espectro de diferenciación histológica que abarca desde el adenocarcinoma bien diferenciado, que puede ser muy difícil de distinguir de la hiperplasia compleja con atipia, hasta el carcinoma pobremente diferenciado, que puede resultar difícil de separar del carcinoma indiferenciado. En este sentido y teniendo en cuenta el pronóstico, es importante definir el grado de diferenciación del adenocarcinoma endometrioide de endometrio. El grado de diferenciación se establece en función de dos criterios fundamentales: 1) arquitectura de la lesión y, 2) atipia nuclear (Tabla 3). Más adelante en esta revisión se comentarán los aspectos más destacados relativos al grado del carcinoma de endometrio. En el momento de categorizar el grado de diferenciación del tumor es importante tener en cuenta los siguientes aspectos: 1) únicamente se considerarán aquellas zonas del tumor de tipo glandular; por tanto, los nidos sólidos de células con diferenciación escamosa no se tendrán en cuenta, 2) la atipia nuclear marcada aumentará el grado de diferenciación en una categoría (de grado 1 a 2 o de grado 2 a 3 y, 3) la presencia de núcleos bizarros con marcada atipia citológica, incluso en un tumor de crecimiento predominantemente glandular, debe hacer pensar en la posibilidad de un carcinoma seroso antes que en un adenocarcinoma endometrioide.

            En su forma típica, el adenocarcinoma endometrioide está compuesto por glándulas tubulares que en la mayoría de los casos son de mediano tamaño, aunque pueden oscilar desde un diámetro pequeño hasta grandes glándulas dilatadas quísticamente. Las glándulas suelen presentar un contorno redondeado u oval, aunque en ocasiones pueden tener morfología angulada o ramificada. Normalmente se disponen formando masas tumorales cribiformes y anastomosadas entre sí (Figura 1). El estroma endometrial entre las glándulas neoplásicas suele estar sustituido por un estroma desmoplásico, aunque este estroma desmoplásico es poco habitual en los adenocarcinomas exclusivamente intramucosos.

            Las glándulas neoplásicas están revestidas por células columnares estratificadas o pseudoestratificadas con núcleos redondeados y ocasionales nucleolos prominentes. El pleomorfismo nuclear es variable aunque normalmente oscila de leve a moderado. El citoplasma es pálido o ligeramente eosinófilo y no muestra características llamativas (Figura 2). No suele observarse mucina y cuando está presente se concentra en el polo apical de las células tumorales. Sin embargo, pueden reconocerse focos menores de diferenciación mucinosa en aproximadamente el 40% de los tumores estudiados con hematoxilina & eosina y hasta en un 50% de los casos si se recurre al uso de tinciones para demostración de mucinas. Si la mucina está presente en la luz de las glándulas en cantidades abundantes se ha propuesto designar a estos tumores como adenocarcinomas endometrioides ricos en mucina (Figura 3).

            Los tumores pueden mostrar zonas de necrosis focal o confluente de las glándulas o restos necróticos en las luces glandulares, especialmente en los adenocarcinomas pobremente diferenciados, y la presencia de neutrófilos puede ser llamativa. En aproximadamente el 15% de los adenocarcinomas endometrioides (normalmente bien diferenciados) se identifican histiocitos espumosos en el estroma (Figura 4). Aunque no se trata de un hallazgo específico, la presencia de estos histiocitos en una biopsia de endometrio, especialmente si no se acompañan de otras células inflamatorias, debe hacer pensar siempre en la posibilidad de un adenocarcinoma endometroide. En el 18-45% de los casos de adenocarcinoma endometrioide se encuentran zonas de hiperplasia acompañante. La distinción entre un adenocarcinoma endometrioide bien diferenciado y una hiperplasia compleja con atipia puede establecerse por la ausencia de estroma entre las glándulas en el caso del adenocarcinoma, estroma desmoplásico alrededor de las glándulas neoplásicas y/o necrosis tumoral.

1.1. Variantes de adenocarcinoma endometrioide

            Se han descrito diversas variantes de adenocarcinoma endometrioide, de las que a continuación se comentarán los aspectos más relevantes.

1.1.1. Diferenciación escamosa

            La diferenciación escamosa es frecuente y se observa en aproximadamente en el 25% de los adenocarcinomas endometrioides (8). Se presenta como un espectro morfológico con grados variables de atipia que suelen ir paralelos a la atipia del componente glandular. Este espectro incluye: 1) nidos de metaplasia escamosa (mórulas) o agregados uniformes de células escamosas no queratinizantes, que suelen reconocerse en los adenocarcinomas endometrioides bien diferenciados (Figura 5), 2) diferenciación escamosa en forma de nidos más irregulares, con signos llamativos de queratinización y con mayor grado de atipia nuclear, normalmente asociada a tumores de moderada y pobremente diferenciados (Figura 6), 3) atipia nuclear llamativa con queratinización focal, que puede ser indistinguible de un carcinoma epidermoide, y que habitualmente acompaña a adenocarcinomas endometrioides de alto grado, 4) queratinización de células individuales, y 5) nidos sólidos en los que las células adoptan morfología fusiforme y muestran grados variables de diferenciación escamosa.

            El significado clínico de la diferenciación escamosa en el adenocarcinoma endometrioide ha sido objeto de debate en el pasado, con desacuerdos sobre si la diferenciación escamosa per se tiene influencia en el pronóstico. Tradicionalmente, a los adenocarcinomas endometrioides con diferenciación escamosa se le asignaban categorías diagnósticas únicas, como adenoacantoma o carcinoma adenoescamoso, asumiendo un mejor o peor pronóstico, respectivamente. Aunque en líneas generales esta apreciación es correcta, actualmente los expertos consideran que el grado de diferenciación glandular tiene prioridad en estos tumores, de tal manera que la nomenclatura ha cambiado y ha sido sustituida por el término “adenocarcinoma (de tal tipo y tal grado) con diferenciación escamosa”. Debido a que el rango de diferenciación escamosa es variable en los adenocarcinomas endometrioides y a que la transición entre el componente escamoso y glandular puede ser sutil, el patólogo puede no siempre ser capaz de determinar si el tumor en cuestión corresponde a un adenocarcinoma endometrioide pobremente diferenciado o a un carcinoma de alto grado con diferenciación mixta. Sin embargo, en los tumores de alto grado esta distinción no es relevante, ya que al tumor se le clasificará en todo caso en una categoría de alto grado. En algunos tumores, el componente no glandular puede parecer transicional o escamoso-transicional, reflejando de este modo la plasticidad de estos tumores en términos de vías de diferenciación.

            Los principales errores diagnósticos asociados a la diferenciación escamosa incluyen tanto el la infragradación como la sobregradación del tumor. La presencia de agregados uniformes de células escamosas en ausencia de signos de queratinización puede llevar a que el tumor sea erróneamente clasificado como de grado 2 o 3. En ocasiones, cambios eosinofílicos degenerativos en las áreas glandulares pueden ser interpretados como diferenciación escamosa, aunque este error no tiene trascendencia clínica.

            Como se ha comentado previamente, la diferenciación mucinosa es frecuente como un componente menor en los adenocarcinomas endometrioides y se define como la presencia de abundante mucina intracelular (9). Una minoría de los adenocarcinomas de endometrio muestran diferenciación mucinosa de forma mayoritaria y, en estos casos, la mucina puede ser visible macroscópicamente. La diferenciación mucinosa ocurre en la mayoría de los casos en adenocarcinomas endometrioides bien diferenciados, con lo que el diagnóstico que debe realizarse es el de “adenocarcinoma endometrioide (especificar grado) con diferenciación mucinosa”. Sólo en los raros casos de diferenciación mucinosa pura se permite el diagnóstico de “carcinoma mucinoso”, aunque esta distinción no tiene trascendencia clínica.

            Histológicamente, los tumores con diferenciación mucinosa pueden mostrar arquitectura papilar o cribiforme, con células uniformes de morfología cuboidea o más aplanadas, con núcleos redondeados, con núcleos discretamente aumentados de tamaño y diferenciación mucosa intracitoplasmática. Los tumores con arquitectura microacinar pueden parecerse mucho al cambio microglandular del cérvix uterino. Aquellos otros con arquitectura micropapilar deben distinguirse de las metaplasias benignas de la superficie endometrial. Hay variedades muy poco frecuentes que incluyen diferenciación de tipo gástrico o enteroide.

1.1.3. Diferenciación ciliada (tubárica)

            La diferenciación tubárica es frecuente tanto en el endometrio normal como en el tumoral. Cuando este cambio se observa de forma predominante en un carcinoma de endometrio se ha propuesto designar a estos tumores como carcinomas ciliados (10) (Figura 7). En la mayoría de los casos se trata de adenocarcinomas bien diferenciados y el pronóstico (a igualdad de grado y estadio) es el mismo que el del adenocarcinoma endometrioide. Hendrikson y Kempson (11) han descrito un tipo poco frecuente de carcinoma ciliado con un aspecto distintivo, caracterizado por la presencia de agregados sólidos de células entre los que se pueden identificar pequeñas luces glandulares, lo que confiere un aspecto cribiforme al tumor. El comportamiento biológico de este tumor es similar al del adenocarcinoma endometrioide convencional.

1.1.4. Carcinoma secretor

            Con el término de carcinoma secretor se designa a un grupo de carcinomas de endometrio bien o moderadamente diferenciados en los que llama la atención la presencia de vacuolas cargadas de glucógeno (subnucleares, supranucleares o ambas) (Figura 8). Estos tumores son raros. Es más frecuente encontrar esta diferenciación de forma focal en un adenocarcinoma endometrioide. En las dos únicas series de carcinomas secretores publicadas en la literatura, dos tercios de las pacientes eran postmenopáusicas, con una media de edad de 57 años y un rango de los 35 a los 79 años (12). En algunos casos, las vacuolas parecen representar una respuesta transitoria a una estimuló de progesterona endógena o exógena. Sin embargo, en la mayoría de los carcinomas secretores no existe ningún antecedente previo de exceso de progesterona.

            El carcinoma secretor debe distinguirse histológicamente de otras variedades de carcinoma de endometrio con presencia de células claras (Tabla 4), dentro de las que la más frecuente es el carcinoma de células claras, asociado a un pronóstico agresivo.

1.1.5. Carcinoma villoglandular

            El adenocarcinoma endometrioide de tipo villoglandular muestra una arquitectura en forma de papilas alargadas, finas y ramificadas dispuestas alrededor de delgados ejes fibrovasculares y normalmente entremezcladas con una proporción variable de glándulas endometrioides (Figura 9). Las células tumorales son similares a las que aparecen en la variedad convencional de adenocarcinoma endometrioide. La gran mayoría de los carcinomas villoglandulares son tumores de grado 1 o 2. En ocasiones, se puede encontrar diferenciación escamosa en esta variedad de carcinoma endometrial. Entre el 13% y el 31% de los adenocarcinomas endometrioides se pueden identificar zonas de crecimiento villoglandular (7). Sin embargo, este patrón aparece de forma predominante en menos del 5% de los carcinomas endometriales.

            Es importante distinguir al adenocarcinoma villoglandular de otras lesiones endometriales que muestran crecimiento papilar, especialmente del carcinoma seroso. En el carcinoma villoglandular no suelen reconocerse las estructuras papilares complejas, frecuentemente sin eje estromal, proyecciones epiteliales, y marcada atipia nuclear, características del carcinoma seroso.

            El pronóstico de esta variedad de adenocarcinoma endometrioide varía según los estudios recogidos en la literatura. Así, Ambros y cols (13) encontraron que el patrón villoglandular se asociaba a un peor pronóstico aunque en una serie posterior más amplia de 61 carcinomas de endometrio no se observaron diferencias pronósticas entre el adenocarcinoma villoglandular y el adenocarcinoma endometrioide convencional a igualdad de grado de diferenciación y estadio (14).

1.1.6. Carcinoma endometrioide con patrón microglandular

            En 1992 se describieron cinco carcinomas endometriales con un patrón morfológico similar a la hiperplasia microglandular (15). Los tumores se presentaron en pacientes postmenopáusicas entre 57 y 69 años de edad, con antecedentes de tratamiento con estrógenos (Premarin^®) y/o progestágenos (Provera^®). En todos los casos la presentación clínica fue similar a la del adenocarcinoma endometrioide convencional de bajo grado. Histológicamente, los tumores mostraban un acentuado patrón microglandular con secreción eosinofilíca en las luces glandulares y presencia de neutrófilos en el estroma (Figura 10).

            El diagnóstico diferencial entre el carcinoma microglandular y la hiperplasia microglandular se realiza fundamentalmente basándose en el grado de atipia nuclear y la actividad mitótica, superiores en el carcinoma microglandular. La edad de la paciente también resulta de utilidad ya que la hiperplasia microglandular es poco frecuente en las mujeres postmenopáusicas que no están recibiendo tratamiento hormonal.

1.1.7. Carcinoma endometrioide de patrón sertoliforme.

            Se trata de una variedad muy rara de carcinoma de endometrio que muestra de forma focal o difusa un patrón que recuerda al de los tumores de células de Sertoli ováricos (16). El componente sertoliforme está compuesto por pequeños túbulos, sólidos o huecos, y cordones cortos revestidos por células columnares con citoplasma claro (Figura 11). Estos tumores son de bajo grado. Las células en el componente sertoliforme son inmunorreactivas frente a citoqueratinas, antígeno epitelial de membrana y vimentina pero no frente a actina y desmina. El comportamiento biológico de estos tumores no es diferente del del adenocarcinoma endometrioide convencional. Estos tumores deben diferenciarse de los sarcomas del estroma endometrial con elementos tipo cordones sexuales y de los tumores uterinos similares a los tumores de cordones sexuales del ovario por la presencia en los primeros de elementos de adenocarcinoma endometrioide convencional y por la frecuente presencia de diferenciación escamosa y la ausencia de inmunorreactividad frente a actina y desmina.

1.1.8. Carcinomas endometrioides con cambios metaplásicos superficiales.

            En los carcinomas endometrioides de endometrio pueden identificarse una variedad de cambios metaplásicos superficiales. Jaques y cols (17) encontraron cambios de este tipo en prácticamente el 50% de los adenocarcinomas endometrioides que estudiaron. En el 30% de loa tumores con cambios metaplásicos superficiales se observan agregados sincitiales de células eosinófilas dispuestas en un patrón papilar. En el 12% de estos casos, la lesión es similar a la hiperplasia microglandular y en el resto suele existir una mezcla de patrones. El grado de atipia nuclear suele ser menor en las áreas de metaplasia que en el tumor subyacente. Los principales problemas diagnósticos se presentan, evidentemente, en las biopsias endometriales realizadas para estudio de una metrorragia postmenopáusica antes que en las piezas de histerectomía.

1.1.9. Carcinoma endometrioide con pequeñas papilas no vellosas

            Esta variedad de adenocarcinoma endometrioide fue descrita en el año 2000 por Murria y cols (18) y debe distinguirse fundamentalmente del carcinoma seroso, lo que tiene especial relevancia si tenemos en cuenta que el carcinoma seroso se asocia a un comportamiento biológico agresivo mientras que esta variedad de adenocarcinoma endometrioide tiene un buen pronóstico. En la serie inicial un 8% de los carcinomas endometrioides presentaban este patrón histológico. Las pacientes tenían una edad intermedia entre la del adenocarcinoma endometrioide convencional y la del carcinoma seroso. Histológicamente, estos tumores se caracterizan por presentar pequeñas papilas en el interior de glándulas similares a las observadas en las variantes convencionales de adenocarcinoma de endometrio (Figura 12). La mayoría de las papilas tienen morfología de yema o proyección epitelial constituida por células de amplio citoplasma eosinófilo sin atipia nuclear marcada, aunque algunas papilas pueden presentar mayor complejidad arquitectural. En la mitad de los casos se puede reconocer diferenciación escamosa. El diagnóstico diferencial con el carcinoma seroso se realiza básicamente por las características nucleares.

2. Carcinoma seroso de endometrio.

            Aunque la clasificación de un carcinoma de endometrio como pobremente diferenciado típicamente requiere la pérdida de la arquitectura glandular y, por tanto, la existencia de un patrón de crecimiento predominantemente sólido, hay dos patrones histológicos que se clasifican directamente como pobremente diferenciados, independientemente de su grado de diferenciación arquitectural: el carcinoma seroso y el carcinoma de células claras. La lesión precursora del carcinoma seroso es el carcinoma intraepitelial y las alteraciones genéticas implicadas en el desarrollo de este tipo de cáncer están relacionadas con las mutaciones de TP53 y con el fenómeno de inestabilidad cromosómica.

            El carcinoma seroso de endometrio ha sido reconocido como entidad propia desde hace casi 30 años (19) y su comportamiento biológico agresivo se confirmó en estudios publicados en el año 1982 (20, 21). Posteriormente, se ha ido ampliando su espectro morfológico, de forma que actualmente se reconocen tres patrones no excluyentes entre sí: 1) carcinoma mixto seroso-endometrioide, 2) carcinoma seroso desarrollado sobre un pólipo endometrial y, 3) carcinoma seroso limitado a la superficie de la mucosa o de las glándulas endometriales (denominado carcinoma intraepitelial). Un dato importante a tener en cuenta es que a pesar de la ausencia de infiltración y de la escasa cantidad de tejido tumoral presente en algunos casos, el carcinoma seroso tiene una gran propensión a diseminarse por la superficie peritoneal, probablemente por vía retrógrada a través de las trompas de Falopio.

            El carcinoma seroso de endometrio supone entre el 1,1% y el 10% de todos los carcinomas de endometrio, dependiendo de las series consultadas (22, 23).

2.1. Patrones arquitecturales del carcinoma seroso

            Todos los carcinomas serosos, independientemente de su patrón de crecimiento arquitectural, tienen en común el alto grado de atipia nuclear, con formación de macronúcleos y nucleolos prominentes (Figura 13). Hasta en un 30% de los carcinomas serosos de endometrio se pueden encontrar cuerpos de psamoma. La arquitectura neoplásica puede variar desde tumores un crecimiento predominantemente papilar hasta tumores que adoptan un crecimiento fundamentalmente glandular.

2.1.1. Patrón predominantemente papilar

            La arquitectura papilar en los carcinomas serosos tiene tres componentes. El primero de ellos está constituido por papilas anchas, largas, de contornos irregulares revestidas por células tumorales cuboideas con grados variables de estratificación y con una elevada proporción núcleo-citoplasmática y macronúcleos. El segundo patrón está asociado con el anterior y consiste en células exfoliadas de las papilas (crecimiento micropapilar). El tercer componente consiste en la presencia de micropapilas intraglandulares. Estos tres patrones suelen coexistir en el mismo tumor.

2.1.2. Patrón arquitectural con formación de glándulas en forma de hendidura

            En ocasiones, el carcinoma seroso adopta una arquitectura en la que predominan las glándulas irregulares con forma de hendidura. A medida que las papilas se van desdiferenciando, especialmente a medida que el tumor infiltra el miometrio, el epitelio neoplásico se va separando por espacios lineales estrechos, lo que produce pequeñas hendiduras entre los elementos epiteliales.

2.1.3. Patrón sólido-papilar

            Otras veces, los carcinomas serosos pueden presentar un crecimiento sólido-papilar, con células de amplio citoplasma y características nucleares marcadamente atípicas. Este patrón puede no ser identificado inicialmente como propio de un carcinoma seroso y debe diferenciarse de los adenocarcinomas endometrioides pobremente diferenciados.

2.1.4. Tumores con estroma fibroso organizado

            Este patrón se caracteriza por la presencia de glándulas angulosas y estrechas con una llamativa fibrosis organizada entre las glándulas, similar a lo descrito en los denominados “carcinofibromas” de ovario. El diagnóstico de carcinoma seroso se basa en los cambios micropapilares y en las características nucleares.

2.1.5. Patrón microquístico

            Al igual que ocurre con el patrón sólido, este patrón no es específico, aunque suele encontrarse frecuentemente en los carcinomas serosos de ovario. En el endometrio debe distinguirse del patrón microglandular del adenocarcinoma endometrioide.

2.1.6. Carcinoma intraepitelial (en la mucosa endometrial o sobre un pólipo endometrial)

            Este patrón puede ser difícil de reconocer, especialmente cuando la lesión es focal, tanto afectando a células de la superficie de la mucosa endometrial o de un pólipo (Figura 14). Las células neoplásicas suelen extenderse por debajo de las células del epitelio de superficie, aunque las células tienen capacidad de diseminarse ampliamente y pueden dar lugar a metástasis intraabdominales.

2.1.7. Tumores con características intermedias entre carcinoma seroso y endometrioide

            En estos casos, la utilización del inmunomarcaje con la proteína p53 puede resultar de utilidad. La inmunotinción con p53 en un gran número de células se debe a mutaciones del gen TP53 en los carcinomas serosos, que son raras en los carcinomas endometrioides. Los patrones de tinción con p53 incluyen los siguientes: a) marcaje nuclear difuso (>70%), b) ausencia de tinción o tinción únicamente citoplasmática y, 3) tinción focal de intensidad débil (<30%).

            La presencia de un carcinoma seroso, aunque sea focalmente, implica un peor pronóstico. Carcangiu y Chambers han analizado tres parámetros asociados con los carcinomas serosos: tumores parentemente limitados a pólipos endometriales, tumores asociados con carcinomas endometrioides y tumores coexistiendo con carcinomas de ovario de morfología similar (24). El pronóstico en los tres grupos fue malo y el componente endometrioide no tuvo influencia en la supervivencia. Los carcinomas serosos limitados a los pólipos se comportaron de forma igual de agresiva que los carcinomas con invasión del estroma, y los tumores asociados con carcinomas de ovario se comportaron como carcinomas de alto grado igualmente.

3. Carcinoma de células claras de endometrio.

            El carcinoma de células claras representa menos del 1% de los carcinomas endometriales y se caracteriza por la presencia de células tumorales de morfología poliédrica, con citoplasmas claros ricos en glucógeno y núcleos de alto grado (22, 25) (Figura 15). El tumor puede presentar diferentes patrones arquitecturales de crecimiento, que incluyen fundamentalmente tubular, papilar y sólido. La variedad tubular se distingue del adenocarcinoma endometrioide por la arquitectura glandular tubular, la ausencia de crecimiento pseudoestratificado, el revestimiento por células cuboideas y la presencia de una matriz acelular PAS positiva entre las glándulas neoplásicas. La variedad papilar se puede diferenciar del carcinoma seroso por dos características: 1) en el carcinoma de células claras las glándulas o papilas están revestidas por una única capa de células poliédricas con núcleos atípicos con nucléolo prominente, y 2) al contrario de lo que ocurre en el carcinoma seroso, la exfoliación celular no es una característica prominente del carcinoma de células claras. En los casos en que el tumor presenta un crecimiento sólido, se pueden reconocer fácilmente los límites celulares, aunque haya una marcada atipia nuclear como ocurre en el carcinoma seroso. La inmunorreactividad frente a la proteína p53 es irregular en los carcinomas de células claras, reflejando la heterogeneidad de este tipo tumoral desde el punto de vista de la patología molecular.

            El carcinoma de células claras debe distinguirse también de la variedad secretora del adenocarcinoma endometrioide y de cambios reactivos no neoplásicos como el fenómeno de Arias-Stella.

            Los carcinomas de células claras se asocian a un curso biológico más agresivo que el del adenocarcinoma endometrioide convencional. Sin embargo, no muestran la tendencia a diseminarse por las superficies peritoneales como ocurre en el caso del carcinoma seroso. La tasa de supervivencia a 5 y 10 años es del 42 y 39%, respectivamente (23).

4. Carcinoma de células transicionales de endometrio.

            Se trata de una variedad rara de carcinoma de endometrio de la que hasta la fecha se han publicado únicamente 21 casos en la literatura (26). En la mayoría de los casos, se trata de carcinomas mixtos, con un componente de células transicionales entremezclado con un adenocarcinoma endometrioide convencional. Las formas puras (>90% de diferenciación transicional) son muy raras. Desde el punto de vista morfológico, estos tumores están constituidos por células poligonales con abundante citoplasma eosinófilo y núcleos redondeados que se disponen alrededor de finos ejes conectivo-vasculares, adoptando una configuración papilar similar a la observada en los carcinomas transicionales de la vía urinaria (Figura 16). En ocasiones, el patrón de crecimiento puede ser predominantemente sólido. Las células neoplásicas muestran inmunorreactividad frente a citoqueratina 7 y negatividad frente a citoqueratina 20, lo que apoya el origen mülleriano de este tumor. Recientemente, hemos demostrado la expresión de la proteína p16 en esta variante de carcinoma endometrial, aunque esta expresión no se asociaba a la infección por el virus del papiloma humano (26). El pronóstico de este tipo de tumor no parece ser diferente al del adenocarcinoma convencional a igualdad de estadio.

5. Carcinoma de células pequeñas de endometrio.

            Se trata de una variedad que supone menos del 1% de los carcinomas de endometrio y que se asemeja al carcinoma de células pequeñas del pulmón, por lo que desde el punto de vista inmunohistoquímico, las células tumorales expresan marcadores de diferenciación neuroendocrina. El pronóstico es mejor que el de los carcinomas de células pequeñas que surgen en otras localizaciones del tracto genital femenino, con una supervivencia a 5 años de alrededor del 60% para los carcinomas que se presentan en estadio I (6).

 
Figura 1. Adenocarcinoma endometrioide.

 
Figura 2. Detalle de las células neoplásicas del adenocarcinoma endometrioide.

 
Figura 3. Carcinoma de endometrio con diferenciación mucinosa.

 
Figura 4. Histiocitos en el estroma de un adenocarcinoma de endometrio.

 
Figura 5. Adenocarcinoma endometrioide con diferenciación escamosa (mórulas).

 
Figura 6. Adenocarcinoma endometrioide con diferenciación escamosa (tipo carcinoma adenoescamoso).

 
Figura 7. Adenocarcinoma de endometrio de tipo ciliado.

 
Figura 8. Adenocarcinoma de endometrio de tipo secretor.

 
Figura 9. Adenocarcinoma de endometrio de patrón villoglandular.

 
Figura 10. Adenocarcinoma de endometrio de patrón microglandular.

 
Figura 11. Adenocarcinoma de endometrio de patrón sertoliforme.

 
Figura 12. Adenocarcinoma de endometrio, variedad tipo pequeñas papilas no vellosas.

 
Figura 13. Carcinoma seroso de endometrio.

 
Figura 14. Carcinoma intraepitelial de endometrio.

 
Figura 15. Carcinoma de células claras de endometrio.

 
Figura 16. Carcinoma transicional de endometrio.

Gradación histológica del carcinoma de endometrio    

            Como se ha comentado previamente en esta ponencia, el sistema de gradación histológica del adenocarcinoma endometrioide convencional y de sus variantes propuesto por la FIGO se basa principalmente en el criterio arquitectural y, secundariamente, en la atipia nuclear (Tabla 3) (Figura 17A, B, C). Este sistema de gradación tiene un importante componente de subjetividad y ha recibido críticas (27). El establecer un punto de corte del 5% de crecimiento sólido para distinguir entre los grados 1 y 2 puede ser problemático dada la subjetividad de esta estimación y la escasa diferencia pronóstica entre estos dos grados (92% frente al 88%). Taylor y cols (28) han propuesto un sistema de clasificación en dos grados, de modo que el grado 1 corresponde a adenocarcinomas endometrioides con menos del 20% de crecimiento sólido mientras que el grado 2 incluye a los tumores con >20% de patrón sólido. Con este sistema se consiguen cifras de reproducibilidad interobservador mucho más altas que con el sistema convencional (κ 0,97 frente a 0,53 del sistema FIGO). El sistema de gradación de Lax y cols (29) también reconoce dos grados de diferenciación para el adenocarcinoma endometrioide, bajo y alto, de tal manera que este último se caracteriza por presentar al menos dos de las tres siguientes características arquitecturales: 1) patrón sólido en más del 50% del tumor, incluyendo las zonas de diferenciación escamosa, 2) necrosis tumoral y, 3) patrón infiltrativo tentacular en el miometrio, en contraposición al patrón expansivo. De acuerdo a este sistema, la concordancia interobservador también es superior a la del sistema FIGO (κ 0.65 frente a 0.22). De acuerdo a este sistema, los tumores de grado 1 en estadio IA/IB (ver más adelante) mostraron una supervivencia a los 5 años del 100%; en el caso de los tumores de grado 1, estadio IC-IV y los tumores grado 2, estadio IB y IC la supervivencia a los 5 años fue del 67 y 76%, respectivamente.

            Por tanto, el sistema de gradación tradicional del carcinoma de endometrio debe considerarse como una guía y no una verdad absoluta. En este sentido, es importante considerar tres aspectos adicionales: 1) no todas las áreas de crecimiento sólido implican un mayor grado histológico, 2) la valoración del grado de atipia nuclear es subjetiva y, 3) una pequeña proporción de adenocarcinomas endometrioides muestran intenso inmunomarcaje con la proteína p53. Las siguientes reglas pueden resultar de ayuda en estos casos:

            1) diferenciación escamosa: como se ha comentado previamente, la diferenciación no se incluye en la valoración del patrón de crecimiento del tumor. Aquellos tumores de grado 1 con zonas focales de crecimiento sólido que superen el 5% no deben ser pasados al grado 2 si las zonas sólidas se asemejan a la diferenciación escamosa (la denominada diferenciación escamosa abortiva).

            2) Algunos tumores son bifásicos y están compuestos por tumores yuxtapuestos bien y pobremente diferenciados. Si estos tumores contienen menos de un 50% de zonas sólidas, el patólogo debe fijarse en el patrón bifásico y en qué proporción el tumor es de grado 3.

            3) Independientemente del sistema de gradación que se quiera utilizar, la existencia de atipia nuclear significativa es suficiente para aumentar el grado del tumor. La atipia nuclear se define por anisocariosis, macronúcleos, pleomorfismo nuclear y nucléolos prominentes. Si, además, se realiza una inmunotinción frente a p53 y ésta es difusamente positiva (>70% de núcleos marcados) el tumor debe aumentarse de grado.

 
Figura 17. (A) Adenocarcinoma endometrioide bien diferenciado (G1).

 
Figura 17. (B) Adenocarcinoma endometrioide moderadamente diferenciado (G2).

 
Figura 17. (C) Adenocarcinoma endometrioide pobremente diferenciado (G3).

Factores pronósticos del carcinoma de endometrio    

            El estudio de la pieza de histerectomía es necesario para establecer el estadio definitivo de un carcinoma de endometrio, lo que tiene importancia a la hora de determinar el pronóstico de la paciente y de decidir si es necesaria algún tipo de terapia complementaria (radioterapia, quimioterapia). Las principales variables a evaluar en la pieza de histerectomía se indican en la Tabla 5. Diversos estudios realizados por el Grupo de Ginecología Oncológica (Gynecologic Oncology Group) norteamericano han demostrado que los factores pronósticos del carcinoma de endometrio pueden dividirse en dos grandes grupos: factores uterinos y factores extrauterinos (30). Los factores uterinos incluyen: 1) tipo histológico, 2) grado histológico, 3) profundidad de la infiltración en el miometrio, 4) invasión vascular, 5) presencia de hiperplasia atípica, 6) afectación del cérvix uterino, 7) ploidía del ADN y determinación de la fracción de fase S y, 8) estado de los receptores hormonales. Los factores extrauterinos se resumen en: 1) citología peritoneal positiva, 2) afectación anexial, 3) metástasis en ganglios linfáticos pélvicos y/o paraaórticos y, 4) metástasis en peritoneo o visceras vecinas. Los pacientes con afectación extrauterina, afectación del cérvix e invasión vascular constituyen un grupo de alto riesgo, con una tasa de recidiva tumoral de alrededor del 65% (31). Por el contrario, las pacientes con tumores limitados al cuerpo del útero y sin evidencia de invasión vascular tienen una tasa de recidiva menor. En esto casos, el pronóstico depende esencialmente de tres parámetros histológicos: 1) tipo histológico, 2) grado histológico y, 3) profundidad de la invasión miometrial (30).

            En esta ponencia ya han sido tratados los aspectos más relevantes relativos al tipo y grado histológico por lo que a continuación se discutirán el resto de factores morfológicos de importancia pronóstica en el carcinoma de endometrio.

1. Estadio FIGO

            El sistema de estadificación de la FIGO es el factor pronóstico individual más importante en la evaluación del carcinoma de endometrio. Originariamente, el sistema tenía en cuenta únicamente factores clínicos aunque en la revisión de 1988 se pasó a un sistema de evaluación basado esencialmente en la evaluación anatomopatológica de la pieza quirúrgica de histerectomía así como de los ganglios linfáticos pévico y paraoaórticos, anejos y líquido ascítico. La evaluación anatomopatológica debe incluir el grado histológico, la profundidad de la infiltración en el miometrio y la determinación de la infiltración del cérvix uterino.  Todos estos datos deben incluirse en el informe anatomopatológico.

            En base a este sistema de estadificación, los carcinomas de endometrio se dividen en cuatro estadios: 1) limitados al cuerpo uterino (estadio I), 2) con extensión al cérvix uterino (estadio II), con afectación de órganos pélvicos (pelvis verdadera) (estadio III) y, 4) extensión más allá de la pelvis verdadera (estadio IV). Cada una de estas categorías se divide, a su vez, en otras subcategorías (Tabla 6). La gran mayoría de los casos se presentan en estadio I.

            La supervivencia a 5 años para los tumores en estadio I se estima en un 90%, para tumores en estadio II es del 83% y para tumores en estadio III del 43% (32). Dentro del estadio I, los tumores en estadio IA tienen una supervivencia a 5 años del 93,8%, los tumores en estadio IB del 95,4% y los tumores en estadio IC del 75% (33).

            A pesar de su indudable valor, este sistema de estadificación ha recibido críticas (34) y, recientemente, el Comité de Ginecología Oncológica de la FIGO  ha introducido cambios importante en los criterios de estadificación (35) (Tabla 7). Así, el Comité reconoce el pronóstico favorable de las categorías IA y IB y opta por fusionarlas en una única categoría. Además, se admite la dificultad y la subjetividad en la valoración de la invasión del cérvix uterino, de tal modo que el estadio IIA se fusiona con el estadio I. Estas decisiones se basan en consideraciones pronósticas. Debido al valor pronóstico incierto de una citología peritoneal positiva el Comité ha decidido eliminar este criterio en el nuevo sistema de estadificación. En efecto, hay datos que indican que una citología peritoneal positiva supone una potenciación del efecto de otros indicadores de mal pronóstico más que servir como factor independiente de mal pronóstico en ausencia de otros factores de agresividad biológica (36, 37). La variabilidad en el pronóstico dentro del estadio IIIC en el carcinoma de endometrio ha sido reconocida en la literatura (38, 39). Así, es la presencia de otras características del tumor (como una citología peritoneal positiva, la infiltración de los anejos, la vagina o la serosa uterina) combinada con las metástasis en los ganglios linfáticos lo que realmente empeora el pronóstico (38). Además, las metástasis en los ganglios linfático paraaórticos son un factor predictor de mal pronóstico (31). Por tanto, el Comité ha incorporado esta información subdividiendo el estadio IIIC en dos categoría diferenciadas de riesgo, basadas en la presencia IIIC2) o ausencia (IIIC1) de metástasis en los ganglios linfáticos paraaórticos.

2. Invasión del miometrio.

            En los carcinomas de endometrio de bajo grado, la infiltración del miometrio es un factor pronóstico independiente (30). La identificación de la infiltración del miometrio es sencilla cuando se observan glándulas de contornos irregulares distribuidas de forma aleatoria en el miometrio y, además, rodeadas por un estroma desmoplásico (Figura 18). Sin embargo, debe tenerse en cuenta que la línea divisoria entre endometrio y miometrio no es perfectamente regular en la mayoría de las ocasiones, de modo que glándulas tumorales que protruyan en la zona más superficial del miometrio puede ser erróneamente interpretadas como signo de infiltración de la porción más superficial (interna) del miometrio. Otro problema frecuente se plantea en casos de afectación de zonas de adenomiosis por el carcinoma endometrial (40), lo que ocurre hasta en un 25% de los casos y no está asociado a un peor pronóstico. De acuerdo a tres estudios que incluyen un total de 50 pacientes (41-43), los criterios más útiles para distinguir la afectación de zonas de adenomiosis por el carcinoma de la auténtica infiltración del miometrio son: 1) presencia de estroma endometrial, 2) presencia de glándulas endometriales benignas y, 3) ausencia de respuesta inflamatoria y desmoplasia. Esta distinción puede ser complicada de establecer en las mujeres postmenopáusicas de larga evolución, en las que el estroma en las zonas de adenomiosis suele ser de tipo atrófico.  En estos casos, se ha postulado la utilidad del CD10 para poner de manifiesto el estroma endometrial aunque se ha demostrado inmunorreactividad frente a CD10 en el estroma que rodea a algunos carcinomas claramente infiltrantes, lo que invalida la utilidad de este marcador pare este propósito. Posiblemente, esto pueda explicarse porque la expresión de CD10 parece ser inducida por las propias células tumorales (44).

            El riesgo de extensión extrauterina en tumores intramiometriales es de sólo el 8% mientras que en los tumores que infiltran el tercio interno del miometrio es del 12% y pasa a ser del 46% en aquellos que infiltran la totalidad del espesor miometrial (30).  Sin embargo, como se ha comentado previamente, los carcinomas serosos tienen una gran tendencia a la diseminación peritoneal incluso en los casos en que surgen sobre pólipos endometriales o afectan únicamente a la mucosa endometrial.

            La infiltración del miometrio es un predictor independiente de pronóstico. En la experiencia del Grupo de Oncología Ginecológica, las tasas de recidiva tumoral según el espesor de infiltración endometrial son de tan sólo el 1% en casos de carcinomas intramucosos, del 7% en los tumores que infiltran el tercio interno del miometrio, el 14% en el caso de tumores que infiltran el tercio medio y del 15% en tumores que infiltran todo el espesor del miometrio (31).

3. Afectación del segmento uterino inferior.

            El segmento uterino inferior está afectado hasta en el 44% de los carcinomas de endometrio (45). Hay tres aspectos importantes en relación a este tópico:

            1) posibilidad de peor pronóstico; en este sentido, Phelan y cols (2001) encontraron que la afectación del segmento uterino inferior mostraba una tendencia hacia un peor pronóstico. Sin embargo, la afectación de esta porción del útero en ausencia de otros factores de mal pronóstico no se correlacionó con un incrementoe n el riesgo de recidiva pélvica. Por tanto, la afectación del segmento uterino inferior no es una incicación per se de radioterapia postoperatoria.

            2) carcinoma en el segmento uterino inferior como una entidad propia. En este sentido, Hachisuga y cols (46) estudiaron 88 carcinomas de endometrio en mujeres menores de 50 años de las que 8 tenían el tumor localizado en el segmento uterino inferior. Además, estos tumores eran de más alto grado y mostraban mayor profundidad de infiltración del miometrio que los adenocarcinomas convencionales localizados en el cuerpo del útero.

            3) origen primario en cérvix uterino. En un estudio se demostró presencia de ADN de papilomavirus humano (HPV) hasta en un 20% de los carcinomas localizados en el segmento uterino inferior lo que abre la posibilidad de que estos tumores sean, al menos en parte, de origen cervical (47).

4. Invasión vascular.

            La presencia de invasión vasculares un potente predictor de recidiva tumoral y de muerte debida al tumor, independientemente del grado histológico y de la profundidad de la infiltración tumoral en el miometrio (48-50) (Figura 19). La invasión vascular debe diferenciarse de la frecuente retracción estromal que ocurre alrededor de los nidos tumorales cuando infiltran el miometrio. En casos dudosos, la utilización de marcadores de diferenciación endotelial (CD31, CD34, D2-40) pueden facilitar el diagnóstico. Además, la invasión vascular suele acompañarse de un infiltrado inflamatorio linfocitario perivascular. La invasión vascular es poco frecuente en los carcinomas endometrioides y su frecuencia aumenta en relación con el grado histológico, tipos histológicos agresivos (35-95% en carcinomas serosos) y profundidad de la infiltración miometrial (30).

5. Afectación del cérvix uterino (estadio II).

            La afectación del cérvix uterino ocurre en el 13-29% de los casos y cuando se produce se asocia a una mayor posibilidad de recidiva tumoral, metástasis en los ganglios linfáticos y menor supervivencia (5).

            La división del estadio II en dos categorías (IIA, afectación de las glándulas endocervicales y IIB, infiltración del estroma del cérvix) es difícil de establecer en ocasiones y ha sido cuestionada (ver más arriba). Se estima el 40% de los casos en los que hay afectación del cérvix ésta se produce en forma de implantes superficiales sin afectación del estroma (51).

            En ocasiones, el carcinoma de endometrio infiltra el cérvix ampliamente lo que puede plantear el diagnóstico diferencial con un adenocarcinoma de origen endocervical (52). En estos casos, puede resultar de utilidad el realizar cortes seriados para tratar de demostrar la continuidad entre las glándulas tumorales localizadas en el cérvix y las situadas en el útero.

6. Afectación de la superficie serosa, citología peritoneal y afectación de los anejos (estadio IIIA).

            En alrededor del 20% de las citologías peritoneales realizadas en el contexto de un adenocarcinoma de endometrio se demuestra la presencia de células tumorales y su incidencia aumenta con el estadio, desde el 17% en estadio I hasta el 85% en estadio IV (53). Este hecho se relaciona con una mayor incidencia de recidiva tumoral. Lo que no ha sido claramente demostrado es que una citología peritoneal positiva sea un factor de mal pronóstico independiente en el carcinoma de endometrio (ver más arriba).

            Respecto a la afectación de las superficies serosas, existen aspectos controvertidos. En el sistema de estadificación del carcinoma de endometrio, la afectación de la serosa uterina se clasifica como un estadio III mientras que en el caso del carcinoma de ovario, la afectación de la superficie ovárica equivale a un estadio I. Para algunos autores, lo correcto es lo relativo al sistema de estadificación del ovario (30, 52).

7. Metástasis en ganglios linfáticos (estadio IIIC).

            Los carcinomas de endometrio con metástasis en los ganglios linfáticos pélvicos o paraaórticos se incluyen en el estadio IIIC (Figura 20). Aproximadamente el 33% de los pacientes con metástasis en los ganglios linfaticos pélvicos tiene también metástasis en los ganglios paraaórticos. El pronóstico es mejor en caso de metástasis en los ganglios pélvicos que en los paraaórticos, lo que ha impulsado a la FIGO a subclasificar esta categoría en dos subcategoría de riesgo diferentes (ver más arriba).

            En los tumores en estadio I la incidencia de metástasis ganglionares está en función del espesor de la infiltración miometrial (5% en caso de infiltración del tercio interno, 23% en infiltración del tercio medio y 33% si la infiltración alcanza el tercio externo) (30).

 
Figura 18. Carcinoma de endometrio: infiltración en miometrio con estroma desmoplásico.

 
Figura 19. Carcinoma de endometrio: invasión vascular.

 
Figura 20. Metástasis de carcinoma seroso de endometrio en ganglio linfático pélvico.

Agradecimientos    

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