ISBN: 978-84-692-76778
COMUNICACIONES
Nº 2052. Patología Quirúrgica
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Angiogénesis y desmoplasia en cáncer de colon MARIA JESUS ALVAREZ MARTIN[1], JAVIER ESQUIVIAS LÓPEZ-CUERVO[2], FRANCISCO O´VALLE RAVASSA[3], TRINI CABALLERO MORALES[3] |
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abortion pillabortion pill online readaugmentin generico prezzoaugmentinINTRODUCCIÓNLa importancia del microambiente estromal, es cada vez más evidente El papel de la angiogénesis no ha sido suficientemente estudiado en tumores del tracto gastrointestinal y los resultados para el adenocarcinoma de colon son contradictorios. Es objeto de discusión el papel que la reaccion desmoplásica tiene en la progresión del cáncer. En este trabajo focalizamos la atención en la angiogénesis y en la reacción desmoplásica en el cáncer de colon MATERIAL Y MÉTODOSEstudio retrospectivo de una cohorte de base hospitalaria de pacientes diagnosticados y tratados de cáncer colorrectal. De 406 historias clínicas, se seleccionaron 81 que siguieron un tratamiento homogéneo. Se estudió la angiogénesis en cortes del tumor mediante análisis de imagen tras tinción con CD34 para los vasos y la reacción desmoplásica por coloración con rojo sirio. Como control de la angiogénesis se estudió el límite quirúrgico de resección. Se valoró la supervivencia libre de enfermedad (SLE) y la supervivencia global (SG). El estadio
tumoral fue determinado según la clasificacion de Dukes modificada por
Astler-Coller y el grado de
diferenciación según las recomendaciones
de Se realizó análisis de regresión lineal de bivarianza seguido por análisis de multivarianza para establecer el modelo estadístico, y finalmente, se realizó análisis de supervivencia por el tests de Kaplan-Meier/Cox para determinar la significancia estadística. RESULTADOSEl estudio morfométrico pone de manifiesto que las zonas PT (periferia del tumor) presentan los valores superiores para las variables angiogénicas seguida posteriormente por las zonas CT(centro del tumor) y finalmente las LR (límite de resección) con diferencias estadísticamente significativas del área vascular, perímetro vascular, irregularidad vascular (medido por el factor de forma "compactness") y densidad vascular. Presentar una irregularidad vascular media en el centro del tumor por encima de la media conlleva más probabilidad, que los que la tienen por debajo de la media, de sobrevivir. Y a la inversa, presentar una irregularidad de la fibrosis por encima de la media conlleva 5 veces mayor riesgo que los que lo tienen por debajo de la media de presentar menor valor de supervivencia global, es decir mayor probabilidad de morir. La supervivencia global (SG) y el tiempo libre de enfermedad (SLE) se relacionan con el estadio de Dukes, la profundidad tumoral, infiltración ganglionar, enfermedad metastásica, recidiva locorregional y a distancia, irregularidad vascular en CT e irregularidad de la reacción desmoplásica DISCUSION y CONCLUSIONESLas comparaciones de las mediciones de las determinaciones de angiogénesis en las distintas zonas tumorales y control sano nos ha permitido conocer que la arquitectura microvascular tumoral de los adenocarcinomas de colon difiere de la microvasculatura del colon sano y que dentro del mismo tumor existe diferente distribución entre la zona central y la periferica. La irregularidad vascular en el centro del tumor y el contorno irregular de la fibrosis
(determinadas morfometricamente por su “compactness”) se han mostrado como variables pronostico independiente para la
supervivencia. La densidad vascular, sin embargo, no presenta
asociación con ningún tipo de supervivencia, aunque Una
densidad vascular en la periferia del
tumor por encima de la media conlleva más
riesgo de tener enfermedad metástasica a distancia, que tener dicha
densidad por debajo de la media. La reaccion desmoplásica se relaciona con
la densidad vascular. Así los tumores que dan lugar a una fibrosis más
extensa en cuanto a perímetro, son los que presentan los mayores recuentos
vasculares en la zona centro tumoral. Los
tumores con enfermedad metastásica a
distancia, son los que generan contorno
más irregular en su reaccion desmoplásica. A
menor diferenciacion tumoral, mayor capacidad para generar un mayor perímetro
de fibrosis.
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Cada vez se presta más atención a la relación del tumor con el huésped. La interrelación de ambos (de las células neoplásicas con el estroma) tiene gran importancia en el comportamiento de la neoplasia.
En este trabajo focalizamos la atención en la angiogénesis y en la reacción desmoplásica
La angiogénesis tumoral es un paso crítico en el crecimiento, infiltración metastásica y recidiva del cáncer colorectal. La angiogénesis específica de un tumor determinado es un proceso complicado, cuyo mecanismo no es muy claro1
El papel de la angiogénesis no ha sido suficientemente estudiado en tumores del tracto gastrointestinal y los resultados para el adenocarcinoma de colon son contradictorios. Diferentes autores han demostrado correlación entre niveles elevados de recuento microvascular con gran tamaño tumoral, estadios avanzados, pobre supervivencia, y metástasis2,3,4,5,6 ; mientras que otros autores no encuentran correlación entre la densidad vascular y el tamaño tumoral, grado de diferenciación, afectación ganglionar o metastásica a distancia, y consideran que recuentos elevados de densidad microvascular se asocian con supervivencias prolongadas o no tienen ningún papel pronóstico7,8,9 .
La Reacción Desmoplásica o proceso de remodelacion, se refiere tanto a la producción como a la degradación de la matrix extracelular10. El principal componente de la matriz extracelular es el colágeno, sintetizado por los miofibroblastos presentes en el intersticio11
Han sido diversas las vías implicadas en la activación de los miofibroblastos y síntesis de colágeno, entre ellas la activación paracrina de los mismos por factores de crecimiento liberados por las células tumorales12. Siendo muchos de dichos factores los mismos que promueven también la angiogénesis, entre ellos el factor de crecimiento transformante alfa y beta (TGF-alfa y TGF-beta), factor de crecimiento insulina like (IGF-I, IGF-II), factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDFG), el FGF-2 y el VPF/VEGF 11,13,14,15,16,17.Sin embargo, aunque la importancia del microambiente estromal, constituido fundamentalmente por fibroblastos, células endoteliales y células inflamatorias así como por la matriz extracelular, para el desarrollo y control tumoral es cada vez más evidente, siguen siendo desconocidos los mecanismos moleculares que subyacen bajo la interaccion entre ambos compartimentos, epitelial tumoral y estromal. Y sigue siendo objeto de discusión el papel que la reaccion desmoplásica tiene en la progresión del cáncer11 .
Nos hemos planteado estudiar tanto la angiogénesis como la reacción desmoplasica mediante morfometría en el cáncer de colon, no habiendo encontrado en la literatura revisada ningun trabajo previo que realice un estudio simultaneo de angiogénesis y reaccion desmopásica. en este tipo de cáncer.
Los objetivos fundamentales de nuestro estudio han sido estudiar la correlacion existente entre diversas variables clínicas e histopatológicas con la angiogénesis y con la reaccion desmoplásica; y establecer la correlacion existente entre ambas y su impacto sobre la supervivencia.
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Presentamos un estudio retrospectivo de una cohorte de base hospitalaria de pacientes diagnosticados y tratados de cáncer colorrectal durante el periodo 1991-1996. Se revisaron 406 historias clínicas, de las que se seleccionaron 81 que siguieron un tratamiento homogéneo según el protocolo de trabajo del Comité Oncológico de los Servicios de Oncología y Cirugía General de nuestro hospital que cumplían los criterios de inclusión (Tabla 1) TABLA 1
En el protocolo de recogida de datos que contó con la aprobación del comité ético del hospital se incluyeron datos de filiación, clínicos, de tratamiento quirúrgico, anatomopatológicos, estadio patológico clínico, de tratamiento adyuvante, de seguimiento del paciente y de supervivencia.
Análisis de imagen Tras selecionar las áreas hipervasculares calientes o “hot spot” se analizaron 30 imágenes, 20 de la zona tumoral y 10 del límite de resección a 20x magnification. En la zona tumoral se realizó un análisis diferencial de la angiogénesis distinguiendo dos zonas, la zona centro tumoral (CT) y el tejido sano peritumoral adyacente (PT) (sin separarse más de dos campos ópticos de 20x del borde tumoral); de cada una de las cuales se analizaron 10 imágenes. En el límite de resección (LR) se procedió de la misma manera.(Figura 2) Posteriormente, y tras aplicar el proceso de análisis de imagen (Figura 3) el programa calculó los siguientes parámetros: número de vasos, área, perímetro ocupado por los vasos y “compactness” medio de los mismos obtenido de la relación perímetro²/area. (en pixels) (Figura 4) La reacción desmoplásica se evaluó cuantitativamente por análisis de imagen digital sobre cortes teñidos con Rojo Sirio F·BA para colágeno18 . Desarrollamos una macro usando el programa Visilog 3.6® que seleccionaba semiautomáticamente el área, perímetro y “compactness” de la fibrosis de acuerdo a la intensidad de la tinción en 8 imágenes a 4x aumentos del estroma peritumoral en cada preparación.(Figura 5). Los datos numéricos obtenidos a partir del análisis de imagen fueron almacenados en forma de archivos ASCII mediante el programa Word Star El “compactness” es un factor de forma que resulta de la expresión perímetro²/area. Las estructuras con un mayor “compactness” son los más irregulares. El círculo tiene un compactness igual a 4л. Conforme el compactness se aleje de esta medida, más irregular será la forma. Análisis estadístico Para evaluar la normalidad de las variables se uso el test de Kolmogorov-Smirnov. Después de un análisis univariado y descriptivo para examinar la relación entre variables, se realizó análisis de regresión lineal de bivarianza seguido por análisis de multivarianza para establecer el modelo estadístico, y finalmente, se realizó análisis de supervivencia por el tests de Kaplan-Meier/Cox para determinar la significancia estadística. El intervalo de confianza fue del 95% (p<0,05). Los análisis estadísticos se llevaron a acabo mediante el programa SPSS-Windows 11.5 (SPSS Inc, Chicago, USA (IL)).
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Vasos: El estudio morfométrico pone de manifiesto diferencias estadísticamente significativas del área, perímetro, compactness y densidad vascular entre las distintas zonas de estudio CT (Centro del tumor), PT (Periferia del tumor) y LR (Límite de resección)(Greenhouse-Geisser=115.56, p<0.001; G-G=134.475, p<0.001; F=54.103, p<0.001; y G-G=124.63, p<0.001, respectivamente). Siendo las zonas PT las que presentan los valores superiores tanto para las variables angiogénicas seguida posteriormente por las zonas CT y finalmente las LR . Las pruebas estadisticas confirman que ninguno de los parámetros de estudio considerados modifican este comportamiento observado de PT>CT>LR de manera significativa (Gráfica 1). Los valores son independientes del estadio Duke, profundidad tumoral, infiltración ganglionar, localización y grado de diferenciación.
Reacción desmoplásica: En el multivariante encontramos que los tumores con valores de perímetro de reaccion desmoplásica (F*) superiores a la media (7622.02 pixels) muestran casi 4 veces más riesgo de tener valores de densidad vascular en CT por encima de la media (p=0.017).
Afectación ganglionar. (Gráfica 2). En el análisis multivariante obtenemos: que la afectación nodal ganglionar N1 y N2 son factores de riesgo respecto a N0, de tener valores de densidad vascular en CT por encima de la media (2,6 y 4,7 veces más respectivamente que N0), aunque solo llega a alcanzar significación estadística en N2.
Los tumores N2 tienen más probabilidad que los N0 de tener valores medios de “compactness” en CT por debajo de la media, siendo estadísticamente significativo. Los casos N1 presentan mayor probabilidad que los N0 de tener valores vasculares medios de “compactness” en PT por debajo de la media, siendo estadísticamente significativa (p=0.022)(OR=0,078). Enfermedad metastásica.(Gráfica 3)
En el multivariante los casos con afectación metastasica a distancia, presentan más probabilidad, que los no metastáticos, de tener valores medios de área y perímetro en PT por debajo de la media, actuando la enfermedad metastásica como factor protector de tener valores de perímetro (OR=0,205)(p=0,055) y área(ORmetástasis=0,24)(p=0,087) por encima de la media Reaccion desmoplásica. Perímetro de la fibrosis: Con respecto a la profundidad tumoral, vemos en el multivariante que los T3 y T4 actúan como factores de riesgo, aumentando éste a mayor profundidad y mostrándose tendencia a la significación (ORT3=5.6; p=0.070) (ORT4=7.1; p=0.078).
Los grados de diferenciacion Los PD (Pobremente diferenciados) presentan 7.2 veces mas probabilidad que los MD (Moderadamente diferenciados) de tener valores medios de perímetro de fibrosis por encima de la media (OR=7.225;p=0.034.) Tabla 2: Muestra los factores asociados a perímetro de fibrosis
Compactness (Factor de forma) de la fibrosis:
En el multivariante vemos que la enfermedad metastásica actúa como factor de riesgo (OR= 11.76) de tener valores medios de “compactness” por encima de la media, siendo esta diferencia estadísticamente significativa (p=0,025).
Resultados del análisis de supervivencia.
La supervivencia global (SG) y el tiempo libre de enfermedad (SLE) se relacionan con el estadio de Dukes, la profundidad tumoral, infiltración ganglionar, enfermedad metastásica, ambas recidivas, locorregional y a distancia, “compactness” vascular en CT y “compactness” de reacción desmoplásica (Kaplan-Meier, p<0.001).
Mediante el modelo de Cox se obtuvieron como factores predictivos significativos la profundidad tumoral, la infiltración ganglionar y la enfermedad metástasica, actuando todos ellos como factores de riesgo.
Los resultados del último paso (modelo final), revelan como factores de riesgo significativos ambas recidivas y el “compactness” de F, y como factor protector el “compactness” de CT.
El estadio de Dukes, la profundidad tumoral y la infiltración ganglionar, muestran una asociación significativa con la supervivencia libre de enfermedad (SLE) (p <0,001, p=0,0013; p=0,001 respectivamente). Conforme aumenta la categoría de estos factores, disminuye la media de SLE.
El presentar enfermedad metastásica sincrónica, o el que aparezca una recidiva locorregional o a distancia, también presenta una supervivencia libre de enfermedad (SLE) menor.
“Compactness” vascular medio en CT igual o menor de la media tiene una SLE de 87 meses; y mayor de la media asciende a 122 meses de SLE (p=0,062). Igualmente ocurre con el “compactness” de Fibrosis y SLE (p=0,0465).
Con el modelo de Cox en el que se han incluido los factores predictivos de profundidad tumoral, infiltración ganglionar, enfermedad metastásica, compactness de CT y de F se han obtenido como factores predictivos significativos la profundidad tumoral, la infiltración ganglionar y la enfermedad metastásica, actuando todos ellos como factores de riesgo.
El modelo es estadísticamente significativo tanto para la SG, (-2 log de la verosimilitud=150.29; c2=58.89, p<0.001), como SLE (-2 log de la verosimilitud=150,37; c2=61,43, p<0,001). Así pues y para la SG, un individuo con profundidad tumoral T3 respecto a otro con profundidad tumoral T1-T2, y a igualdad de condiciones en el resto de parámetros (infiltración ganglionar y enfermedad metastásica), tiene 1,5 veces más riesgo de presentar el evento de estudio (muerte). En el caso de los individuos con profundidad T4, el riesgo es casi 5 veces mayor. Con infiltración ganglionar ocurre de manera similar que con profundidad tumoral mientras que tener enfermedad metastásica tiene casi 7 veces más de riesgo de morir que un individuo que no la ha tenido ( p=0.005).
Presentar un “compactness” vascular medio en CT por encima de la media conlleva más probabilidad, que los que lo tienen por debajo de la media, de sobrevivir. Y a la inversa, presentar un “compactness” de fibrosis por encima de la media conlleva 5 veces mayor riesgo que los que lo tienen por debajo de la media de presentar menor valor de supervivencia global, es decir mayor probabilidad de morir.
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Aunque clásicamente tanto la angiogénesis como la reacción desmoplásica han sido estudiados mediante diversos métodos semicuantitativos, en nuestro estudio para evitar la influencia de factores subjetivos e incrementar la agilidad de las determinaciones así como la fiabilidad, hemos empleado el análisis de imagen, que si bien para estudiar la angiogénesis ha sido usado previamente por diversos autores, no ha sido así, según la revisión que hemos realizado de la literatura, para la reaccion desmoplásica.
Haber realizado la comparación de las mediciones de las determinaciones de angiogénesis en las distintas zonas tumorales y control sano nos ha permitido conocer que la arquitectura microvascular tumoral de los adenocarcinomas de colon difiere de la microvasculatura del colon sano y que dentro del mismo tumor existe diferente distribución entre la zona central y la periferica, manteniendose dichas diferencias independientemente de cual sea el grado de diferenciacion, localizacion, profundidad tumoral, estadio de Dukes e infiltración ganglionar. Coincidimos así con otros autores19,20 que estudian la angiogénesis tumoral confrontada con un control sano y son hallazgos que apoyan el papel de la angiogénesis en la biología del cáncer de colon.
En cuanto a la afectación ganglionar encontramos que conforme progresa la afectación ganglionar se incrementa la probabilidad de tener valores elevados de densidad vascular en la zona centro tumoral (2,6 y 4,7 veces más respectivamente que N0). Así podemos decir que la angiogénesis está relacionada con el fenómeno metastásico ganglionar. Coincide esto con otros investigadores que han encontrado una asociación significativa positiva entre la densidad vascular y la afectación ganglionar nodal, tanto en el cáncer de colon2,6,21,22,23 como en otros tumores malignos p.ej melanoma24, mama25,26,27, próstata28.
Hemos encontrado además que los tumores N0 presentan vasos más irregulares, es decir con un menor “compactness” tanto en el centro como en la periferia del tumor que los N2 y N1 respectivamente.
Igualmente el haber encontrado que los casos con afectación metastásica a distancia son los que presentan los recuentos vasculares más elevados en relación a los no metastásicos nos permite deducir que para que el fenómeno metastasico tenga lugar tiene que existir un incremento sobreañadido de la densidad vascular en el adyacente tejido sano peritumoral (PT) coincidiendo en ello con otros autores como Mac Cawley29 y Yamaura30. Además y dado que los vasos neoformados presentan una pared más discontinua y delgada, en relación a su diámetro interno, que los vasos maduros, a mayor neoangiogénesis mayor probabilidad de que las células tumorales entren en el torrente circulatorio23. Además el haber realizado un estudio diferencial de angiogénesis entre distintas zonas tumorales nos ha permitido observar que es en el adyacente tejido sano peritumoral y no en la zona centro tumoral donde se encuentran los mayores recuentos vasculares en los casos con afectación metastasica. Estos hallazgos llevan a la consideración de que son las zonas PT los lugares clave para que la diseminacion metastasica tenga lugar y apoyan que el nivel de actividad angiogénica en los tumores colonrectales es un factor determinante de la supervivencia. Ensayos recientes han establecido que, tanto en el tratamiento de primera y de segunda línea del cáncer colorrectal metastásico, la adición del anticuerpo bevacizumab dirigido contra el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) junto a la quimioterapia prolonga significativamente la supervivencia en comparación con la quimioterapia sola31
Reaccion Desmoplásica y Angiogénesis:
En el multivariante encontramos que unos valores medios de perímetro de reacción desmoplásica por encima de la media representan un factor de riesgo significativo( cuatro veces mas riesgo) respecto a valores de dicho perímetro por debajo de la media, de tener valores de densidad vascular en CT por encima de la media.
No hemos encontrado en la literatura revisada ningun trabajo que estudie la correlacion existente entre angiogénesis y reaccion desmoplásica. Tan solo Vermeulen32 , estudiando las metástasis hepáticas del cáncer de colon observó que crecian en tres patrones con distinto grado de angiogénesis y reaccion desmoplásica encontrando una asociación estadísticamente significativa entre el patron de crecimiento desmoplásico con los mayores recuentos vasculares CD34+. Así, observo que en el patrón de crecimiento desmoplásico es en el que había significativamente más microvasos CD34+ que en el resto de patrones.
Este es un resultado esperable dado que algunos de los factores con actividad angiogénica tambien activan a los miofibroblastos e intervienen en la formación de la matriz extracelular.
Si este resultado se confirma con el de otros estudios multicentricos prospectivo y dado que la determinación de reaccion desmoplásica es según nuestra experiencia más facil y rápida, se podría proponer la determinación de la reaccion desmoplásica como un marcador indicativo de angiogénesis.
Reaccion Desmoplásica y Variables Clinico-Histopatológicas:
Observamos que esta reaccion desmoplásica que se genera más extensamente (>Area y/o >Perímetro ) en los tumores más invasivos (PD “vs” MD, T3-T4 “vs” T1-T2), mucosecretores “vs” nomucosecretores, recidivados “vs” no recidivados, C1-C3 “vs” A-B1, posee tambien en ellos un mayor “Compactness”, es más irregular.
Análisis de supervivencia:
El recuento vascular no presenta asociación pronostica alguna ni con la SG ni con la SLE, sin embargo el estudio morfométrico de la Angiogénesis y la reaccion desmoplásica a traves del “Compactness” se ha mostrado como variable pronostica independiente para ambas supervivencias. En el análisis de KM y en el segundo modelo del análisis de Cox el “Compactness” vascular en CT toma valor significativo como factor protector en cuanto a supervivencia global y libre de enfermedad.Tener un “compactness” vascular medio elevado supone tener unos vasos más colapsados, más irregulares lo cual teóricamente dificultaria el intercambio vascular y así la probabilidad de que las células tumorales entren en el torrente circulatorio y por tanto se dificulta la invasión y metástasis.
Igual que ocurre con la angiogénesis, en la reaccion desmoplásica el “compactness” de dicha reaccion se presenta en el análisis de KM como variable pronostica independiente para ambas supervivencias SG y SLE y en el segundo modelo del análisis de Cox para la SG. Pero aquí no como factor protector sino que como factor de riesgo. Así pues, tener un “compactness” de reacción desmoplásica por encima de la media multiplica por 5 el riesgo de morir.
Pensamos que en este sentido nuestros resultados están en consonancia con los de otros autores como Zeng33 yTutton34 que han estudiado el impacto en la supervivencia de las MMPs en pacientes con cáncer de colon, encontrando que unos niveles elevados de MMPs son factor pronostico para la SG y SLE asociandose a bajas supervivencias.
Havenith35 y Offerhaus36 estudiaron el deposito de colageno IV y laminina en las membranas basales. El deposito ausente o discontinuo se asocia a supervivencias más cortas.
Ueno37 realizó una categorización morfológica del componente fibrótico estromal en tres categorías (estroma inmaduro, intermedio y maduro) encontrando que conforme progresa la maduracion del estroma aumenta significativamente el número promedio de células T y disminuye el número de brotes invasivos, influyendo significativamente ambos (Nª de brotes y categorización del estroma ) en la supervivencia; encontrando las supervivencias más cortas a los 5 y 10 años en el grupo con estroma inmaduro. Nosotros nos hemos permitido aplicar el análisis de imagen(“Threshold) a las imágenes que aparecen en su trabajo publicado en la revista Gut37. Para ello, tras escanear las imágenes las hemos digitalizado y se han sometido a análisis de imagen de la misma manera que a los casos del presente estudio, y tras calcular el “compactness” de las mismas, se corrobora el paralelismo con nuestros resultados. Pues conforme progresa la inmadurez del estroma observamos una mayor irregularidad del componente fibrotico estromal reflejado en el aumento progresivo del “compatness”. Y es en el estroma inmaduro, donde Ueno encuentra las supervivencias más cortas, donde nosotros encontramos un mayor “compactness” y al igual que él, en estos casos de nuestra serie es donde también nosotros encontramos las supervivencias más cortas.(Figura 6)
Estos resultados apoyan la hipótesis que considera a la reaccion desmoplásica como barrera frenadora del avance invasivo tumoral; cuando esta reaccion se desestructura (es más irregular) o presenta componentes más inmaduros, se asocia a supervivencias más cortas. Probablemente en estas situaciones de irregularidad estromal se facilita la invasividad de las células tumorales a través de la matriz estromal. Por otra parte la disminución del depósito colágeno puede reducir la respuesta inmune frente a la neoplasia. El componente colágeno de la matriz extracelular influye en la respuesta linforeticular ya que es esencial para la migración linfocitaria, reconocimiento, activacion y diferenciacion celular.
Si estos resultados se confirmaran con otros estudios prospectivos, multicentricos, podrian tener implicaciones clinico terapeuticas; así se podría considerar valores bajos de “compactness” vascular y valores elevados de “compactness” de reaccion desmoplásica como factores pronostico adversos adicionales y podría dar pie a que pacientes con adenocarcinoma de colon en estadio II de la UICC con estos factores pronosticos adversos recibieran tratamiento adyuvante complementario. Además de que se podrían asociar nuevas estrategias terapéuticas a los quimioterápicos convencionales como son los fármacos antiangiogénicos e inhibidores de la matriz.
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El Análisis de imagen nos permite conocer y valorar parámetros morfológicos de angiogénesis y desmoplasia en los adenocarcinomas de colon con significación pronostica. Así la irregularidad vascular en el centro del tumor y el contorno irregular de la fibrosis (determinadas morfometricamente por su “compactness”) se han mostrado como variables pronostico independiente para la supervivencia global y libre de enfermedad. La densidad vascular, sin embargo, no presenta asociación con ningún tipo de supervivencia. La fibrosis tumoral o reaccion desmoplásica se relaciona con la densidad vascular. Así los tumores que dan lugar a una fibrosis más extensa en cuanto a perímetro, son los que presentan los mayores recuentos vasculares en la zona centro tumoral. Una densidad vascular en la periferia del tumor por encima de la media conlleva más riesgo de tener enfermedad metástasica a distancia, que tener dicha densidad por debajo de la media. Los tumores con enfermedad metástasica a distancia, son los que generan contorno más irregular en su reaccion desmoplásica. A menor diferenciacion tumoral, mayor capacidad para generar un mayor perímetro de fibrosis.
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