METAPLASIAS HOMÓLOGAS DEL DUCTO Y DEL LOBULILLO:
A- Metaplasia Apocrina
La metaplasia apocrina de la mama se ve con frecuencia en el epitelio de los quistes y en los ductos hiperplásicos, pero también se puede encontrar en adenoma esclerosante, fibroadenoma, papiloma y en otras lesiones proliferativas benignas. La mayoría de las lesiones apocrinas de la mama son de naturaleza benigna y no representan un problema de diagnóstico. Sin embargo, algunas proliferaciones apocrinas con atipia y el carcinoma “in situ” apocrino de bajo grado pueden causar problemas diagnósticos. El papel de las proliferaciones apocrinas atípicas en el desarrollo del carcinoma infiltrante no está esclarecido. (11, 24) Cuando se hace un estudio por histoquímica o por M.E., las células apocrinas presentan características similares a las células de las glándulas apocrinas normales.
El origen de la metaplasia apocrina de la mama es controvertido. Existen algunas hipótesis que relacionan la presencia de epitelio apocrino con el carcinoma, debido a la pérdida de heterocigosidad en el epitelio mamario. El epitelio apocrino podría ser, en algunos casos, un precursor de la transformación maligna. De alguna manera refleja una respuesta al mismo estímulo que produce el carcinoma. También puede indicar una inestabilidad genética del epitelio de la mama, el cual sufre alteraciones que podrían producir una mayor propensión al cáncer. Puede tratarse de un precursor celular común, que contiene alteraciones genéticas que pueden desarrollarse en ambas lesiones (benignas y malignas). (22)
La metaplasia apocrina está presente en:
1-Enfermedad fibroquística.
La proliferación apocrina es la metaplasia más frecuente en la enfermedad fibroquística. Está presente en muchas de las lesiones de esta enfermedad y a veces es difícil distinguir entre proliferaciones apocrinas benignas y malignas, debido a las características nucleares de las células apocrinas. (4)
Quistes y metaplasia apocrina: Los quistes de la mama se originan en los conductos de los lobulillos terminales, probablemente porque se despliegan los ductos que están adyacentes. Su tamaño y morfología son muy variables. Los quistes están generalmente tapizados por un epitelio aplanado o por células cilíndricas o cuboidales, que con frecuencia presentan metaplasia apocrina. Este epitelio de tipo apocrino puede proyectarse hacia el interior de la luz en forma de pequeñas proyecciones papilares. (Fig. 1) También se ha sugerido que los quistes se originen a partir de una metaplasia apocrina del epitelio de los ductos terminales o de una hiperplasia epitelial intraductal. Se están investigando biomarcadores específicos para los quistes con metaplasia apocrina, para dilucidar su relación con el fenotipo expresado en los casos de tumores malignos. (1)
2-Adenoma ductal.
La zona central muestra generalmente esclerosis mientras que en las zonas periféricas, los ductos proliferados están tapizados por células epiteliales y mioepiteliales. La metaplasia apocrina está presente en la mitad de los casos.
3-Metaplasia apocrina en adenosis.
Es un hallazgo frecuente. Estos cambios metaplásicos, cuando se asocian a la presencia de núcleos grandes y grandes nucléolos, pueden dar la falsa apariencia de un carcinoma a pesar de que el citoplasma es amplio, eosinófilo y granular. La configuración central lobulillar y nodular de la adenosis se conserva de la misma manera que las luces de los ductulos. Alrededor de la lesión puede no existir metaplasia apocrina o solamente encontrarse en pequeños focos.
4-Papiloma.
Es una proliferación del epitelio ductal sobre ejes conjuntivos fibrovasculares bien definidos. El epitelio es benigno y en monocapa y las células mioepiteliales basales no suelen desaparecer. Los papilomas benignos tienen frecuentemente metaplasia apocrina, generalmente focal. Puede también asociarse a metaplasia escamosa, especialmente en los papilomas intraductales con focos de infarto.
5-Papilomatosis florida del pezón.
En las formas complejas puede apreciarse metaplasia escamosa de los conductos con quistes, metaplasia apocrina y acantosis del epitelio.
6-Carcinoma apocrino.
Aunque la transformación apocrina puede ocurrir de forma focal en los carcinomas de mama, el término de carcinoma apocrino se reserva para aquel tumor que está compuesto, predominantemente, de células con citoplasma eosinófilo abundante, reminiscentes de células apocrinas metaplásicas. No debe confundirse con el oncocitoma que es un tumor más propio de las glándulas apocrinas.
La frecuencia varía de un 1% a un 4% de los tumores de la mama, pero cuando se consideran en sentido estricto, probablemente la frecuencia no sobrepase del 1%.
Clínicamente se presenta como una masa que puede detectarse por mamografía, y con frecuencia se localiza en el cuadrante supero externo de la mama. Los gránulos citoplasmáticos característicos son PAS positivos diastasa resistentes y GCDFP-15 positivos, lo que sugiere una diferenciación apocrina.(17)
Macroscópicamente suele ser de consistencia firme, de color gris blanquecino y de aspecto infiltrante en sus bordes. Microscópicamente es semejante a un carcinoma ductal y lo que varía es el tipo celular, con la apariencia característica de estas células. También se ha descrito la presencia de esta transformación apocrina en otros tumores como el mucinoso, lobulillar, tubular y el carcinoma medular. Puede tener aspecto de “comedo” en localización intraductal, micropapilar, sólido o cribiforme. Son relativamente frecuentes las calcificaciones. Se observan además cambios reactivos como la fibrosis periductal y el infiltrado inflamatorio, así como histiocitos espumosos. A veces se originan en estructuras micropapilares que pueden formar parte de una hiperplasia benigna.
Las células presentan un núcleo grande y pleomorfo si se comparan con las células apocrinas benignas, con un gran nucléolo eosinófilo. Algunas células pueden tener núcleos muy basófilos en los que no se distingue el detalle de la cromatina. En estos casos puede no verse el nucléolo. El citoplasma es amplio, eosinófilo o granular. Puede haber vacuolización.
En material de punción aspiración se puede sugerir el diagnóstico de carcinoma apocrino, pero hay que ser prudente con este diagnóstico, especialmente en lesiones no palpables, porque la metaplasia apocrina puede estar en relación con adenosis esclerosante o cicatrices radiales. Estos tumores son en general positivos para CEA, citoqueratinas y negativos para S-100. El pronóstico es semejante al de los tumores convencionales.
El carcinoma apocrino en el varón es infrecuente y suele tener estructuras glandulares y cuerpos de Psammoma.
Algunos de los tumores hasta ahora descritos como "histiocitoides" son probablemente casos de carcinoma apocrino, mientras que otros, podrían ser variantes de carcinomas lobulares.
El carcinoma de células claras rico en glucógeno puede representar una variante del carcinoma apocrino y en un tercio de los casos puede tener focos con transformación apocrina (6)
7-Adenomioepitelioma
8.- En otras lesiones, en las que se la metaplasia apocrina se puede acompañar de metaplasia escamosa y sebácea.
B- Metaplasia oncocítica.
La metaplasia oncocítica (histiocitoide) se da en tumores malignos de la llamada variante histiocitoide del carcinoma lobular. (Fig 2)
C- Metaplasia Mucinosa
Las lesiones de la mama, con producción de mucina, comprenden un amplio espectro de lesiones que van desde las asociadas a alteraciones banales del epitelio hasta las que se encuentran en tumores invasores. Deberemos tener en cuenta además, que en las lesiones en las que hay mucina extracelular puede haber una combinación de transformación mucinosa de origen epitelial, a la vez que de origen estromal. Se estima que más de un 95% de los carcinomas ductales invasores muestran presencia de mucina ya sea intracitoplasmática o intraluminal. (19)
Las formas benignas de lesiones mucinosas mamarias corresponden a mucoceles, mucinosis nodular y metaplasias mucinosas ductales o lobulillares. Las formas malignas corresponden a carcinoma mucinoso o coloide y a otras lesiones secretoras malignas, como el carcinoma de “células en anillo de sello” en el que se produce secreción intracelular (Figs. 3 y 4), el carcinoma mucinoso columnar y el cistoadenocarcinoma mucinoso.
Destacamos las siguientes lesiones:
1-Mucocele-like.
Quistes tapizados por epitelio benigno columnar o cuboidal, con mucina extravasada que no contiene células neoplásicas. Puede encontrarse epitelio aplanado o, focalmente, en forma de papilas. Se han descrito algunos mucoceles en hiperplasias, carcinomas intraductales y en carcinomas mucinosos invasores. Esto sugiere que las lesiones mucinosas forman un amplio espectro continuo ya que, además, el moco que producen tiene las mismas propiedades inmunohistoquímicas. Algunos carcinomas mucinosos pueden originarse en mucoceles-like.
2-Mucinosis nodular.
Localización retroareolar. No se acompaña de hiperplasia ductal, al contrario de lo que ocurre con el mucocele-like.(12) En la mucinosis nodular se encuentra abundante sustancia mucoide con células aisladas y alargadas dentro del moco. La sustancia mucinosa se tiñe con azul Alcian.
3-Carcinoma mucinoso (carcinoma coloide).
Las formas puras representan un 2% de los carcinomas de mama. El tamaño del tumor es muy variable. Se caracterizan por el cúmulo de mucina extracelular alrededor de las células tumorales. (Fig. 5)
El carcinoma papilar quístico es una variable del carcinoma papilar con muchos quistes distendidos por mucina. La mucina que se encuentra en el estroma, rodeando los quistes, recuerda a la extravasación de mucina vista en las lesiones mucocele-like.
Kato y cols, 1999(8) sugieren que el carcinoma coloide se origina en un carcinoma intraductal, y en particular, a partir de áreas de tipo micropapilar. Otros autores sugieren que las lesiones mucinosas forman un espectro continuo desde el tumor mucocele-like al carcinoma coloide. Dentro de este espectro se pueden incluir los hallazgos de quistes con coloide, la hiperplasia, el carcinoma intraductal y los carcinomas micropapilar y cribiforme(2, 23). O`Connell y cols, 1999(14) sugieren que todas estas lesiones contienen el mismo tipo de mucina. Sohn JH, y cols, 2001(18) describen los rasgos morfológicos de las lesiones mucinosas en material de punción aspiración, haciendo hincapié en el diagnóstico diferencial entre lesiones muy diferentes, como mucocele-like y carcinoma coloide. Desde el punto de vista del diagnóstico citológico, la obtención en la PAAF de material mucinoso nos obligará siempre a descartar la presencia de una lesión maligna.
4-Carcinoma secretor.
Las células tumorales se presentan formando glándulas con espacios microquísticos con contenido de abundante mucosecreción. Las células tumorales tienen un citoplasma amplio, claro y anfófilo con un núcleo con bajo grado de atipia. Sin embargo, en algunas áreas del tumor puede haber células con un citoplasma más granular, eosinófilo y con núcleo de mayor tamaño, hechos que pueden sugerir un carcinoma apocrino.
5-Hiperplasia hipersecretora quística y carcinoma quístico hipersecretor.
Es una variante del carcinoma ductal. En la hiperplasia se aprecian múltiples quistes con una secreción gelatinosa que recuerda al coloide. Cuando es invasor se pierde el componente quístico. La secreción es eosinófila, homogénea, acelular y se retrae del epitelio que rodea a los quistes. Los quistes están tapizados por células aplanadas, cuboidales o columnares. Se considera hiperplasia cuando no hay atipias epiteliales(9).
El carcinoma quístico hipersecretor presenta un crecimiento epitelial hacia el interior de los ductos, que suele ser de forma papilar, formando unas ramificaciones complejas(16). No suele verse secreción en el citoplasma. En M.E. se ven gránulos de secreción y no gránulos de mucina.
D- Metaplasia Escamosa (y Adenoescamosa)
La presencia de cambios escamosos no es un hallazgo frecuente en la PAAF de las lesiones mamarias y pueden ocurrir en procesos benignos y malignos.
Entre los benignos, los cambios más frecuentes ocurren en los ductos como una manifestación de un fenómeno reparativo (post-inflamatorio o post-biopsia), en proliferaciones no neoplásicas, en lesiones y tumores benignos tales como:
1- Enfermedad fibroquística (quistes).
Semejante a lo que ocurre con la metaplasia apocrina.
2- Metaplasia ductal en mastitis.
Como respuesta reactiva a la inflamación.
3-Absceso retroareolar recidivante (absceso retroareolar).
Se origina como consecuencia de una mastitis bacteriana intraductal, causada posiblemente por gérmenes de escasa virulencia. Aparece siempre en situación subareolar. Cuando la mastitis se cronifica, el epitelio del ducto que conserva parcialmente su morfología ductal habitual, puede sufrir una metaplasia escamosa. La lesión es una mezcla de absceso y de quiste epidermoide de los ductos grandes. Plantea ciertos problemas terapéuticos puesto que tiene tendencia a recidivar, siendo únicamente curativa una extirpación quirúrgica que incluya la totalidad de la pared de la lesión. Cuando se presenta clínicamente con retracción de pezón, con masa palpable, puede ser confundida o bien con un tumor benigno (adenoma de pezón) o bien con un carcinoma.
El aspecto macroscópico es similar a un quiste con contenido pastoso, purulento y con pared gruesa. Microscópicamente, la formación quística conserva parcialmente un tapizamiento epitelial escamoso y contiene detritus celulares, escamas córneas anucleadas, células escamosas entremezcladas con polimorfonucleares y a su alrededor, una reacción inflamatoria crónica a cuerpo extraño.
La sustancia de fondo de los frotis es también sucia, con abundantes detritus y fibrina. Destaca un gran componente inflamatorio de polimorfonucleares, entre el que aparecen escamas celulares anucleadas, células de epitelio escamoso, queratinizadas o no, y cristales de colesterol. A causa de que existe una reacción a cuerpo extraño, son habituales los histiocitos mono o multinucleados, las células gigantes de cuerpo extraño y las células plasmáticas (Fig. 6). Algunos grupos de células epiteliales pueden tener cierto grado de atipia reparativa, como en otros procesos inflamatorios.
4-Ginecomastia.
Así como la metaplasia apocrina puede estar presente en los diversos estadíos de ginecomastia, la metaplasia escamosa focal es más frecuente en ginecomastia florida. Sólo de forma muy ocasional, encontramos una metaplasia escamosa extensa.
5- Papiloma.
Los papilomas benignos tienen frecuentemente metaplasia apocrina, generalmente focal, pero puede haber metaplasia escamosa en los papilomas intraductales asociada a focos de infarto.
En el papiloma intraquístico puede verse diferenciación escamosa en las células mioepiteliales. Este hallazgo sugiere que la metaplasia escamosa de la mama puede ser resultado de una diferenciación de las células mioepiteliales, similar a la que se produce en el desarrollo de las lesiones escamosas en cérvix y en glándula salivar. (15)
6- Fibroadenoma y Tumor Filodes.
La metaplasia escamosa del epitelio ductal en fibroadenomas puede dar lugar a un patrón de crecimiento anómalo. En estas ocasiones pueden apreciarse quistes de queratina.
En el tumor Filodes los cambios metaplásicos pueden afectar tanto al componente epitelial como al estromal. La metaplasia escamosa no tiene influencia en el curso clínico del tumor. A veces se ven quistes grandes de queratina.
7- Metaplasia escamosa en lesiones malignas.
La metaplasia escamosa es poco frecuente en el parénquima mamario no neoplásico. Puede aparecer después de un fuerte traumatismo o después de manipulación quirúrgica. Las células queratinizadas se presentan creciendo de forma lobular(7). La frecuencia de los cambios metaplásicos en los tumores malignos es menor y muchas veces no constan en los informes diagnósticos porque constituyen focos muy pequeños del tumor.
Dentro de los tumores malignos ocurren en:
· Carcinoma ductal con metaplasia escamosa (Fig. 7)
· Carcinoma escamoso (metaplásico) Es importante diferenciar esta lesión del carcinoma escamoso puro y de cambios metaplásicos en el carcinoma ductal.
· Carcinoma adenoescamoso (Fig.8)
Los carcinomas metaplásicos corresponden a carcinomas primarios de mama en los que los elementos epiteliales sufren cambios metaplásicos convirtiéndose en un patrón no glandular. Los cambios metaplásicos más frecuentes son de tipo escamoso hasta en un 3,7% de los cánceres invasores. (5) La extensión de los cambios metaplásicos es variable desde unos pocos focos dentro de un carcinoma ductal, hasta casi un completo reemplazamiento del tumor por un patrón de crecimiento metaplásico. En general, suelen ser carcinomas poco diferenciados.
Se observa metaplasia escamosa en otros tumores como en el carcinoma medular, carcinoma adenoide quístico y en un 10% de casos de tumor filodes maligno.
E- Células altas cilíndricas o estratificadas.
Se presentan en lesiones papilares, papilomas, papilomas atípicos y carcinomas papilares. (Figs. 9, 10, 11)
F- De tipo transicional
En carcinomas papilares de apariencia transicional.
G- De células claras
En lesiones benignas como la adenosis de células claras y en malignas como el carcinoma de células claras.
H- De células fusiformes
En lesiones benignas especialmente en hiperplasias ductales y tumores como el carcinoma fusocelular, el carcinoma intraductal de tipo fusocelular y el carcinoma metaplásico fusocelular (combinado o no con metaplasia heteróloga) (Fig. 12).
I- Transformación neuroendocrina
En lesiones benignas como nódulos neuroendocrinos en fibroadenomas y en tumores malignos como carcinoma ductal “in situ”, con diferenciación neuroendocrina, carcinoma “in situ” de tipo neuroendocrino, y tumor carcinoide (Fig.13).
METAPLASIAS EPITELIALES HETERÓLOGAS
La metaplasia epitelial heteróloga puede presentarse en:
· Carcinoma metaplásico
· Tumores fusocelulares (carcinomas metaplásicos indiferenciados)
· Metaplasia condroide benigna: condroma, condrolipoma
· Metaplasia condroide maligna: con diferenciación condroide, especialmente en el Carcinoma productor de matriz
· Metaplasia ósea: con componente osteoblástico u osteoclástico-like de células gigantes. (Fig. 14)
Los componentes heterólogos (en carcinomas o en tumores filodes malignos) son en general histológicamente malignos y lo más frecuente es que correspondan a diferenciación ósea y cartilaginosa, aunque pueden existir patrones de tipo rabdomioide, adiposo y angiosarcomatoso. Estos tumores metaplásicos tienen un pronóstico relativamente peor comparado con el del carcinoma ductal infiltrante. Los focos de metaplasia escamosa en un carcinoma intraductal clásico no parecen tener un claro significado en el pronóstico. Los carcinomas metaplásicos se diseminan por vía hematógena dando con frecuencia metástasis pulmonares. La afectación de los ganglios regionales es poco frecuente.
El tumor de células fusiformes es una variante indiferenciada fusocelular de carcinoma con metaplasia escamosa en la que la mayor parte de la neoplasia tiene un patrón de crecimiento pseudosarcomatoso. En estos casos es necesario buscar coexistencia con focos de adenocarcinoma.
La metaplasia heteróloga a hueso o cartílago puede ser benigna o maligna. Se asocia con áreas heterólogas poco diferenciadas de células redondas o fusiformes. Suele haber cambios mixoides y también zonas de transición entre adenocarcinoma y metaplasia condroide.
El tumor productor de matriz es una variante de carcinoma metaplásico heterólogo con una transición directa a matriz estromal cartilaginosa u ósea, sin que se vean en la transición células fusiformes u osteoclásticas. Muchos de estos tumores tienen áreas de carcinoma mucinoso. Aunque hay mucina en las áreas cartilaginosas, las células que forman cartílago no tienen mucina. La matriz cartilaginosa tiene propiedades de mucopolisacárido ácido y es condroitin sulfato. Son positivos para queratina, EMA, S-100 y negativos para Vimentina. Las metástasis son muy frecuentes(13, 20,21) (Fig 15).
METAPLASIA DEL ESTROMA
Homóloga: es más frecuente en tumores bifásicos, como fibroadenomas, y tumores filodes. Se encuentran cambios metaplásicos en las siguientes lesiones:
· Fibroadenomas con transformación mixoide (Fig. 16)
· Tumores filodes (Figs. 17, 18)
El componente estromal de muchos de los tumores filodes benignos puede sufrir una metaplasia a hueso, cartílago, tejido adiposo y músculo liso o estriado. La misma transformación a estos componentes puede tener lugar (quizás de modo más habitual) en el tumor filodes maligno. En mujeres jóvenes es más frecuente la transformación a liposarcoma bien diferenciado. En algunos tumores malignos el componente estromal es muy extenso y puede ser indistinguible de un sarcoma, especialmente si la biopsia es pequeña. El diagnóstico diferencial en estos casos está basado en la demostración del componente ductal en el tumor filodes maligno.
En tumores filodes malignos se encuentran áreas de Liposarcoma, Rabdomiosarcoma y Angiosarcomas.
˗ Angiosarcoma: La localización mamaria es la más habitual de este tipo de tumores. Ofrecen grados diversos de diferenciación por lo que el diagnóstico por PAAF es extremadamente difícil. Siempre que exista una lesión proliferativa angiomatosa en la mama, es preciso sospechar que se trata de un angiosarcoma. Su pronóstico es muy malo.
˗ -Liposarcoma: Lo más frecuente es que formen parte de un metaplasia del componente estromal del tumor filodes maligno (Fig 19).
· Miofibroblastomas (Miofibroblástica)
· Leiomiomas. (Músculo liso y Tumores mioepiteliales?)
· Lipomas y Hamartomas (Tejido adiposo) (Fig. 20)
Metaplasia heteróloga en sarcomas:
· -Cartilaginosa (condroide, condromixoide y condrosarcoma) (Fig. 21)
· -Ósea. (osteosarcoma) (Fig. 22). La metaplasia ósea puede estar presente en fibroadenomas hialinizados. La formación de focos de osteoide y condroide se da con frecuencia en forma focal en filodes. Los osteosarcomas pueden verse en algunos casos de carcinoma metaplásico speudosarcomatoso y otras veces, se originan en fibroadenomas preexistentes o en tumores filodes. Se han descrito muy pocos casos de osteosarcomas y condrosarcomas puros de la mama al igual que ocurre con el leiomiosarcoma.
· -Rabdomiosarcoma: Puede presentarse como un tumor primario o bien formando parte del componente estromal de un tumor filodes. Se cree que aparece como consecuencia de una metaplasia de las células estromales o como consecuencia de proliferación de restos embrionarios.
METAPLASIA SINOVIAL.
Es una forma especial de metaplasia estromal. Se forman cápsulas reactivas alrededor de toda la superficie de los implantes de silicona de superficie texturada. Las cápsulas contienen fragmentos de silicona en los espacios extracelulares, dentro de histiocitos vacuolados o formando granulomas a cuerpo extraño en el tejido adiposo que rodea al implante. No están presentes en las cápsulas asociadas a implantes salinos de pared fina. En un 87% de los casos con implantes salinos, el tejido pericapsular en contacto con la superficie del implante desarrolla una metaplasia sinovial reactiva exuberante, a veces en forma de speudopapilas. La superficie interna de la cápsula en contacto con la prótesis puede estar formada por células epiteliodes en empalizada o formando una capa discontinua de células columnares epitelioides con núcleos polarizados o en empalizada. Sobre esta capa, formando el armazón de las pseudopapilas, hay una capa de histiocitos y fibroblastos asociados a colágeno denso dispuesto en forma perpendicular y paralelo a la superficie. En la zona más profunda hay un tejido fibroadiposo vascularizado.
Parece razonable pensar que la metaplasia sinovial se desarrolla como respuesta a la textura de la superficie de la prótesis más que a la silicona(3).
PONENCIAS
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