Citología del liquido cefalorraquídeo (L.C.R.)

Ernesto Garcia-Ureta^[1]
(1) Hospital Universitario Juan Canalejo La Coruña ESPAÑA

Las principales indicaciones del estudio citológico del L.C.R. son investigar la posibilidad de infección, de una neoplasia primaria o metastática, la afectación por una leucemia o linfoma y  la interpretación de algunos problemas neurológicos no neoplásicos tales como hemorragia, infarto y desordenes degenerativos y desmielinizantes.

Las células presentes en el L.C.R. varían con el tipo de proceso y  su duración, en muchos casos, no son especificas pero sirven para excluir un proceso neoplásico y pueden ayudar a orientar el diagnostico.

En el L.C.R. no patológico la celularidad es muy reducida ya que el número por mmc es de 0 a 6, pudiendo ser algo mayor en los niños. Esta celularidad mayoritariamente se dispone en forma dispersa.

La célula mayoritaria es el linfocito que supone entorno al 80% y el reticulomonocito, conocido con distintos nombres, el 15 % de la celularidad en el recuento diferencial.

En los niños y en las muestras tomadas de los ventrículos o de la cisterna magna, pueden apreciarse células ependimarias y células de los plexos coroideos.

Infrecuentemente encontraríamos células leptomeningeas, con una morfología alargada y células cartilaginosas redondeadas vesiculosas arrastradas por la punción.

La presencia de megacariocitos puede ser por arrastre desde la médula ósea o por la existencia de focos hematopoyéticos leptomeningeos.
        En los PROCESOS INFECCIOSOS las pleocitosis y el predominio de la celularidad inflamatoria dependerá del agente etiológico y del momento evolutivo del proceso. En general los cuadros linfocitarios se asocian a los procesos virales, mientras que los de predominio de neutrófilos se asocian con los procesos bacterianos. Los procesos crónicos se caracterizan por cuadros con celularidad inflamatoria mixta.

Los pacientes con el SÍNDROME DE INMUNODEFICIENCIA ADQUIRIDA presentan frecuentemente complicaciones neurológicas, pero solo en una minoría, sus síntomas, son atribuidos a una infección por gérmenes oportunistas. La presencia del criptococo suele ser habitual en las muestras citológicas del L.C.R.

En los PROCESOS CEREBRO-VASCULARES la presencia de hematíes en el L.C.R. motiva la aparición de eritrófagos y posteriormente siderófagos. Su número dependerá de la intensidad del proceso y de su localización. Las hemorragias que  suceden muy próximas al cortex o a los ventrículos suelen  presentarse como pseudomeningíticas.

En los PROCESOS TUMORALES del Sistema Nervioso Central, aproximadamente 2/3 son tumores primitivos y de ellos tan solo un 10% tendrá celularidad en el L.C.R.; ya que generalmente no presentan comunicación con los ventrículos o con el espacio subaracnoideo.

La celularidad del L.C.R. generalmente se dispone en forma dispersa, por lo que la presencia de grupos celulares es sugestiva de malignidad. La aparición de células malignas en las infiltraciones meníngeas suele ser la regla.

En los niños el tumor más frecuente es el Meduloblastoma que se expresa con células pequeñas y moldeamiento nuclear. Mientras que en  los adultos son los  Gliomas que plantean diagnósticos diferenciales con carcinomas metastáticos y con melanomas.

En los LINFOMAS Y LEUCEMIAS el estudio citomorfológico del L.C.R. es de capital importancia en el seguimiento  y tratamiento de la enfermedad.

Introducción    

Aunque las primeras punciones lumbares para obtener L.C.R. se deben a ­­­QUINCKE en 1891, no fue hasta mucho después cuando se realizaron los estudios citológicos.

Un avance importante, en el estudio citológico de estas muestras, fue cuando en 1931 Rehn destaco la importancia de contar el número de células y de hematíes por mmc. que tiene el L.C.R., que aunque había sido introducido por Nisl en 1904 había permanecido ignorado en gran parte. Otro momento a señalar en el estudio citológico del L.C.R. fue cuando Sayk introdujo en 1954 la cámara de sedimentación, ya que hasta ese momento no se conseguía agrupar un número suficiente de células con una morfología bien conservada para la evaluación citológica. (Fig. 1)

 Las principales indicaciones en el estudio citológico del L.C.R. es la investigación de una posible infección, un proceso neoplásico primario, como parte del procedimiento diagnóstico en pacientes que tienen sospecha de neoplasia en el SNC.  o metastásico, linfoma y leucemia y algunos problemas neurológicos no neoplásicos como hemorragia, infarto y procesos degenerativos o desmielinizantes.

 El L.C.R. es una muestra muy sensible, por lo que su procesamiento requiere que se haga lo antes posible. La valoración de la muestra ha de comenzar por el contaje de células y de hematíes por mmc., lo que ya nos va a orientar hacia la existencia de patología, además de indicar la cantidad de muestra a procesar con las distintas técnicas.

En condiciones normales el número de células por mmc. se encuentra comprendida entre 0 y 6 células, esta cifra es algo mayor en los recién nacidos (10 +/-8 según DIKEN).

Salvo en unos escasos apartados, el aumento de la celularidad va siempre acompañado de patología, la patología va casi siempre asociada a un aumento de la celularidad. La presencia de un número normal de células no suele ser concordante con procesos tumorales, hemorrágicos o infecciosos. Es conocido que las leptomeninges reaccionan con mayor o menor intensidad a la introducción de cuerpos extraños en los espacios subaracnoideos, la sangre del propio paciente provoca una reacción inflamatoria incluso en cantidades muy pequeñas y lo mismo ocurre con el aire introducido en el curso de la neumoencefalografia y con los diferentes productos de contraste utilizados en neuroradiologia. En algunas circunstancias como en las exploraciones previas puede hacer que esté aumentado el número de células, así como punciones previas. La quimioterapia intratecal puede motivar la aparición de una linfocitosis reactiva.

 
(Fig. 1) - Reproducción de la cámara de sedimentación de SAYK con dos brazos

TIPOS DE CÉLULAS    

CÉLULAS

En condiciones normales toda la población celular es mononucleada comprendiendo dos tipos de células.

LINFOCITOS

 Los linfocitos corresponden a la mayor parte de la población celular encontrándose en una tasa entre un 80 y un 90%, se corresponde mayoritariamente con células T.

RETICULOMONOCITOS

El otro grupo de células se corresponde con reticulomonocitos, célula que ha recibido distintos nombres (monocitos, histiocitos, células mesoteliales, células endoteliales etc.), se encuentra en una tasa porcentual entre el 10 y el 20%. (Fig. 2)

En el examen citológico del L.C.R. nos podemos encontrar otros tipos de células sin que su presencia suponga patología.

Células Ependimarias

Su presencia es ocasional, se presentan aisladas o en grupos, son más frecuentes en niños y en muestras obtenidas de los ventrículos o de la cisterna magna. Su hallazgo carece de significación  patológica, son células  con citoplasmas densos y homogéneos y el núcleo en posición central, redondeado. (Fig. 3)

Células de los Plexos Coroideos

Son morfológicamente muy próximas a las células ependimarias, presentando unos límites citoplasmáticos menos precisos, y a veces como núcleos desnudos. (Fig. 4)(Fig. 5)

Células Cartilaginosas y Cartílago

Pueden estar presentes como consecuencia de ser arrastradas durante la punción lumbar.(Fig. 6)(Fig. 7)

Megacariocitos

Son células grandes multinucleadas que es preciso reconocer para no malinterpretar (Fig. 8). Pueden aparecer al igual que otras células inmaduras de las estirpes eritropoyéticas como consecuencia de una hematopoyesis leptomeningea o como material procedente de una punción lumbar con perforación de hueso esponjoso vertebral, lo que sucede especialmente en niños  de corta edad o en personas de edad avanzada en ocasiones con intensa osteoporosis.

Células Leptomeningeas

 Las células leptomeningeas muestran una morfología elongada, se presentan aisladas o en grupos de reducido número de células. (Fig. 9)

Sustancia Blanca

Material con textura fibrilar conteniendo células gliales normales, arrastradas en la punción ventricular. (Fig. 10)

Neuronas

Arrestadas durante las punciones ventriculares, las podemos apreciar con sus clásicas prolongaciones citoplasmáticas.(Fig. 11)

 
(Fig. 2) - Retículo monocitos. Elementos mononucleados con moderado citoplasma y núcleo excéntrico.

 
(Fig. 3) - Células Ependimarias. Grupo bidimensional de elementos con citoplasmas densos y núcleos en posición central.

 
(Fig. 4) - Células de los Plexos Coroideos. Grupo celular con límites citoplasmáticos mal definidos.

 
(Fig. 5) - Células de los Plexos Coroideos y Células Ependimarias. Aspectos citológicos.

 
(Fig. 6) - Cartílago. Fragmento de material denso acelular.

 
(Fig. 7) - Célula Cartilaginosa. Morfología globulosa con núcleo central.

 
(Fig. 8) - Megacariocito. Célula grande multinucleada con amplio citoplasma denso.

 
(Fig. 9) - Células Leptomeningeas. Grupo de elementos con morfología elongada.

 
(Fig. 10) - Sustancia Blanca. Material fibrilar englobando células gliales.

 
(Fig. 11) - Neurona. Elemento con morfología triangular y prolongaciones citoplasmáticas.

PROCESOS INFECCIOSOS E INFLAMATORIOS    

Muchos tipos de bacterias, hongos, virus y parásitos son capaces de invadir el sistema nervioso central, de ello puede resultar una infección de las meninges, meningitis, o una infección del parénquima cerebral, encefalitis, o un patrón mixto de infección. El L.C.R. puede mostrar cambios en cualquiera de estas infecciones, pero los hallazgos son generalmente más intensos y llamativos en las meningitis.

PROCESOS INFECCIOSOS  AGUDOS

Dentro de la afecciones bacterianas podemos considerar dos grupos, procesos que van a llevar un proceso más agudo como los causados por los gérmenes como Meningococo, Estreptococo, Estafilococo Neumococo y Haemophilus Influenzee.

Diferentes organismos son más probablemente encontrados en los diferentes grupos de edad. El meningococo es más común en adolescentes, mientras que el neumococo es más visto en los extremos de la vida. El Esclerichia Coli se encuentra solo en neonatos.

 Presentan cuadros citológicos indistinguibles en relación con el tipo de germen. Los cuadros citológicos son distintos en relación con los distintos momentos evolutivos del proceso, que aun siendo un todo continuado en ellos podemos distinguir 3 fases evolutivas.

-         Fase exudativa, se caracteriza por altas pleocitosis, con marcado predominio de polinucleares neutrófilos, en la fórmula porcentual del 70-90%.(Fig. 12)

-         Fase reticulomonocitaria, sobreviene después de haber pasado algunos días, el número de células ha disminuido, la tasa de polinucleares neutrófilos también ha descendido, aumentando los reticulomonocitos algunos de los cuales puede mostrar diferenciación macrofágica.(Fig. 13)

-         Fase resolutiva, el paciente está prácticamente curado, el número de células ha descendido notablemente, el cuadro citológico se parece mucho al normal con abundantes linfocitos.(Fig. 14)

PROCESOS INFECCIOSOS  CRÓNICOS

Otros grupos de procesos pueden llevar un curso no tan agudo. Meningitis Tuberculosa, Meningo Encefalitis Granulomatosa de la Sarcoidosis, la Brucelosis y otras llevan un curso evolutivo similar, como las micosis. En algunas referencias, la tuberculosis viene descrita como correspondiendo a un cuadro linfocitario, al igual que sucede en las serosas, nosotros sin embargo nunca la hemos apreciado así.

Una primera fase de este grupo se caracteriza por pleocitosis medias, con tasa de polinucleares neutrófilos también medias.(Fig. 15)

Con el paso de los días se aprecia un descenso del número de células, con un descenso paralelo de los polinucleares neutrófilos, si el curso evolutivo del proceso es bueno, suelen apreciarse algunas células plasmáticas y eosinófilos. Es de considerar que en algunos de estos procesos en cualquier momento puede aparecer una reactivación o recidiva lo que llevaría consigo un aumento de la pleocitosis y de la tasa de polinucleares neutrófilos.

PROCESOS  MICÓTICOS

El hongo más común causante de meningitis es el Cryptococo particularmente en pacientes inmunocomprometidos, pero también se han descrito meningitis por otros hongos Cándida Albicans, Mucormicosis y Aspergillus. En general el L.C.R. no presenta ningún rasgo específico con predominio de neutrófilos y con presencia de células plasmáticas y eosinófilos.

CRIPTOCOCOSIS

La criptococosis es la infección micótica más frecuente del sistema nervioso central. El criptococo puede causar enfermedad en personas inmunocompetentes e inmunodeprimidas ^(1,2). Es el organismo que se identifica fácilmente en el L.C.R. (Fig. 16) . El grado de  inflamación depende de la inmunocompetencia del paciente. El L.C.R. del paciente inmunocomprometido muestra escasa respuesta inflamatoria y abundantes criptococos.

PROCESOS VIRALES

Las meningitis virales más comunes están causadas por el grupo del enterovirus, presentan altas pleocitosis a base linfocitos (Fig. 17). Si la primera punción se realiza en la fase inicial pueden encontrarse polinucleares neutrófilos en proporción variable. Las células reactivas son prácticamente T, por lo que la inmunocitoquímica puede ayudar a distinguirlas de muchas neoplasias células linfoides del S.N.C. que son neoplasias B.

Esto no es estricto, ya que hay procesos virales como la meningitis herpética, que cursa con necrosis y hemorrágica, presenta una celularidad mixta con células con diferenciación macrofágica y en la que no se aprecia en las células los efectos citopáticos que se aprecian en otras topografías.

 PACIENTES CON SIDA

Los pacientes con SIDA pueden presentar tres tipos de procesos en el S.N.C.:

Encefalopatía, el L.C.R. de estos pacientes generalmente contiene un infiltrado inflamatorio crónico inespecífico y en el raramente pueden encontrarse células multinucleadas.

El segundo apartado se corresponde con las infecciones por gérmenes oportunistas de los que los más frecuentes son Cryptococo Neoformans, Toxoplasma, Mycobacterias, Cándida y virus como el CMV y el Virus de la Leucoencefalopatía Multifocal Progresiva, que generalmente en el L.C.R. dan cuadros citológicos inespecíficos, salvo en la Cryptococosis en la cual generalmente se aprecia el hongo, las inclusiones del CMV se han descrito en alguna ocasión ^{(1, 3)}.

El tercer apartado de las alteraciones del SNC en pacientes con SIDA serían los tumores, de los que el linfoma es el más frecuente.

MENINGITIS EOSINOFÍLICA

Una tasa importante de eosinófilos ha sido descrita en diversas ocasiones, como procesos parasitarios y alérgicos y más recientemente con la colocación de material sintético después de intervenciones en el S.N.C. (Fig. 18)

MENINGITIS EN LA ENFERMEDAD DE BECET

Los pacientes con la enfermedad de Becet presentan  complicaciones neurológicas en el 22% de los casos, mostrando pleocitosis generalmente por debajo de 100 células por mmc. con una población celular mixta.

MENINGITIS DE MOLLARET

Descrita por  de Mollaret  en 1944, es una forma rara de meningitis aséptica, de causa desconocida que se caracteriza por etapas recurrentes. Los cambios citológicos son característicos pero no diagnósticos, hay una moderada a discreta pleocitosis, con una celularidad  mixta, pero el rasgo más característico es la presencia de célula mononucleadas, llamadas células de Mollaret, son células grandes con núcleo irregular y citoplasma frágil ^(4,5). (Fig. 19)

PROCESOS INFLAMATORIOS INESPECÍFICOS

Los procesos inflamatorios inespecíficos en el contexto de enfermedades neurológicas (E. Parkinson, Corea de Huntington, Esclerosis Múltiple, S. Guillen Barre, E. Creuzfeld-Jakob, Encefalopatía SIDA) pueden mostrar solo en el  L.C.R. hallazgos citológicos inespecíficos.

 
(Fig. 12) - Cuadro citológico con fondo sucio y abundante celularidad a base de neutrófilos.

 
(Fig. 13) - Cuadro citológico con celularidad mixta, presencia de reticulomonocitos, neutrófilos y linfocitos.

 
(Fig. 14) - Cuadro citológico con predominio de células linfoides.

 
(Fig. 15) - Cuadro citológico formado por una población celular mixta.

 
(Fig. 16) - Cuadro citológico escasamente celular con presencia de criptococos.

 
(Fig. 17) - Cuadro citológico con moderada pleocitosis a base de células linfoides.

 
(Fig. 18) - Meningitis Eosinofílica

 
(Fig. 19) - Células de Mollaret. Elementos mononucleados con núcleos irregulares.

PROCESOS VASCULARES    

HEMORRAGIA  CEREBRAL

La hemorragia cerebral es un diagnóstico que se plantea con frecuencia, ante pacientes con signos con afectación encefálica ⁽⁶⁾. Su diagnóstico se confirma por la presencia de eritrófagos y/o siderófagos, según el momento evolutivo del proceso. La cantidad de eritrófagos y siderófagos guarda relación con la intensidad de la hemorragia y su localización.(Fig. 20)(Fig. 21)

 El esquema recoge la distribución en el tiempo de estas células.

Si han transcurrido más de 7 días, suponiendo que el episodio hemorrágico haya sido único, ya no veremos hematíes en el L.C.R., excepto si la punción es traumática. Si ya han transcurrido más de dos semanas solo veremos siderófagos.

En hemorragias cerebrales, cuando estas suceden cerca del cortex o de los ventrículos, se dan cuadros citológicos con una intensa reacción celular, citológicamente pueden sugerir una meningitis con artefacto hemorrágico de punción.(Fig. 22)

ACCIDENTES VASCULARES OCLUSIVOS

Los accidentes vasculares oclusivos van a tener una expresión menos significativa y esta va a depender de la localización, de la extensión del territorio afectado y del momento evolutivo del proceso.

Nos vamos a encontrar cuadros citológicos con moderada pleocitosis, con una celularidad mixta y con presencia de células con diferenciación macrofágica. (Fig. 23)

 
(Fig. 20) - Eritrófago. Macrófago con hematíes en su citoplasma.

 
(Fig. 21) - Siderófagos. Macrófagos con abundante pigmento férrico en sus citoplasmas.

 
(Fig. 22) - Fondo hemorrágico con abundantes neutrófilos.

 
(Fig. 23) - Cuadro citológico con celularidad mixta con presencia de macrófagos

PROCESOS TUMORALES    

PROCESOS TUMORALES

Varias referencias indican que las metástasis leptomeningeas aparecen entre el 4 y el 15 % de los pacientes con tumores sólidos, entre el 7 y el 15% de pacientes con linfoma, entre el 5 y el 15 % en pacientes con leucemia y entre el 1 y el 2% en pacientes con tumores primarios del cerebro ^(7-11). La carcinomatosis leptomeningea aparece en torno al 32% de los niños con tumores primarios del cerebro ^(12,13).La extensión a las meninges ha sido descrita para todos los tipos de tumores del SNC pero es más frecuente en tumores embrionarios tales como el Meduloblastoma y Tumores Neurectodérmicos Primitivos ^(14-17).

El porcentaje de citologías negativas depende en parte del lugar y de la extensión de la enfermedad leptomeningea. En presencia de signos o síntomas medulares, el L.C.R. obtenidos por punción lumbar presenta más positividades. En presencia de signos y síntomas craneales el L.C.R. obtenido por punción ventricular presenta más positividades ^{(10, 18-20)}.

En pacientes con metástasis meningeas se detectan células malignas con la primera punción en el 67% de los casos, punciones  adicionales elevan esta tasa al 84%, más de tres punciones no aumenta significativamente la sensibilidad ^(10,21). Algunos estudios muestran que la sensibilidad está relacionada con la extensión de la enfermedad leptomeningea, es del  38% cuando la enfermedad es focal y es del 67% cuando esta diseminada por las meningeas, las células malignas son detectadas en aproximadamente un tercio de pacientes con infiltración meníngea focal, mientras aproximadamente se hace en dos tercios de los casos cuando la carcinomatosis meníngea es difusa, la probabilidad de obtener positividad en el L.C.R. en pacientes con diseminación meníngea es directamente proporcional a la extensión de la enfermedad meníngea ⁽²¹⁾. 

El uso de anticuerpos monoclonales no aumenta significativamente la sensibilidad ^{(22 - 26)}, aunque en el caso de leucemias y linfomas son de utilidad para la distribución entre malignidad y elementos reactivos ^{(26, 27)}.

Las células pueden aparecer aisladas o en pequeños grupos, las células de los carcinomas en el L.C.R. tienden a disociarse más que a formar acúmulos, como en los líquidos de los derrames serosos, a excepción del Oat Cell, y también muestran tendencia a redondearse, tanto que los diferentes tipos de neoplasias tienden a parecerse más unas a otras, en muchos casos no es posible determinar el tipo celular. Frecuentemente los diagnósticos diferenciales incluyen carcinoma, melanoma y linfoma.

TUMORES PRIMITIVOS

Los tumores del S.N.C. pueden enviar células al L.C.R. las que pueden reconocerse como malignas, pero generalmente no es posible tipificar el tipo de tumor sin una correlación clínica e histológica.

El cuadro citológico varía con los diferentes tipos de neoplasia,  su grado y con el lugar anatómico, aquellos que están cerca de la superficie envían más células al espacio subaracnoideo o a los ventrículos. Las neoplasias de alto grado envían más células que las variantes benignas.

Los tumores del S.N.C. se aprecian con menos frecuencia que los tumores metastáticos, leucemias y linfomas.

En adultos el tumor más frecuentemente visto en el L.C.R. es el glioblastoma multiforme ⁽²⁵⁾ y en niños el meduloblastoma ^(28).

MEDULOBLASTOMA

El meduloblastoma es un tumor de células pequeñas, pobremente diferenciado. Es predominantemente un proceso de niños pero a veces aparece en adultos, que se origina en el cerebelo, tiende a invadir el 4º ventrículo adyacente y las meninges. Aproximadamente el 25% de los pacientes con meduloblastoma tiene positividad en la citología del L.C.R.

Las células en el L.C.R. tienen pequeño tamaño con un núcleo hipercromático y escaso citoplasma pudiendo presentarse aisladas o en pequeños grupos, a veces con moldeamiento nuclear ^(29,30). (Fig. 24)

Morfológicamente las células tumorales son indistinguibles de otros procesos anaplásicos de células pequeñas Neuroblastoma, Pinoblastoma, Sarcoma de Ewing. Rabdomioblastoma Embrionario, todos los cuales pueden identificarse en el L.C.R. de niños o en el Oat Cell en adultos.

GLIOBLASTOMA MULTIFORME

El astrocitoma anaplásico y el glioblastoma multiforme tiene una presencia variable debido a su heterogeneidad, constituyen del 15 al 20% de los tumores intracraneales.

Las células exfoliadas pueden ser grandes, pleomorficas y multinucleadas con citoplasma abundante o escaso y pueden ser pequeñas anaplásicas con núcleo hipercromático. (Fig. 25)

Un tipo infrecuente de astrocitoma es la gliomatosis cerebri que representa una proliferación difusa de astrocitos sin presencia de masas tumorales, presentando también cuadros citológicos en el L.C.R. variables ^(31,32).

EPENDIMOMA

El ependimoma tiene su origen en las células limitantes de los ventrículos por lo que las células tumorales suelen encontrarse de preferencia en los líquidos ventricular y cisternal son más comunes en niños y adolescentes, aunque pueden aparecer en adultos. En niños aparecen más frecuentemente en el 3º ventrículo y en adultos en la médula.

Las células exfoliadas en grupos con una morfología columnar o cúbica difíciles de distinguir de las células ependimarias benignas ⁽³³⁾.(Fig. 26)

OLIGODENDROGLIOMA

El oligodendroglioma es más frecuente en adultos. El tumor está compuesto de células poligonales uniformes con núcleos redondos. En los cortes histológicos tiene un espacio claro dando la apariencia de huevo frito.

Constituye del 5 al 7% de los gliomas.

Las células en el L.C.R. son redondeadas con bordes precisos núcleos redondeados  y un nucléolo prominente ^{(34). (Fig. 27)}

En algunos casos se pueden apreciar inclusiones intracitoplásmaticas, que a diferencia de las que se pueden apreciar en el ependimoma son granulares y brillantes. Parece ser que su presencia guarda relación con la agresividad del tumor y son más frecuentes y abundantes en tumores de alto grado ⁽³⁵⁾.

En el oligodendroglioma anaplásico se han descrito otro tipo de células, para uno denominadas minigemistocitos o células transicionales, se tratan de células pequeñas en grupos con núcleo redondeado excéntrico y citoplasma abundante cianofilo.

TUMORES DE LOS PLEXOS COROIDEOS

Los tumores de los plexos coroideos suponen alrededor del 0,5% de los tumores intracraneales. La gran mayoría son citológicamente benignos.

El L.C.R. presenta grupos de células cuboidales uniformes con  núcleo redondeado y apariencia benigna ⁽³⁶⁾. Cuando se aprecia un número muy abundante se puede sugerir el diagnóstico de papiloma.

Los Carcinomas de los Plexos Coroideos son infrecuentes, por encima del 80% de los casos se dan en niños e infantes. Suponen entre el 20 y el 40% de los tumores de los plexos coroideos en niños. Son morfológicamente indistinguibles de los adenocarcinomas papilares.

TUMORES DE CÉLULAS GERMINALES

Los tumores de células germinales pueden presentar un amplio espectro de tumores testiculares y ováricos de células germinales. El más común es el disgerminoma.

Las células del disgerminoma son grandes con moderada cantidad de citoplasma, núcleo redondeado y nucléolo prominente, se presentan aisladas o en pequeños grupos en el L.C.R. (Fig. 28)

MENINGIOMAS

Los meningiomas suponen el 14% de los tumores intracraneales. Casi todos son benignos, por lo que la presencia de células en el L.C.R. es muy infrecuente.

TUMORES METASTASICOS

Muchos tipos de tumores metastatizan en el S.N.C. y liberan las células al L.C.R. Las metástasis leptomeningeas se encuentran en aproximadamente el 8% de los pacientes con cáncer sistémico ^(37,38). Los lugares más comunes son la base del cráneo, la superficie dorsal de la médula y la cola de caballo, en relación con que en estos lugares el flujo del L.C.R. es más lento ^(7,8). Otros tipos de tumores relativamente frecuentes, carcinoma de células renales, adenocarcinoma de colon y carcinoma de células transicionales de vejiga no suelen apreciarse células en el L.C.R. ya que tienden a producir metástasis solitarias en el cerebro más que a producir lesiones multifocales o carcinomatosis meníngea ^(39-52). 

La afectación meníngea puede ser el primer hallazgo, particularmente en los casos de tumores que metastatizan temprano: el Oat Cell, el Adenocarcinoma de Estomago, el Adenocarcinoma de Páncreas y el Coriocarcinoma. Aunque el adenocarcinoma de estómago es menos frecuente, que lo era en años anteriores, todavía se ven casos de carcinomatosis meníngea por él y es responsable de muchos casos que se presentan con tumor oculto primario ⁽⁴²⁾. 

En aproximadamente en el 10% de los pacientes con L.C.R. positivo es la primera manifestación de cáncer ^{(21, 36, 52, 53)}. 

El adenocarcinoma es el diagnóstico histológico más frecuente y la mama, el pulmón y el melanoma son los tumores primarios que metastatizan más frecuentemente a las leptomeninges ^{(21, 54, 55)}.

Aunque el carcinoma de células pequeñas de pulmón y el melanoma tienen el porcentaje más alto de extenderse a las leptomeninges el 11 y el 20% respectivamente debido a la alta incidencia de cáncer de mama con un 5% de extensión son los casos más abundantes en las largas series ^(21,56-59). Los carcinomas de origen primario desconocido constituyen del 1 al 7% de todos los casos de neoplasias meningeas ^{(20, 21)}.

CARCINOMAS DE PULMÓN

Todos los tipos histológicos de tumores de cáncer de pulmón pueden encontrarse en muestras de L.C.R. esto sucede en el 2% ⁽⁹⁵⁾ de los carcinomas pulmonares y entre el 5 y el 18% ⁽⁹⁴⁾ de los carcinomas bronquiales. Los Adenocarcinomas son los más frecuentes y el Carcinoma Epidermoide extremadamente infrecuente ⁽⁶⁰⁾.

Los Adenocarcinomas se presentan con células aisladas o en pequeños grupos con células grandes atípicas que manifiestan rasgos de malignidad de un adenocarcinoma de pulmón. (Fig. 29)

La carcinomatosis meníngea se presenta aproximadamente en el 13% de los pacientes con Oat Cell de pulmón ^{(56, 60 – 62)}.  El Oat Cell se manifiesta con célula pequeñas aisladas o en grupos con amoldamiento nuclear en ocasiones. (Fig.30)

 De los Carcinomas Epidermoides existen escasas referencias bibliográficas casi todas ellas referidas a la presentación de un solo caso ^(63-67). (Fig.31)

CARCINOMAS DE MAMA

La incidencia de la carcinomatosis meníngea en el cáncer de mama en muchos estudios clínicos va del 1 al 5% de los casos.

El desarrollo de la carcinomatosis meníngea como una sola manifestación del cáncer de mama es infrecuente, entre el 70 y el 90% de estos pacientes tiene la enfermedad diseminada ^(68,69).

En esta carcinomatosis meníngea, el diagnostico citológico se obtiene en el 60% de los casos  con la primera punción aumentando al 79% al repetir punción ⁽⁷⁰⁾.

El carcinoma lobular es el que con más frecuencia se asocia con metástasis leptomeningeas. (Fig.32)

Es difícil de diferenciar el carcinoma de mama de otros carcinomas ^{(70 - 76)} (Fig.33). La formación de mórulas o de cadenas es infrecuente en L.C.R. Las células del carcinoma lobular son más pequeñas que las células del carcinoma ductal. La presencia de células en anillo de sello se ven en ambos tipos de carcinoma lobular y ductal. (Fig.34)

MELANOMAS

Los melanomas pueden metastatizar a las meninges desde diversas partes del organismo, o pueden tener origen en las leptomeninges como tumor primario del S.N.C.

En estudio de material de autopsia se ha encontrado carcinomatosis meníngea en un 30% de los casos. La carcinomatosis meníngea por melanoma supone el 10 % de las carcinomatosis y ocupa el 3 o 4 puesto de las carcinomatosis ^{(57, 77, 78)}.

Las células del melanoma tienden a presentarse aisladas o en pequeños grupos, pueden mostrar cuadros muy polimorfos, en ocasiones es posible apreciar melanina citoplasmática. (Fig.34)

LINFOMAS

La citología del L.C.R. es sólo de valor diagnostico del 20 al 30 % de linfomas primarios y del 80% de los linfomas que afectan secundariamente al S.N.C. por lo que el diagnostico diferencial debe siempre incluir la pleocitosis linfocitaria, que puede ser debida a radiación, quimioterapia e infecciones.

El linfoma no Hodgkin afecta al S.N.C. aproximadamente en el 5% de los casos, con afectación de las meninges en el 3,7% de los casos, pero esta incidencia aumenta al 27% en pacientes con los linfomas de alto grado.

Rara vez los linfomas son tumores primarios del S.N.C., constituyen menos del 1% de los tumores primarios intracraneales.

Algunos tipos de linfomas tienen más alta incidencia para la afectación del S.N.C. más que otros, los linfomas linfoblasticos e indiferenciados tiene más alta incidencia para la afectación del S.N.C... Algunos linfomas como la enfermedad de HODGKIN y los linfomas linfociticos casi nunca se aprecian en el L.C.R.

Típicamente en el L.C.R. se muestra con una población dispersa monótona con células atípicas. (Fig.36)

El diagnostico es fácil en ocasiones por la sola morfología celular, pero en otras plantea mayores dificultades, en especial cuando las células son de pequeño tamaño ^{(79, 82-84)}. (Fig.37)(Fig.38)

El diagnostico diferencial es con la linfocitosis reactiva causada por: virus, otras meningitis y otras condiciones reactivas. Muchos líquidos reactivos e inflamatorios están compuestos por células T. mientras que en la gran mayoría de los linfomas que afectan al S.N.C. son B, por lo que un predominio de células B es altamente sospechoso de linfoma. La utilización de la inmunocitoquímica y de la citometría de flujo es de importante ayuda en la diferenciación entre los linfocitos reactivos y neoplásicos ^{(27, 80, 87, 88)}.

Los linfomas que afectan al SNC tienden a ser de alto grado e incluyen neoplasias agresivas de células B, linfomas asociados con estados de inmunodeficiencia y linfomas primarios del SNC.

En pleocitosis reactivas con presencia de linfocitos y/o reticulomonocitos frecuentemente se encuentra una población celular más heterogénea. 

Las infecciones virales y la quimioterapia pueden transformar las células normales mononucleadas en células similares a blastos ^(16).

En la serie de linfomas y leucemias pueden existir disociaciones en el número de células y la presencia de células malignas, esto sucede en aproximadamente el 20% de los casos (el 29% de los diagnósticos positivos para células malignas tienen menos de 4 células mmc) ^{(10, 79, 87, 88)} (Fig.39).  En cuyo caso es necesaria una considerable experiencia para etiquetar el proceso.

LEUCEMIAS

La participación de las leptomeningeas en las leucemias, es un hecho conocido desde hace tiempo, ya en 1823 fueron mencionadas por Burns, especialmente desde la introducción de los tratamientos que al prolongar la supervivencia favorecen la aparición de diversas complicaciones.

En aproximadamente el 80% ⁽¹⁶⁾ de los pacientes con leucemia linfoblástica aguda y el 60% de los pacientes con leucemia mieloide aguda van a tener células en el L.C.R. durante algún período de su enfermedad. La leucemia mieloide aguda son más comunes en adultos morfológicamente puede ser mucho más heterogénea que la leucemia aguda linfoblástica. 

La leucemia linfoblástica aguda presenta afectación del S.N.C. en el 5% de los casos en el momento del diagnóstico. (Fig.40)

El L.C.R. esta raramente afectado en las leucemias crónicas. Las leucocitosis en pacientes con leucemias crónicas son debidas probablemente a infección más que a infiltración leucémica. La infección aparece entre el 2 y el 13% de los pacientes que reciben tratamiento intratecal ⁽¹⁰⁾.

La infiltración del L.C.R. por leucemia linfocítica crónica o leucemia mieloide crónica es excepcional y corresponde generalmente a transformación blástica. (Fig.41)

 Muchos protocolos de tratamiento incluyen terapéutica profiláctica blástica. Los pacientes que reciben terapia profiláctica generalmente tienen exámenes periódicos del L.C.R. La diferenciación de las células reactivas requiere considerable experiencia especialmente si el número de células es reducido. Su núcleo es más grande que los linfocitos normales y tienen uno o más nucléolos, las mitosis son frecuentes.

MIELOMATOSIS MENÍNGEA

La mielomatosis meníngea es un proceso  infrecuente con muy pocos casos descritos en la literatura, y tan solo algunos de ellos desde el punto de vista citológico. Suele suceder en la última fase de la enfermedad o por afectación directa desde las lesiones óseas. La afectación meníngea puede producirse por invasión vía hidatógena, de forma similar a lo que ocurre en las leucemias agudas. El diagnóstico se basa en los hallazgos citológicos con presencia de células plasmáticas atípicas y en la demostración de su clonalidad, junto con los datos clínicos ^{(89, 90, 91)} (Fig.42)(Fig.43). En ocasiones el número de células plasmáticas en el L.C.R. es muy escaso planteándose diagnósticos diferenciales con diversos procesos ^{(92, 93)}.     

 
(Fig. 24) - Meduloblastoma. Conglomerados celulares de elementos con escaso citoplasma.

 
(Fig. 25) - Gliobastoma Multiforme. Grupo irregular de células pleomórficas con núcleos hipercromáticos.

 
(Fig. 26) - Ependimoma. Grupo bidimensional de células regulares monomorfas.

 
(Fig. 27) - Oligodendroglioma. Células redondeadas uniformes con nucleolos prominentes.

 
(Fig. 28 - Disgerminoma. Células aisladas con núcleo redondeado y nucleolo prominente.

 
(Fig.29) - Adenocarcinoma de Pulmón. Grupo celular con marcado atipismo.

 
(Fig.30) - Oat Cell de Pulmón. Grupo celular de elementos pequeños con nucleos hipercromáticos.

 
(Fig.31) - Carcinoma Epidermoide de Pulmón. Grupo celular con abundantes citoplasmas, algunos vacuolados y, núcleos irregulares.

 
(Fig.32) - Carcinoma Lobular de Mama. Celularidad dispersa y en pequeños grupos de células neoplásicas.

 
(Fig.33) - Carcinoma Ductal de Mama. Celularidad neoplásica en forma aislada.

 
(Fig.34) - Carcinoma Ductal de Mama. Celularidad aislada con células en anillo de sello.

 
(Fig.35) - Melanoma. Células neoplásicas con nucleolo prominente y pigmento citoplasmático.

 
(Fig.36) - Linfoma. Población celular dispersa de elementos linfoides.

 
(Fig.37) - Linfoma. Elementos linfoides con marcada atipia celular.

 
(Fig.38) - Linfoma. Celularidad linfoide con discreta atipia celular.

 
(Fig.39) - Linfoma. Escasas células linfoides atípicas en muestra con 5 elementos mmc.

 
(Fig.40) - Leucemia. Importante pleocitosis a base de células linfoides atipicas.

 
(Fig.41) - Leucemia. Abundante celularidad B.

 
(Fig.42) - Mieloma. Celularidad dispersa con hábito plasmocitoide.

 
(Fig.43) - Mieloma. Detalle citológico.

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