Congreso Virtual sobre Anatomía Patológica
ISBN: 978-84-692-76778

COMUNICACIONES

Nº 1824.

Síndrome de Brooke-Splieger familiar. Una neoplasia de diferenciación múltiple de la unidad pilo-sebácea-apocrina.

Alfonso González Morán[1], Rocío Martín López[2], María Luz Ramos Nieto[3]
(1) Hospital Nuestra Señora de Sonsoles. (Sección de Dermatología). Ávila. ESPAÑA
(2) Hospital Nuestra Señora de Sonsoles (Sección de Anatomía Patológica). Ávila ESPAÑA
(3) Hospital Nuestra Señora de Sonsoles (Sección de Dermatología). Ávila ESPAÑA

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Bajo la denominación de síndrome de Brooke-Spiegler se conoce una entidad de presentación muy infrecuente. Se trata de una genodermatosis de transmisión autosómica dominante que está en estrecha relación con la tricoepiteliomatosis y  la cilindromatosis múltiple familiar, compartiendo con ellas mutaciones en los denominados genes de la cilindromatosis (CYLD).

 

Desde el punto de vista clínico, el síndrome de Brooke-Spiegler consiste en la aparición progresiva de tricoepiteliomas múltiples, cilindromas y espiradenomas de localización preferente en la cara y el cuero cabelludo. El comportamiento biológico es benigno, pero la profusión de lesiones tanto en el cuero cabelludo como en la cara constituye en sí un problema.

 

Cada vez es más extendido el concepto de que los cilindromas y los espiradenomas no son entidades separadas, sino que forman parte de un mismo espectro de neoplasias anexiales benignas.

 

Presentamos un caso de síndrome Brooke-Spiegler en dos familiares (padre e hijo). El estudio histológico de las múltiples lesiones extirpadas confirma el concepto unitario de los cilindromas-espiradenomas, comprobándose en la misma muestra histológica ejemplos de los dos patrones histológicos.

 

Por otra parte, la coexistencia en este síndrome de neoplasias con diferenciación folicular y apocrina sostiene la interpretación patogénica de que determinadas alteraciones genéticas permiten la multiplicidad de neoplasias de la unidad epitelial.


 

Introducción    

El síndrome de Brooke-Spiegler corresponde con una alteración genética que se transmite con carácter autosómico dominante con penetrancia variable. Básicamente consiste en la una mutación en el cromosoma 16q12-q13. Esta mutación se da en el locus donde se encuentra el gen de la cilindromatosis (CYLD)1  Este gen corresponde con un gen supresor del factor de transcripción NF-kappaB; su alteración facilita la aparición de  las neoplasias múltiples de los anejos cutáneos 2.

 

Inicialmente se individualizaba la cilindromatosis familiar (CF) de la tricoepiteliomatosis múltiple familiar (TMF) y estas dos, a su vez, del síndrome de Brooke Spiegler (SBS). Hoy día se acepta que las tres son partes de un espectro único con particularidades clínicas individuales.

 

El síndrome de Brooke-Spiegler está determinado clínicamente por la aparición de cilindromas, espiradenomas y tricoepiteliomas múltiples.

 

CASO CLÍNICO    

Varón de 53 años de edad sin antecedentes patológicos de interés, que desde hacía 30 años venía presentando pápulas múltiples en la región centrofacial: surcos nasogenianos y labio superior. Estas lesiones, que eran asintomáticas, fueron seguidas por la aparición, años más tarde, de múltiples nódulos en el cuero cabelludo y la espalda (Fig.1, 2 y 3). El paciente tenía dos hijos. El mayor de ellos, de 26 años de edad, mostraba lesiones papulosas en los surcos nasogenianos idénticas a las del padre (Fig. 4).

Se realizó tratamiento quirúrgico de múltiples lesiones cutáneas pudiéndose analizar los distintos patrones histológicos de este cuadro cutáneo. En efecto, las lesiones de los surcos nasogenianos y del labio superior correspondían con neoplasias de diferenciación folicular de configuración simétrica, constituidas por nidos epiteliales basaloides inmersos en un estroma propio, fibroso y altamente celular que se separaba del contiguo por hendiduras. Muchos de esos nidos epiteliales presentaban quistes infundibulares y calcificaciones (Fig. 5 y 6).

 

Por otra parte, una mayoría de las piezas de extirpación del cuero cabelludo estaban constituidas por un nódulo simétrico bien delimitado y formado a su vez por pequeños y múltiples nidos epiteliales basaloides que se acoplan entre si a modo de “puzzle”, “mosaico” o “rompecabezas” y que son rodeados y salpicados por material de membrana basal eosinófila y homogénea. Esta se hace más manifiesta mediante la tinción de PAS, concluyente todo ello con hallazgos típicos de cilindroma (Fig. 7, 8 y 9).

 

Por el contrario, otras lesiones mostraban, un patrón histológico diferente: nódulo epitelial basaloide, único o en escaso número si eran múltiples, bien delimitados del estroma adyacente, de tamaño mayor que el de los descritos anteriormente, salpicados por linfocitos y material de membrana basal. El estroma adyacente, comúnmente, mostraba características de tejido conjuntivo laxo con abundante mucina (Fig. 10, 11, 12, 13 y 14), correspondiendo típicamente a espiradenomas.

 

Sin embargo, existía un tercer patrón histológico donde coexistían los dos anteriores. Algunas de las lesiones estudiadas mostraban en la misma pieza de extirpación e incluso en la misma sección histológica una mezcla de múltiples y pequeños islotes epiteliales de cilindroma con otro u otros nidos grandes y compactos con las características descritas en el espiradenoma  (Fig. 15 y 16).

 

  Fig. 1. Lesiones papulosas localizadas en los surcos nasogenianos y el labio superior. Color de la piel adyacente. Morfología simétrica. Firmes a la palpación.
Fig. 1. Lesiones papulosas localizadas en los surcos nasogenianos y el labio superior. Color de la piel adyacente. Morfología simétrica. Firmes a la palpación.

  Fig. 2. Nódulos eritematosos de tamaño variable en el cuero cabelludo.
Fig. 2. Nódulos eritematosos de tamaño variable en el cuero cabelludo.

  Fig. 3. Lesión tuberosa localizada en la espalda, interescapular. Firme a la palpación. Simétrica.
Fig. 3. Lesión tuberosa localizada en la espalda, interescapular. Firme a la palpación. Simétrica.

  Fig. 4. Lesiones papulosas localizadas en los surcos nasogenianos y el labio superior del hijo. Color de la piel adyacente. Morfología simétrica. Firmes a la palpación.
Fig. 4. Lesiones papulosas localizadas en los surcos nasogenianos y el labio superior del hijo. Color de la piel adyacente. Morfología simétrica. Firmes a la palpación.

  Fig. 5. Tricoepitelioma. Neoplasia con diferenciación folicular. Simétrica. Múltiples agregados de células basaloides en el seno de una estroma ricamente celular y eosinófilo que contrasta con el adyacente, más eosinófilo por la elastosis actínica.
Fig. 5. Tricoepitelioma. Neoplasia con diferenciación folicular. Simétrica. Múltiples agregados de células basaloides en el seno de una estroma ricamente celular y eosinófilo que contrasta con el adyacente, más eosinófilo por la elastosis actínica.

  Fig. 6. Tricoepitelioma. Nidos de células basaloides. Quistecillos infundibulares y calcificación en el seno de ellos. Estroma propio, ricamente celular que se separa del de alredor por una hendidura.
Fig. 6. Tricoepitelioma. Nidos de células basaloides. Quistecillos infundibulares y calcificación en el seno de ellos. Estroma propio, ricamente celular que se separa del de alredor por una hendidura.

  Fig. 7. Cilindroma. Panorámica. Nódulo bien delimitado constituido por gran cantidad de pequeños islotes epiteliales de células basaloides
Fig. 7. Cilindroma. Panorámica. Nódulo bien delimitado constituido por gran cantidad de pequeños islotes epiteliales de células basaloides

  Fig. 8. Cilindroma. Detalle de la Fig. 7. Islotes epiteliales basaloides rodeados por un anillo eosinófilo grueso y homogéneo de tipo sustancia de membrana basal que puede ser vista también en su interior. La relación espacial entre ellos es similar a un “puzzle”, “rompecabezas” o “mosaico”. Sus células poseen un núcleo basófilo, pequeño, rodeado por escaso citoplasma.
Fig. 8. Cilindroma. Detalle de la Fig. 7. Islotes epiteliales basaloides rodeados por un anillo eosinófilo grueso y homogéneo de tipo sustancia de membrana basal que puede ser vista también en su interior. La relación espacial entre ellos es similar a un “puzzle”, “rompecabezas” o “mosaico”. Sus células poseen un núcleo basófilo, pequeño, rodeado por escaso citoplasma.

  Fig. 9. Cilindroma. Islotes epiteliales rodeados, sustancia de membrana basal realzada por la tinción de PAS. También puede ser vista como grumos en el interior de ellos.
Fig. 9. Cilindroma. Islotes epiteliales rodeados, sustancia de membrana basal realzada por la tinción de PAS. También puede ser vista como grumos en el interior de ellos.

  Fig. 10. Espiradenoma. Panorámica. Varios nódulos intensamente basófilos de células basaloides, algunos de los cuales son de gran tamaño con orientación vertical.
Fig. 10. Espiradenoma. Panorámica. Varios nódulos intensamente basófilos de células basaloides, algunos de los cuales son de gran tamaño con orientación vertical.

  Fig. 11. Espiradenoma. Detalle de la porción superior de la Fig. 10. Agregados celulares basaloides, intensamente basófilos, salpicados por linfocitos y sustancia eosinófila de tipo membrana basal. Hendidura entre el estroma tumoral y el adyacente. Anillo eosinófilo fino.
Fig. 11. Espiradenoma. Detalle de la porción superior de la Fig. 10. Agregados celulares basaloides, intensamente basófilos, salpicados por linfocitos y sustancia eosinófila de tipo membrana basal. Hendidura entre el estroma tumoral y el adyacente. Anillo eosinófilo fino.

  Fig. 12. Espiradenoma. Panorámica. Dos únicos islotes epiteliales basaloides de gran tamaño. Salpicados por múltiples y pequeñas luces.
Fig. 12. Espiradenoma. Panorámica. Dos únicos islotes epiteliales basaloides de gran tamaño. Salpicados por múltiples y pequeñas luces.

  Fig. 13. Espiradenoma. Detalle de la porción inferior de la Fig. 12. Infiltrado inflamatorio linfocitario salpicando la neoplasia. Luces con revestimiento eosinófilo.
Fig. 13. Espiradenoma. Detalle de la porción inferior de la Fig. 12. Infiltrado inflamatorio linfocitario salpicando la neoplasia. Luces con revestimiento eosinófilo.

  Fig. 14. Espiradenoma. Detalle de la Fig. 12. Nódulo de células basaloides salpicado por células linfoides, material de membrana basal y algunas luces. El estroma que lo rodea es laxo y tiene una tonalidad suavemente basófila, con abundante mucina. El anillo eosinófilo es fino.
Fig. 14. Espiradenoma. Detalle de la Fig. 12. Nódulo de células basaloides salpicado por células linfoides, material de membrana basal y algunas luces. El estroma que lo rodea es laxo y tiene una tonalidad suavemente basófila, con abundante mucina. El anillo eosinófilo es fino.

  Fig. 15. Espiroadenocilindroma. Panorámica. Combinación de dos patrones: el de cilindroma (múltiples nidos de pequeño tamaño ordenados en “puzzle” o “mosaico”) con el de espiradenoma (gran nido de células basaloides, salpicado de linfocitos y luces).
Fig. 15. Espiroadenocilindroma. Panorámica. Combinación de dos patrones: el de cilindroma (múltiples nidos de pequeño tamaño ordenados en “puzzle” o “mosaico”) con el de espiradenoma (gran nido de células basaloides, salpicado de linfocitos y luces).

  Fig. 16. Espiroadenocilindroma. Detalle de la Fig. 15. En la mitad superior gran nido epitelial con alguna luz y sustancia de membrana basal; en la inferior, pequeños nódulos epiteliales en puzzle o mosaico.
Fig. 16. Espiroadenocilindroma. Detalle de la Fig. 15. En la mitad superior gran nido epitelial con alguna luz y sustancia de membrana basal; en la inferior, pequeños nódulos epiteliales en puzzle o mosaico.

  Fig. 17. Hipótesis de Watanabe J. 1992. Obtenida de: W Weyers, M Nilles, F Eckert, WB Schill: Spiradenomas in Brooke-Spiegler Syndrome. Am J Dermatopathol 1993; 15:156-161 – cita bibliográfina nº 10 -
Fig. 17. Hipótesis de Watanabe J. 1992. Obtenida de: W Weyers, M Nilles, F Eckert, WB Schill: Spiradenomas in Brooke-Spiegler Syndrome. Am J Dermatopathol 1993; 15:156-161 – cita bibliográfina nº 10 -



COMENTARIO    

El Síndrome de Brooke-Spiegler (SBS) es una genodermatosis de presentación infrecuente que se hereda con carácter autosómico dominante con penetrancia variable. Este síndrome ha sido publicado, hasta donde nosotros conocemos, por varios autores españoles3,4,5

Comúnmente comienza en la pubertad con la aparición de tricoepiteliomas en torno a la nariz y posteriormente cilindromas y espiradenomas en el cuero cabelludo, cuello y, ocasionalmente, en el tercio superior del tronco y las extremidades. Todas ellas siguen aumentando en número y tamaño durante toda la vida.

 

Es habitual el comportamiento benigno de las distintas neoplasias en este síndrome, pero ocasionalmente puede darse transformación maligna hacia cilindrocarcinoma6, 7. Lo más común es en este síndrome es la afectación exclusivamente cutánea; sin embargo, ocasionalmente pueden asociarse neoplasias de las glándulas parótidas y salivares menores8, 9. La coexistencia en estos pacientes de otras lesiones cutáneas como quistes epidérmicos, carcinomas basocelulares o nevo sebáceo, dada su alta prevalencia en la población general, probablemente no sea sino un hecho  meramente coincidental.

 

La presencia en el mismo paciente de cilindromas y espiradenomas, es decir, neoplasias con diferenciación apocrina junto con neoplasias de diferenciación folicular, tricoepiteliomas, hace razonable la hipótesis de que se trate de una alteración genética (ausencia de un gen supresor) que permite la aparición de neoplasias múltiples procedentes de la unidad pilo-sebácea-apocrina.  

 

Los cilindromas y los espiradenomas son tumores citológica e inmunohistoquímicamente similares pero con arquitectura diferente10, 11. Durante tiempo se les consideró como neoplasias separadas y de histogénesis distinta; sin embargo, hoy día se conoce que ambas son formas polares de un espectro común.  En efecto, Soyer et al12. estudiaron 88 casos de espiradenomas y cilindromas y encontraron características compartidas en 34 casos de tal manera que en su trabajo propusieron  denominar a este espectro  histológico como “espiroadenocilindroma”. Más recientemente Kazakov et al13 proponen los términos de “espiroadenocilindroma sebáceo” y “tricoespiroadenocilindroma” con el propósito de acentuar el concepto unitario de esta neoplasia, neoplasia que se originaría en una célula pluripotencial de la unidad folículo-apocrina-sebácea que,  según qué caso, se diferenciaría en mayor o menor medida hacia cualquiera de los tres componentes de dicha unidad: folicular, sebácea o apocrina. Este concepto ha sido corroborado y compartido por otros autores14. El caso que describimos en esta comunicación confirma este concepto. En el hemos podido comprobar patrones exclusivos de tipo cilindroma: nidos epiteliales pequeños rodeados y salpicados por material eosinófilo homogéneo de tipo membrana basal, con otros de tipo exclusivo espiradenoma: gran nódulo único o aunque múltiples en escaso número, con orientación vertical, con membrana basal fina, salpicados por linfocitos, y sustancia de membrana basal, así como pequeñas luces en su seno y un tejido conjuntivo periférico ocasionalmente laxo. Sin embargo, también hemos encontrado en una misma sección histológica ambos patrones entremezclados entre sí o contiguos.

Todas estas experiencias vienen a corroborar la acertada hipótesis que ya en 1922 propuso  Watanabe15 (Fig. 17),  pero que durante años parecía haber sido olvidada, suscitando la polémica entre aquellos autores que pensaban que el espiradenoma era de origen ecrino y el cilindroma, apocrino.

 

Bibliografía    

 

  1. Biggs PJ, Wooster R, Ford D, Chapman P, Mangion J, Quirk Y, et al. Familial cylindromatosis (turban tumour syndrome) gene localised to chromosome 16q12-q13: evidence for its role as a tumour suppressor gene. Nat Genet. 1995;11:441-3
  2. Massouni R, Chmielarska K, Hennecke K, Pfeifer A, Fassler, R. Cyld inhibits tumor cell proliferation by blocking bcl-3-dependent NF-kappaB signalling. Cell. 2006:125:665-773.    
  3.  Puig L, Nadal C, Fernández-Figueras MT, Alegre M, de Moragas JM.  Brooke-Spiegler syndrome variant: segregation of tumor types with mixed differentiation in two generations. Am J Dermatopathol 1998;20:56-60.
  4. Borrego Hernando L, Pinedo Moraleda F, Rivera Díaz R, Domínguez Franjo P, López Estebaranz JL. Tricoepitelioma múltiple familiar asociado a cilindroma y espiradenoma.  Síndrome de Brooke-Spiegler. Actas Dermosifiliogr 2002; 93:254-8
  5. Mataix J, Bañuls J, Botella R, Laredo C, Lucas A. Síndrome de Brooke-Spiegler: una entidad heterogénea. Actas Dermosifiliogr. 2006; 97:669-72
  6. Hu G, Onder M, Gill M, Aksakal B, Oztas M, Gürer MA, Celebi JT. A novel missense mutation in CYLD in a family with Brooke-Spiegler syndrome. J Invest Dermatol 2003; 121:732
  7. De Francesco V, Frattasio A, Pillon B, Stinco G, Scott CA, Trotter D, Patrone P.  Carcinosarcoma arising in a patient with multiple cylindromas. Am J Dermatopathol 2005;27:21
  8. Bowen S, Gill M, Lee DA, Fisher G, Geronemus RG, Vazquez ME, Celebi JT. Mutations in the CYLD gene in Brooke-Spiegler syndrome, familial cylindromatosis, and multiple familial trichoepithelioma: lack of genotype-phenotype correlation. J Invest Dermatol 2005;124:919
  9. Ferrandiz C, Campo E, Bauman E. Dermal cylindromas (turban tumor)and eccrine spiradenomas in a patient with membranous basal cell adenoma of the parotid gland. J Cutan Pathol 1985;12:72-9
  10. Weyers W, Nilles M, Eckert F, Schill WB: Spiradenomas in Brooke-Spiegler Syndrome. Am J Dermatopathol 1993; 15:156-161
  11. Van der Putte S. The pathogenesis of familial multiple cylindromas, trichoeptheliomas, milia and spiradenomas. Am J Dermatopathol 1995;17:271-80
  12. Soyer Hp, Kerl H, Ott A: Spiadenocylindroma-mor than a coincidence? Am J Dermatopathol 1998; 20:315-8
  13. Kazakov DV, Soukup R, Mukensnabl P, LBoudova L, Michal M. Brooke-Spiegler Syndrome. Report of a Case with Combined Lesions Containing Cylindromatous, Spiradenomatous, Trichoblastomatous, and Sebaceous Differentiation. Am J Dermatopathol 2005;27:27–33
  14.  Goette DK, McConnell MA, Fowler VR: Cylindroma and eccrine spiradenoma coexistent in the same lesion. Arch Dermatol 1982: 118:723-4
  15. Watanabe J:  Über das Cylindrom und das Epithelioma adenoides cysticum. Arch Dermatol Syph (Berlin); 1992; 140:208-234

 

 

 

 

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