El cancer renal en pacientes jóvenes

Jose Ignacio Lopez^[1]
(1) Hospital Universitario de Cruces, EHU/UPV, Barakaldo, Bizkaia ESPAÑA

INTRODUCCION

El cáncer renal está incluido en la lista de los diez tumores más frecuentes, tanto en hombres como en mujeres, en las estadísticas de los países occidentales, y constituye un problema sanitario de primer orden. Es una neoplasia que supone un reto continuo para urólogos, patólogos y oncólogos debido a las dificultades que presenta su diagnóstico precoz, su espectro histológico tan variado, y su bien conocida resistencia a los diversos tratamientos.  

El pico de máxima incidencia del carcinoma renal se sitúa en la 6ª década, afectando más frecuentemente a varones. El cáncer renal es raro por debajo de los 40 años de edad y absolutamente excepcional por debajo de los 20. Aunque muchos de estos casos en pacientes jóvenes se han visto asociados a la translocación Xp11, otros ocurren de manera esporádica.

MATERIAL Y METODOS

Esta conferencia virtual reúne los datos histológicos e inmunohistoquímicos más relevantes de 130 casos procedentes de 9 hospitales de España.

RESULTADOS

Se observó un claro predominio de varones (93 H/37M) con una edad media de 32,9 años (rango, 14 a 39). La mayor parte de los casos (74,6%) se situaron en la cuarta década de la vida, entre los 30 y 39 años de edad. Un total de 66 casos (50,7%) resultaron ser carcinomas de células claras (CRCC), 11 casos (8,5%) fueron carcinomas papilares (CRP), 19 casos (14,6%) fueron carcinomas cromófobos (CRC), 22 casos (16,9%) fueron incluidos en el grupo heterogéneo de carcinomas indiferenciados (CRI), y 12 casos (9,3%) se diagnosticaron de carcinomas papilares de células claras (CRPCC).

CONCLUSIONES

El carcinoma renal en pacientes de menos de 40 años de edad es muy poco frecuente en la práctica diaria. Todas las series publicadas al respecto hacen hincapié en los aspectos clínicos, hasta el punto de que no existe ningún trabajo enfocado desde el punto de vista del patólogo. Los datos puramente histológicos obtenidos en estos pacientes son útiles y pueden ser resumidos en los siguientes puntos:

1. el porcentaje de pacientes con enfermedad órgano-confinada es más elevado.

2.   la distribución de los tumores por tipos histológicos es diferente, encontrándose

a.       Menor número de carcinomas de células claras

b.      Mayor número de carcinomas cromófobos

c.       Mayor número de carcinomas inclasificables

3. el elevado porcentaje de carcinomas papilares de células claras, entidad recientemente descrita y pendiente de tipificar y encuadrar en la clasificación de la OMS.

Introducción    

El cáncer renal está incluido en la lista de los diez tumores más frecuentes, tanto en hombres como en mujeres, en las estadísticas de los países occidentales (1), y constituye un problema sanitario de primer orden (2). Es una neoplasia que supone un reto continuo para urólogos, patólogos y oncólogos debido a las dificultades que presenta su diagnóstico precoz, su espectro histológico tan variado, y su bien conocida resistencia a los diversos tratamientos.

Los últimos años han sido testigos de un avance muy significativo en el conocimiento de estos tumores gracias al advenimiento de los avances moleculares y al descubrimiento de alteraciones genéticas con implicaciones clínicas. En este sentido, la integración de los datos moleculares y histopatológicos que se desarrolla en la última clasificación de los tumores renales de la OMS en 2004 ha supuesto un avance crucial. Y ha diseñado un escenario totalmente nuevo en la aproximación del patólogo a estos tumores (2).

            El pico de máxima incidencia del carcinoma renal se sitúa en la 6ª década, afectando más frecuentemente a varones (3). El cáncer renal es raro por debajo de los 40 años de edad y absolutamente excepcional por debajo de los 20 (4-19). Aunque muchos de estos casos en pacientes jóvenes se han visto asociados a la translocación Xp11 (20), otros ocurren de manera esporádica.

            La mayor parte de las series de carcinoma renal en pacientes jóvenes publicadas hasta ahora se centran en aspectos clínicos. El primer estudio de este tipo fue publicado por Lieber y cols. (4) en 1981. Desde entonces se han publicado varios trabajos comparando las características del cáncer renal de pacientes por debajo y por encima de los 40 años de edad (6,10,12,13,15-18) y los resultados obtenidos no son homogéneos. Mientras que algunos autores detectan una mayor supervivencia y mejor comportamiento en el grupo de los jóvenes (7,10,13,17,18), otros no encuentran diferencias significativas (4,11,14,16,19). Es por ello que se necesitan más y mejores estudios para perfilar bien cual es el significado clínico del cáncer renal en el paciente joven.

            No existe aún ningún estudio del cáncer renal en pacientes jóvenes que esté enfocado desde el punto de vista del patólogo. Este trabajo resume algunos resultados puramente histológicos e inmunohistoquímicos en una serie de 130 carcinomas renal en pacientes entre 14 y 39 años de edad, obtenidos de 9 hospitales de España, y los contextualiza con la información más reciente. Esta serie es la más larga estudiada hasta la fecha y supone el primer intento de juntar este tipo tumores en nuestro país. 

Pacientes y Método    

Obtener una muestra lo suficientemente importante de este tipo de pacientes como para poder aportar información útil no es fácil en nuestro medio. Esta conferencia virtual reúne los datos histológicos e inmunohistoquímicos más relevantes de 130 casos procedentes de 9 hospitales de España (Tabla 1).

Tabla 1. Hospitales y patólogos participantes en el proyecto              

El trabajo pertenece a un proyecto más ambicioso y alargado en el tiempo y adolece, por el momento, de una parte importante de la información clínica y del seguimiento.

En este estudio se ha utilizado la clasificación de la OMS de 2004 de los tumores renales de adultos (2). Adicionalmente, se incluyó como subgrupo propio el recientemente descrito carcinoma papilar de células claras (21,22). Se utilizó el sistema de Fuhrman para la gradación de los carcinomas renales de células claras (23), y la estadificación TNM de 2002 (24). El estudio se centralizó en el Servicio de Anatomía Patológica del Hospital de Cruces, Barakaldo, Bizkaia. La selección de casos se realizó en los hospitales de origen. Los patólogos participantes remitieron uno o dos bloques representativos de tejido fijado en formol e incluido en parafina junto con una fotocopia del informe anatomopatológico anonimizado y el diagnóstico anatomo-patológico, actualizado en su caso, siguiendo la última clasificación ya que algunos casos databan de hasta 20 años atrás.

Tabla 2. Panel de anticuerpos (origen y dilución)

Todos los casos fueron analizados en el Servicio de Anatomía Patológica del Hospital de Cruces de manera ciega y los resultados cotejados con los diagnósticos de origen. La variaciones de interpretación surgidas se conciliaron mediante conversación telefónica y/o intercambio de imágenes vía correo electrónico. El grupo de carcinomas renales inclasificables se conformó con todos aquellos casos imposibles de adscribir a alguna de las categorías reconocibles en la citada clasificación y con todos aquellos casos que mostraban dos o más patrones histológicos reconocibles.

Resultados    

Se observó un claro predominio de varones (93 H/37M) con una edad media de 32,9 años (rango, 14 a 39). La mayor parte de los casos (74,6%) se situaron en la cuarta década de la vida, entre los 30 y 39 años de edad  La Tabla 3 muestra los datos clínicos más relevantes en la distribución de los pacientes por franjas etarias y por categorías histológicas.

Tabla 3. Datos clínico-patológicos

        Tipo histologico                                Edad               H/M        Diámetro         EOC                  

CRCC: Carcinoma renal de células claras, CRP: Carcinoma renal papilar, CRCh: Carcinoma renal de células cromófobas, CRI: Carcinoma renal inclasificable, CRPCC: Carcinoma renal papilar de células clara, H/M: hombre/mujer, EOC: enfermedad órgano-confinada

La Tabla 4 recoge el perfil inmunohistoquímico expresado en porcentajes en relación a los tipos histológicos. En conjunto, la inmunotinción con CD10 (p=0.000), CK7 (p=0.000), CD15 (p=0.016), CD117 (p=0.000), AMACR (p=0.000), 34βE12 (p=0.034) and e-cadherina (p=0.000) mostró resultados significativos desde el punto de vista estadístico (χ²) a la hora de distinguir entre los 5 tipos histológicos.

Tabla 4. Perfil inmunohistoquímico expresado en porcentajes

                     CD10   EMA    CK7  CK20   CD15 CD117 AMACR  Cam 5.2  34βE12  e-cadh  Melan-A  

CRCC: Carcinoma renal de células claras, CRP: Carcinoma renal papilar, CRCh: Carcinoma renal de células cromófobas, CRI: Carcinoma renal inclasificable, CRPCC: Carcinoma renal papilar de células clara.

Carcinoma renal de células claras (CRCC)

            Prácticamente la mitad de la serie (50,7%) pertenece a esta categoría. El diámetro medio del tumor fue de 5,5 cm, con un rango de 1,5 a 14,5 cm. La mayor parte de ellos presentaron la histología típica del CRCC, tanto en su variedad convencional (Fig. 1) como en el subtipo multilocular (Fig. 2). Sin embargo, 10 casos (15,1%) mostraron áreas con células muy atípicas, con citoplasmas pleomórficos, grandes, a veces eosinofílicos. La técnica de hierro coloidal fue sistemáticamente negativa en todos estos casos. La distribución según el grado de Fuhrman mostró una tendencia a los grados bajos y fue como sigue: G1, 13%; G2, 52%; G3, 26%; y G4, 9%. Existía una correlación de mediana intensidad entre el diámetro del tumor y el grado de Fuhrman (test de Spearman, ρ=0.391).

La estadificación TNM mostró que la mayor parte de los casos eran carcinomas confinados al riñón (pT1a, 27 casos; pT1b, 18 casos; pT2, 9 casos). Se observó enfermedad extrarenal (pT3) en 8 casos (12,1%) y cambio sarcomatoide en 2 de ellos. Un caso presentó estadio pN2 y otro pM1. El estadio tumoral no pudo ser evaluado en 4 casos. Los marcadores inmunohistoquímicos más frecuentes en este grupo fueron el CD10 (60 casos, 90,9%) (Fig. 3) y el EMA (59 casos, 89,4%) (Tabla 4). Sin embargo, la inmunotinción con CD117, 34βE12, y AMACR fue negativa en todos los casos. Se detectó positividad con Melan-A en 4 casos (6,1%) (Fig. 4).

Carcinoma renal papilar (CRP)

            A esta categoría diagnóstica pertenecen 11 casos de la serie (8,5%). Todos ellos correspondieron al tipo I de carcinoma papilar (Fig. 5), con cápsula fibrosa evidente, papilas ramificadas, y células cuboideas de talla pequeña con citoplasmas escasos,  abundantes histiocitos en los ejes conectivos y extensas áreas de necrosis. El diámetro medio del tumor en este grupo fue de 5,3 cm. La mayor parte de los casos fueron carcinomas confinados al órgano (9 casos, 81,8%).

            Todos los casos fueron positivos con AMACR, CK7, Cam 5,2, y EMA (Figs. 6 y 7) (Tabla 4).

Carcinoma renal de células cromófobas (CRCh)

            Diecinueve casos (14,6%) mostraron criterios histológicos de esta variedad de carcinoma renal. Los tumores mostraron la típica cápsula gruesa y el patrón de crecimiento predominantemente sólido, con algunas áreas microquísticas y pseudopapilares. Las células proliferantes tenían el típico aspecto de la “célula vegetal”, con morfología poliédrica, citoplasma amplio débilmente eosinofílico y finamente granujiento, refuerzo de membrana citoplásmica y núcleos irregulares hipercromáticos (Fig. 8).

            En 3 casos se mezclaban áreas convencionales con otras en las que las células eran de menor tamaño y mostraban citoplasmas intensamente eosinófilos, remedando la subvariedad eosinofílica de este tumor. Se observó una tendencia, no significativa desde el punto de vista estadístico, a un mayor diámetro tumoral, con una media de 8,6 cm. Dos casos fueron de gran tamaño, alcanzando los 18 y 22 cm respectivamente.

A pesar de ello, la mayoría de los tumores (16 casos, 84,2%) resultaron estar confinados al órgano. EMA (100%), Cam 5,2 (93,7%), e-cadherina (87,5%) (Fig. 9), CK7 (75%) y CD117 (62,5%) (Fig. 10) fueron los marcadores más frecuentemente encontrados en este grupo de carcinomas renales (Tabla 4).

Carcinoma renal inclasificable (CRI)

            Un total de 22 casos (16,9%) fueron incluidos bajo este epígrafe ante la ausencia de datos histológicos específicos o reconocibles, lo cual constituye un número porcentualmente importante dentro de la serie.

La minoría de ellos (4 casos) mostró histologías bifásicas, con mezclas de carcinoma de CRCC y CRP en 2 casos, CRCC y CRCh en un caso, y CRP y carcinoma oncocítico en un caso. La mayoría de los casos eran casos histológicamente extraños e irreconocibles. Predominaban los casos de apariencia oncocítica (Fig. 11), alejados  del concepto de CRCh, y mostraban núcleos muy atípicos y alta actividad mitótica que recordaban al fenotipo rabdoide.

            Tres casos presentaban un patrón inespecífico, con células atípicas grandes con patrón sólido monótono de crecimiento. Uno caso mostró un fenotipo neuroendocrino comprobado mediante marcadores inmunohistoquímicos realizados a propósito (Fig. 12), otro presentó un patrón folicular similar al tejido tiroideo (Fig. 13), circunstancia que ha sido recientemente descrita en la literatura (25), y otro último imágenes sugestivas en parte de un carcinoma medular (Fig. 14). El diámetro medio del tumor fue de 5,7 cm y, al igual que en el resto de los grupos, predominaba el estadio confinado al órgano (18 casos, 81,8%).

            Como podía esperarse, el patrón inmunohistoquímico en este grupo es muy heterogéneo. El EMA (100%) y la Cam 5.2 (78,9%) fueron los marcadores más consistentemente encontrados (Tabla 4). La citoqueratina 34βE12 fue positiva en el caso que presentaba fenotipo neuroendocrino. La CK20 resultó negativa en todos los casos.

Carcinoma renal papilar de células caras (CRPCC)

            Un total de 12 tumores (9,3%) mostraban una arquitectura compleja, papilar y microquística. Las células neoplásicas presentaban de forma característica citoplasmas claros y escasa atipia citológica (Fig 15). El diámetro medio de los casos fue de 6,3 cm. Predominaba el bajo grado (G1: casos, G2: 6 casos, G3: 1 caso) y el bajo estadio, con 10 casos (83,3%) en situación de tumor órgano confinado.

 
Figura 1 -

 
Figura 2 -

 
Figura 3 -

 
Figura 4 -

 
Figura 5 -

 
Figura 6 -

 
Figura 7 -

 
Figura 8 -

 
Figura 9 -

 
Figura 10 -

 
Figura 11 -

 
Figura 12 -

 
Figura 13 -

 
Figura 14 -

 
Figura 15 -

Discusión    

El carcinoma de células renales es la neoplasia parenquimatosa renal más frecuente, y constituye aproximadamente nel 3% de los tumores malignos en la edad adulta (1). Es una enfermedad de la edad adulta tardía con un pico de máxima incidencia en la 6ª década de la vida y predomina en varones (3). Solamente entre el 3% y el 7,5% de los carcinomas de células renales acontecen en pacientes de menos de 40 años de edad (4,5,7,12,14,17,18). La Tabla 5 lista todas las series de pacientes menores de 40 años publicadas previamente. Muy raramente, el carcinoma de células renales a parece en la infancia (9). En términos generales, la mortalidad por el carcinoma de células renales sigue siendo alta, representando aproximadamente el 3% de las muestras esperadas por cáncer en la población americana en 2007 (1). A pesar de los avances terapéuticos recientes (26), la definición de un tratamiento correcto para cada paciente sigue siendo un reto muy difícil para urólogos y oncólogos.

Tabla 5. Series previas de carcinomas de células renales en pacientes por debajo de 40 años de edad

Autor                                                   Casos

*por debajo de 45 años, **por debajo de 35 años

La revisión de la literatura y los hallazgos observados en esta serie muestran que el carcinoma de células renales en pacientes jóvenes difiere en algunos aspectos del observado en pacientes mayores en términos de presentación clínica, comportamiento y distribución según los tipos histológicos. Estas diferencias clínico-patológicas se han resumido en la Tabla 6.

Tabla 6. Hallazgos clínico-patológicos en el carcinoma de células renales en pacientes jóvenes

                                                                                   Cita Bibliográfica

Se han obtenido resultados contradictorios y para todos los gustos en lo que se refiere al comportamiento de estos tumores (4,13-15,17,18). Por un lado Lieber y cols. (4) y Abou-El-Fettouh y cols. (14) no encuentran diferencias en sus respectivas series de 89 y 101 casos. Sin embargo, Eggener  cols. (15) presentan un pronóstico más favorable en su serie de 91 pacientes por debajo de los 45 años de edad a pesar de que la mayoría de sus casos debutaron con sintomatología, Sánchez-Ortiz y cols. (13) encuentran una mejor supervivencia libre de enfermedad y de recurrencia en su serie de 106 casos, Guillet y cols. (17) muestran en su serie de 107 casos de la Clínica Mayo una tendencia no significativa a unas supervivencias más largas, y finalmente, Taccoen y cols. (18), en una publicación muy reciente de 93 casos obtenidos de 4 instituciones sanitarias diferentes, encuentran mejores supervivencias a 5 años y estadios tumorales confinados al órgano en el 84,9% de sus casos. Estos últimos autores sugieren que puede existir alguna diferencia en la interacción tumor-huésped en estos pacientes que pueda justificar la mejor respuesta de los jóvenes frente a los viejos ante terapias agresivas (18).

No existe hasta la fecha ningún estudio anatomopatológico en este grupo depacientes jóvenes a la luz de la última clasificación de los tumores renales de la OMS de 2004. Varios autores (12,14,17,18) han encontrado un menor porcentaje de CRCC que oscila entre 65% y 73%. Esta serie aquí presentada muestra un descenso aún más marcado de esta variedad histológica, que alcanza a duras penas el 50%. La literatura también refleja una mayor proporción de CRC en estos pacientes (15-17), alrededor del 13% de los casos, algo que también se ha demostrado en esta serie. Aunque se asume que el CRCh tiene mejor pronóstico que el CRCC, una revisión reciente de Amin y cols. (27) de 145 CRCh demuestra un comportamiento más agresivo de lo esperado en este subtipo histológico si concurre un pT elevado, presencia de necrosis, o cambio sarcomatoide.  Aunque otros autores (14,18) encuentran en sus series una proporción incrementada de CPR, que llega incluso hasta el 16%, la que se presenta aquí no ha confirmado este hallazgo.

            El grupo de CRI es, por su propia condición, muy heterogéneo. Los criterios de inclusión en este grupo son por un lado las histologías mixtas y por otro, los hallazgos no específicos, generalmente de alto grado (2). En la experiencia de Sánchez-Ortiz y cols. (13), estos tumores mostraban una histología desfavorable, por ejemplo, áreas sarcomatoides, fenotipo totalmente indiferenciado, carcinoma medular, carcinoma de los ductos colectores, etc, y eran más frecuentes entre los jóvenes (24%) que entre los pacientes más viejos (12%). A pesar de ello, estas neoplasias con histología desfavorable no parecen tener un peor pronóstico. El número de casos de CRI en esta serie fue muy significativo (16,9%). Entre ellos hubo 4 casos mixtos y otros 18 en los que la histología era imposible de cuadrar entre los grupos previamente reconocidos. Varios de ellos mostraban ciertos aspectos vagamente oncocíticos o de tipo rabdoide.   

            Sorprendentemente, esta serie de carcinomas renales en pacientes menores de 40 años de edad contiene un inesperado alto porcentaje de CRPCC, que alcanza el 9,3%. Esta entidad tiene una historia relativamente reciente y está pendiente de aceptación y de inclusión dentro de la clasificación de los tumores renales de la OMS. La primera mención se remonta a 1999, cuando Fuzesi y cols. (28) por primera vez llamaron la atención sobre la existencia de un CPR con células claras. Últimamente este hecho ha sido reconocido por Gobbo y cols. (21) en una serie de pocos casos. Estos autores (21) han propuesto el término de CPRCC para este grupo poco frecuente de carcinomas renales que comparten características del CPR y del CRCC. La incidencia real de esta posible nueva entidad se desconoce, pero podría se mayor de lo esperado, puesto que, verosímilmente, estos casos han podido se clasificados hasta ahora bien dentro del CRCC o dentro del CPR, dependiendo de a qué criterio se ciña el patólogo. Los datos inmunohistoquímicos y moleculares obtenidos hasta la fecha revelan que la mayoría de estos casos están en la esfera del CPR (22), pero algunos autores han encontrado aberraciones genéticas en el cromosoma 3 (28,29), lo cual los agruparía en el CRCC. Una explicación posible para tales divergencias puede estar en el hecho de que las escasas publicaciones existentes mezclan casos de diverso origen, o con muy distintos contextos clínicos, lo cual lleva a colocar en el mismo grupo a tumores diferentes en sí mismos. Por ejemplo, tanto Tickoo y cols (30) como Gobbo y cols. (21) juntan bajo el mismo techo carcinomas renales asociados a enfermedad renal terminal con casos que no presentan este antecedente, introduciendo así un sesgo en sus propias series. Por esta razón, mientras no se publiquen respecto de este tumor datos más consistentes en series mejor diseñadas es conveniente ser cautos a la hora de hablar de estos tumores en términos propios, no vayamos a esta considerando como una verdadera entidad algo que quizás sólo sea un mero cambio histológico. La confusión reinante hoy en día a este respecto se confirma en dos trabajos muy recientes (31,32). Los 12 casos encontrados en esta serie comparten marcadores de CRCC y de CPR (Tabla 4). Independientemente de que el CRPCC sea una entidad propia o no, esta serie confirma la presencia de estos tumores en el subgrupo de pacientes por debajo de los 40 años de edad. Sólo existen 2 casos previos en este grupo de edad (28,29).

            El grado de Fuhrman y la estadificación TNM de 2002 son dos de los parámetros pronósticos más importantes en el CRCC. De nuevo, los resultados observados en series previas no son concordantes. Así, mientras Eggener y cols. (15) encuentran un predominio claro de los grados 1 y 2 de Fuhrman, otros (13) publican un alto porcentaje del grado 4. Algunos autores enfatizan que el estadio pT al diagnóstico es el mejor parámetro para predecir la supervivencia (14). Parece existir cierta concordancia en este sentido, ya que la mayor parte de los autores coinciden en mencionar la alta proporción de carcinomas confinados al riñón en este grupo de pacientes, cifra que ronda el 80% (6,7,12,13,15,18,19) y que coincide con lo  observado en este trabajo (Tabla 3).

Conclusiones    

El carcinoma renal en pacientes de menos de 40 años de edad es muy poco frecuente en la práctica diaria. Todas las series publicadas al respecto hacen hincapié en los aspectos clínicos, hasta el punto de que no existe ningún trabajo enfocado desde el punto de vista del patólogo. Los datos puramente histológicos obtenidos en estos pacientes son útiles y pueden ser resumidos en los siguientes puntos:

1.                   el porcentaje de pacientes con enfermedad órgano-confinada es más elevado.

2.                   la distribución de los tumores por tipos histológicos es diferente, encontrándose

a.       Menor número de carcinomas de células claras

b.       Mayor número de carcinomas cromófobos

c.       Mayor número de carcinomas inclasificables

Agradecimientos    

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