Tumor rabdoide maligno ¿Un fenotipo o una entidad real? Un problema enigmático.

Isidro Machado^[1], Rosa Noguera^[1], Eva Villamón^[1], Nuria Santonja^[2], Samuel Navarro^[1]
(1) Departamento de Patología. Universidad de Valencia. Valencia, España ESPAÑA
(2) Hospital Clínico de Valencia, España ESPAÑA

El tumor rabdoide maligno (TRM) es una a neoplasia altamente agresiva que aparece fundamentalmente en localización renal y cerebral de pacientes pediátricos. En el presente trabajo se describen dos casos inusuales de TRM de localización extrarenal y no cerebral (hígado y partes blandas con diseminación) simulando un hepatoblastoma y un neuroblastoma. Ambos casos mostraron un patrón inmunohistoquímico polifenotípico con positividad para citoqueratinas, vimentina y CD99. La tinción para INI1/BAF-47 fue negativa nuclear para ambos casos sugiriendo el diagnóstico de TRM. Se realizó un panel extensivo IHQ para excluir otros tumores pediátricos más frecuentes en hígado y partes blandas. Los estudios genéticos por FISH no mostraron en ninguno de los casos amplificación del MYCN, deleción del 11q23, ni presencia de  traslocación para el gen EWS. No se demostró alteraciones en la integridad del 22q con la utilización de las FISH: (N25 Di George/22q11, 22qter y EWS/22q12). Se discute el diagnóstico diferencial en los tumores pediátricos polifenotípicos (tumor de Wilms, neuroblastoma, tumor desmoplásico de células redondas y azules y sarcoma de Ewing/PNET). El análisis de la expresión de INI1 ofrece pistas importantes en el diagnóstico de los tumores pediátricos con fenotipo rabdoide y facilita diferenciar el TRM de los otros tumores con cambios rabdoides. La integración de los hallazgos clínicos, morfológicos, inmunohistoquímicos y genéticos  es importante para un diagnóstico correcto en tumores pediátricos de locación inusual y que además posean una morfología atípica o indiferenciada.

Figuras 1 a 6 en formato PowerPoint -

Introducción    

El tumor rabdoide maligno (TRM) fue reconocido inicialmente como una neoplasia renal con una conducta agresiva y con pobre tasa de supervivencia^1-15. Varios tumores con una morfología similar tipo rabdoide se han descrito en otras localizaciones, particularmente en el sistema nervioso  central ^16-19 y en las partes blandas ^{1, 2, 4, 8, 20-22}.  Hasta el momento actual se han reportados pocos casos de TRM primarios del hígado^{11, 23-27}, o de forma diseminada^{5, 21, 28}. TRM es un tumor que muestra un amplio espectro histopatológico, immunofenotípico y genético^{1, 4, 6, 11, 12, 14, 15, 22}. La morfología en estos tumores tiene como característica fundamental un patrón de crecimiento sólido donde las células tumorales muestran rasgos epiteliodes con un citoplasma abundante globoide y eosinofílico (rabdoide), núcleo redondo y nucléolo prominente^{2, 8, 11, 15, 21, 22}. Adicionalmente los TRM pueden mostrar morfológicamente varios patrones de crecimiento como el sólido, áreas hemangiopericíticas y vasculares que pueden confundirse con otros tumores de partes blandas (Figura 1). No es infrecuente encontrar casos de TRM con células que no muestren esta morfología rabdoide típica y en estos casos el diagnóstico diferencial con otros tumores de células redondas es más complejo siendo la inmunohistoquímica (IHQ) y técnicas moleculares quienes facilitan el diagnóstico. La IHQ revela un patrón polifenotípico con expresión de citoqueratinas, vimentina, actina, S100 y CD99 ^{2, 8, 11, 15, 21, 22}. La microscopia electrónica usualmente demuestra  la presencia de filamentos intermedios y agregados paranucleares de filamentos intermedios citoplasmáticos^{1, 12, 14, 15, 25}. Los estudios genéticos en el  TRM han descrito la presencia de anomalías  en el brazo largo del cromosoma 22, particularmente en la región 22q11.2 (deleción) e inactivación del gen INI1/SMARCB1 debido a deleciones y/o mutaciones del gen^{3, 20, 29-36}.

El TRM puede simular o mostrar solapamiento morfológico y/o IHQ con varios tumores pediátricos de células redonda y azules  (sarcoma de Ewing/PNET, tumor desmoplásico de células redondas (DSRCT), rabdomiosarcomas, tumor de Wilms, linfomas/leucemias y neuroblastomas) ^{1, 2, 8, 12, 26, 37-40}. Es importante realizar un correcto diagnóstico diferencial que permita una adecuada terapia oncológica y evite tratamientos altamente agresivos. Recientemente la incorporación de un nuevo anticuerpo (INI1/BAF-47) al  estudio IHQ de los TRM ofrece una gran ayuda en el diagnóstico diferencial con otros tumores de la infancia^{3, 4, 17, 20, 29, 30, 41, 42}. El objetivo fundamental de este estudio es describir dos casos inusuales de TRM y discutir el diagnostico diferencial con otros tumores pediátricos que pueden mostrar una morfología y/o inmunofenotipo similar.

Figura 1: Patrones histopatológicos en el tumor rabdoide maligno

Material y Métodos    

Historias Clínicas:

Caso 1: Paciente femenina de 11 meses de edad que presenta fiebre y una masa tumoral palpable en hipocondrio derecho. La analítica de laboratorio mostro una leucocitosis notable asociada a elevación de las enzimas hepáticas GGT y GOT. La alfa-feto proteína sérica fue normal. La ecografía abdominal y la tomografía axial computarizada revelaron  la presencia de una gran masa tumoral que infiltraba más de la mitad del parénquima hepático. Se realizo una biopsia por aspiración con aguja fina y se planteo el diagnostico de hepatoblastoma. La paciente recibió quimioterapia  con cisplatino y adriamicina sin existir una respuesta clínica favorable.  Tras dos ciclos de la quimioterapia el tumor fue parcialmente extirpado. La paciente falleció dos meses después debido a una hemorragia abdominal severa.

Caso 2: Paciente femenina de 27 días de vida que es recibida en el servicio de neonatología por presentar una masa tumoral de localización cervical de 2.0X2.0 cms y una masa quística cerebral de 2.0X2.5 cms asociada con múltiples lesiones cutáneas de apariencia metastásica. El crecimiento rápido del tumor, la edad de presentación y la existencia de lesiones cutáneas fueron congruentes con el diagnóstico de neuroblastoma diseminado. La biopsia de la masa cervical no fue útil para diagnostico y se realizó una biopsia de las lesiones cutáneas. La resonancia magnética nuclear mostró múltiples nódulos en las partes blandas de la región torácica, una lesión paravertebral dorsal derecha, nódulos en ambos riñones y en localización retroperitoneal junto con  una masa tumoral hepática. La paciente fue inicialmente tratada con VP-16 y carboplatino pero sin una buena respuesta, solo hubo una regresión parcial de las lesiones cutáneas. Posteriormente desarrollo un crecimiento tumoral excesivo con aumento de tamaño de los nódulos cutáneos. Se indicó un nuevo protocolo de tratamiento quimioterápico con vincristina, ifosfamida, doxorubicin y etoposido) obteniendo una buena respuesta parcial. Al mes del ingreso, se detectó hipertensión cerebral severa con progresión del tumor cerebral, produciéndose el fallecimiento por daño cerebral.

MÉTODOS

Histopatología: Se realizó un análisis  de las secciones histológicas completas teñidas con hematoxilina/eosina (H/E) en los dos casos. El análisis incluyó la descripción del patrón morfológico de crecimiento, tipos celulares, presencia o ausencia de necrosis e índice mitótico. Todas las secciones con H/E fueron analizadas inicialmente de manera independiente por dos patólogos (IM y SN), posteriormente las secciones fueron analizadas por ambos patólogos en microscopio bi-cabezal.  Las técnicas de H/E y PAS se realizaron en las secciones completas según los métodos convencionales.

Inmunohistoquímica: En la tabla No 1 se describen los anticuerpos utilizados, las diluciones, casa comercial y el tipo de pre-tratamiento. Se utilizaron secciones de parafina  de 4µm para el estudio IHQ utilizando los protocolos convencionales.

La gradación o score de la IHQ fue realizada en dependencia del tipo de  marcaje citoplasmático, de membrana o nuclear de cada anticuerpo. El marcaje de membrana y/o citoplasmático fue considerado positivo para CD99, vimentina, CK, desmina, actina, CEA, alfa-fetoproteína, NB84, Claudina, EMA, CD1a, CD34 y LCA. El marcaje nuclear fue considerado positivo para miogenina, MyoD1, WT1, Ki-67, e INI1/BAF47.

La gradación de la inmunotinción se realizó utilizando el siguiente esquema: negativo (no tinción o tinción muy débil en menos del 5% de las células tumorales), 1+ (tinción de débil intensidad en menos del 25% de las células tumorales), 2+ (tinción de moderada intensidad en más del 25% de las células tumorales) y 3+ (tinción de moderada o alta intensidad en más de un 50% de las células tumorales.

Todas las secciones fueron evaluadas independientemente por los dos patólogos (IM, SN) y posteriormente por ambos en microscopio bi-cabezal.

FISH: El análisis del FISH fue realizado por dos investigadores (IM, RN) de manera independiente y en los casos discrepantes se discutió el resultado final. Las secciones de parafina fueron procesadas utilizando las siguientes sondas de FISH:

-LSI EWSR1 (22q12) dos colores (rojo-verde), sonda de separación  (break apart) para sarcoma de Ewing/PNET de la casa comercial Vysis.  

-Sonda N25 del Síndrome de Di Giorge (22q11.2) dos colores (rojo/gen-verde/control), sonda de deleción casa comercial Oncor. 

-Sonda del 22qter (Sonda de la telomérica terminal).  (Señales rojas), casa comercial Oncor. 

-Sonda MYCN (2p24/rojo)/LAF(2q11/verde), casa comercial Kreatech Biotechnology. 

-Sonda ATM (11q22/rojo)/SE11(verde).

Se aplicó el  protocolo convencional  de  FISH para material embebido en parafina⁴³.

Se consideró un resultado positivo para traslocación con la sonda EWS cuando se observaron dos señales unidas o fusionadas  (roja-verde o amarilla) y dos señales no pareadas o separadas (roja y verde) con una distancia suficiente (aproximadamente el diámetro de 3 señales unidas) en más de un 15% de las células tumorales.

El resultado negativo para traslocación se consideró cuando se observaron solamente señales pareadas o fusionadas (rojas y verdes o amarilla) en más del 90% de las células tumorales.

Con la sonda del Síndrome de Di Giorge se consideró como caso positivo para deleción cuando se observa una señal roja o ninguna señal roja asociado a dos señales verdes en más del 15% de las células tumorales. Un resultado negativo se considera cuando se observan dos señales rojas y dos verdes en el 90% o más de las células tumorales. Los mismo criterios se utilizaron para la interpretación del 11q.

El FISH para 22qter se interpreto como negativo cuando los telómeros se encontraron íntegros reflejado por la presencia de dos señales rojas.

Los criterios para la valoración del  MYCN fueron los siguientes: no amplificación/no ganancia: mismo número de copias del gen MYCN que de la sonda control LAF, amplificación: 4 veces o mas de copias del gen MYCN en relación a las señales de la sonda control LAF.

Tabla 1 -

Resultados    

Hallazgos patológicos macroscópicos:

Case 1: Se realizó una hepatectomia parcial que midió 15x10x8 cms, y presentaba una masa tumoral mal definida de 14x9x8 cms de consistencia sólida con áreas de necrosis y hemorragia.

Case 2: La lesión cutánea extirpada  midió 0.8cms e incluía tejido celular subcutáneo. No se observaron cambios de coloración en  la lesión.

Histopatología e Inmunohistoquímica:

Caso 1: El tumor hepático consistía en una proliferación sólida de células neoplásicas dispuestas en nidos sólidos y células aisladas, estructuras trabeculares y seudo-tubulos (Figura 2A,B). Las células mostraban abundante citoplasma eosinofílico con condensaciones globulares tipo rabdoide, núcleos redondos con cromatina dispersa y nucléolo prominente (Figura 2C). Focalmente se observaron áreas con células gigantes y pleomórficas.  La actividad mitótica fue elevada (más de 10 mitosis por campos de gran aumento) y la necrosis también fue prominente. La IHQ mostró intensa positividad citoplasmática para vimentina y citoqueratina en las células tumorales (Figura 2D,E). Los marcadores miogénicos (actina musculo liso, desmina, miogenina y MyoD1) fueron negativos. En algunas células tumorales aisladas se observó débil positividad citoplasmática para αfeto-proteína. El CD99, WT1, CD45 y antígenos hepatocitarios fueron negativos. La tinción con INI1/BAF-47 fue negativa en los núcleos de las células tumorales (Figura 2F), sin embargo, las células epiteliales del estroma hepático normal, células endoteliales y células inflamatorias mostraron positividad nuclear para INI1. El diagnóstico diferencial se realizó con el hepatoblastoma y la infiltración hepática por otros tumores de células redondas  (neuroblastoma, rabdomiosarcoma, sarcoma de Ewing/PNET, leucemias/linfomas). El diagnóstico final fue tumor rabdoide maligno primario de hígado.

Caso 2: La biopsia de piel no mostró infiltración tumoral a nivel de la epidermis ni en dermis, sin embargo en el tejido celular subcutáneo se observó una extensa infiltración tumoral por un tumor de células redondas (Figura 3 A,B). El tumor estaba compuesto de dos poblaciones celulares, la primera y menos prominente estaba formada por células redondas de mediano y pequeño tamaño con escaso citoplasma, cromatina oscura y núcleo vesicular. La población adyacente más prominente estaba compuesta por células agrupadas y ocasionalmente aisladas separadas por un estroma colágeno hialino.  Las células neoplásicas mostraban citoplasma abundante eosinofílico de apariencia rabdoide (Figura 3 C,D,E,F), núcleo vesicular y excéntrico con presencia de escotaduras  nucleares y pseudoinclusiones. Adicionalmente los núcleos presentaban uno o dos nucléolos prominentes.  La actividad mitótica fue elevada (más de 10 mitosis por campos de gran aumento) y la necrosis fue focal.

La IHQ reveló intensa positividad citoplasmática en las células tumorales para citoqueratina (Figura 4) , vimentina (Figura 4)  , EMA (Figura 4)  y Claudina (Figura 4) y  débil positividad citoplasmática para NB84 y enolasa neuro-específica. El CD99 fue moderamente positivo en las células rabdoides y el WT1, desmina, actina músculo liso, CD1a, CD34, LCA, miogenina y MyoD1 fueron negativos en las células tumorales (Figura 5).  Las células endoteliales y fibroblásticas del estroma asociado mostraron intensa positividad nuclear para el INI1, sin embargo no hubo expresión nuclear del INI1/BAF-47 en  las células tumorales rabdoides (Figura 4). El índice de proliferación celular/Ki-67 fue intensamente positivo (+++) en las células neoplásicas (Figura 5). El diagnóstico diferencial fue realizado con tumores de células redondas de la infancia y con tumores polifenotípicos (neuroblastoma, tumor de Wilms, rabdomiosarcoma, sarcoma de Ewing/PNET, DSRCT, histiocitosis (sarcoma de células de Langerhans), leucemias y linfomas. El diagnóstico final fue tumor rabdoide maligno de partes blandas diseminado congénito.

FISH:

No se detectaron alteraciones típicas del neuroblastoma, osea no existía amplificación del gen MYCN en ninguno de los casos, ni deleción de la región cromosómica 11q22; la proporción de señales rojas/verdes con este tipo de sondas fue de 2:2 en el 95% de las células tumorales. El estudio con la sonda EWSR1 de separación (break apart) reveló en más del 98% de las células tumorales dos fusiones o señales pareadas (amarillo o roja y verde) reflejando las dos copias intactas del gen EWS (Figura 6). No se detectaron células con presencia de deleción utilizando las sondas N25 de Síndrome de  Di George ni la telomérica para el 22q (22qter).

Figura 2: Histopatología e inmunohistoquímica del caso 1

Figrua 3: Histopatología, caso 2

Figura 4: Inmunohistoquímica, caso 2

Figura 5: Inmunohistoqumímica, caso 2

Figura 6: Idiograma de la zona 22q11.2-22q12, resultado del FISH negativo con la sonda EWSR1

Discusión    

El TRM se describió inicialmente como  una neoplasia altamente agresiva, originalmente primaria de riñón, en niños menores de 2 años de edad y que se caracteriza por una pobre tasa de supervivencia^{15, 21, 22}. Posteriormente se ha descrito la ocurrencia de TRM en un número extenso de localizaciones extrarenales y en el sistema nervioso central^{17, 19, 30}. El origen en colon ⁴⁴, partes  blandas^{1, 4, 8}, orbita⁴⁵, vulva⁴⁶ e hígado^{11, 24, 25} ha sido publicado y adicionalmente se ha descrito una forma congénita diseminada en pocos casos^{5, 21, 28}. El diagnostico de los TRM es complicado debido a que existe habitualmente un solapamiento morfológico e imunohistoquímico con otros tumores de células redondas de la infancia. Adicionalmente, las típicas células de apariencia rabdoide no son siempre fáciles de encontrar en el estudio histopatológico y se pueden producir errores diagnósticos si la muestra tumoral es inadecuada o escasa, particularmente si es procedente de una punción aspirativa con aguja fina (BAAF) y/o un cilindro de biopsia pequeño o con artefacto^{1, 2, 8, 15, 22, 25}. De forma frecuente, los TRM pueden presentar una población celular muy indiferenciada y el diagnóstico diferencial con otros tumores de células redondas (SRCT) pediátricos es  difícil si sólo se utilizan los criterios morfológicos.  Por otro lado, el fenotipo rabdoide ha sido descrito en un gran número de tumores diferentes al TRM que incluyen sarcomas (sarcoma neural con fenotipo rabdoide, sarcoma epiteliode), carcinomas (hepatocarcinoma con áreas rabdoides), histiocitosis, linfomas  y melanomas^{1, 6-8, 20, 23, 24, 31, 38, 39, 42, 47, 48}. A pesar de la alta agresividad del TRM, el diagnóstico temprano de manera correcta facilita la prescripción inicial de un régimen de quimioterapia intensivo que mejora en cierta medida la supervivencia de los pacientes afectados por esta neoplasia^{9, 12}.

El presente estudio confirma la posibilidad de que los TRM pueden simular y recordar morfológicamente varios tumores incluidos en el grupo de los SRCT, particularmente aquellos que afectan a pacientes con edades pediátricas.  Esta similitud de los TRM con este grupo de tumores es aún más prevalente cuando no se reconocen morfológicamente las células con fenotipo rabdoide. La histopatología de los casos descritos en el presente trabajo recordaba a un hepatoblastoma (caso 1), un neuroblastoma y un sarcoma de Ewing (caso 2) sin embargo el perfil IHQ fue heterogéneo siendo polifenotípico en ambos casos.  En el caso 1, las células tumorales fueron positivas para CK, vimentina y actina musculo liso, y la débil positividad para α-fetoproteína hizo difícil el diagnóstico diferencial con un hepatoblastoma. Adicionalmente el diagnóstico de la BAAF de hígado fue de hepatoblastoma basado en la apariencia morfológica de las células tumorales, las cuales formaban estructuras seudoglandulares y trabeculares. El diagnóstico final fue establecido posterior a la resección quirúrgica  total del tumor, el cual mostraba una morfología rabdoide típica con células poligonales de citoplasma eosinofílico con  presencia de glóbulos citoplasmáticos y nucleolo prominente. La tinción nuclear negativa para INI1 por IHQ apoyo el diagnostico definitivo de tumor rabdoide maligno hepático. Recientemente Russo y col³³ han descrito alteraciones del gen INI1 en los hepatoblastomas indiferenciados de células pequeñas, por lo tanto, el diagnóstico diferencial puede ser muy difícil en los tumores hepáticos con fenotipo rabdoide. El diagnóstico diferencial del caso 1 fue realizado con las metástasis hepáticas de otros tumores pediátricos  de células redondas como el tumor de Wilms y el sarcoma desmoplasico de células redondas motivado sobre todo por el polifenotipo expresado por el caso. La expresión de WT1 fue negativa y no se detecto masa renal tumoral, siendo remota la posibilidad de un tumor de Wilms con metástasis en  hígado.  

El estudio del EWS por FISH fue negativo lo que excluyó la posibilidad de un DSRCT metastático en hígado. La desmina, miogenina y MyoD1 fueron negativas en ambos casos lo que hizo improbable el diagnóstico de rabdomiosarcoma.

El segundo caso fue más complejo sobre todo por la edad del paciente (27 días tras el nacimiento), la diseminación extensa del tumor en poco tiempo y la localización  poco accesible del tumor primario (área paraverteblal). La histopatología mostraba un patrón bifásico, siendo por un lado de células tumorales indiferenciadas que recordaban a un neuroblastoma diseminado  o a un sarcoma de Ewing. El estudio de NMYC por FISH no mostró amplificación de este gen ni delecion del 11q y la expresión en suero  de TH fue normal, siendo poco probable el diagnóstico de neuroblastoma diseminado. Los estudios de IHQ en este caso revelaron un patrón polifenotípico con fuerte positividad para CK y vimentina sugiriendo el diagnóstico de TRM. Varios autores han reportado que la expresión positiva de vimentina y citoqueratinas a pesar de ser fuertemente sugestiva de TRM, está muy lejos de ser específica de TRM^{1, 2, 8, 11, 17, 40, 41}. Adicionalmente se han descrito en otros tumores pediátricos (tumor de Wilms, sarcoma Ewing, DSRCT)  la expresión polifenotípica de CKs, vimentina, EMA, CD99, S100 y actina musculo liso^{1, 2, 8, 11, 12, 17, 39-43} . Por otro lado, algunos tumores de adultos como el sarcoma epiteliode y el condrosarcoma mixoide extra-esquelético pueden presentar alteraciones morfológicas, IHQ y genéticas similares al TRM^{4, 6, 20, 39}. La expresión moderada de CD99 en este caso prestó a confusión en el diagnóstico diferencial con el sarcoma de Ewing con metástasis, sin embargo el resultado negativo por FISH del EWS hizo improbable el diagnóstico de sarcoma de Ewing y  DSRCT. No obstante, en el momento actual es difícil excluir  totalmente la posibilidad de un  sarcoma de Ewing negativo para la traslocación del EWS teniendo en cuenta que se han descrito otros reordenamientos menos frecuentes en el Ewing que involucran genes distintos al EWS (gen FUS y CIC) ^{42, 43, 49}. De cualquier  manera existen casos de sarcoma de Ewing negativos para la traslocación EWS, cuya incidencia es muy baja, como se ha reportado recientemente en una serie de 560 casos de sarcoma de Ewing descrita por Machado y cols (En prensa, Diag Mol Pathol) ⁴³. La ausencia de expresión nuclear para INI1 apoyó el diagnóstico de TRM en este caso. La ausencia de expresión de INI1 no ha sido descrita en el sarcoma de Ewing.

Este segundo caso es consistente con un TRM congenito diseminado,  teniendo en cuenta que el paciente tenía 27 días de vida al diagnóstico y el tumor evolucionó de manera muy agresiva con metástasis múltiples. White et al²¹, han reportado nueve casos con TRM diseminado y ninguno de estos lactantes tenía ni tumor renal ni cerebral, y sí presentaban extensa enfermedad tumoral en partes blandas de cabeza y cuello, lesiones subcutáneas y en piel,  tejidos blandos paraespinales, mediastino, hígado o enfermedad difusa sin un sitio primario definido. Estos hallazgos son muy similares a los presentados por el caso 2 (tumor paravertebral con metástasis cutáneas múltiples). De manera práctica, el diagnóstico patológico de TRM debe considerase en neonatos con tumores ampliamente diseminados con alteraciones histopatológicas de neoplasia primitiva sin características distintivas de neuroblastoma, rabdomiosarcoma, sarcoma de Ewing ni neoplasia hematopoyética.

La inactivación por deleción o mutación del gen supresor tumoral INI1/SMARCB1 ha sido descrita como evento responsable en la génesis del TRM^{1, 3, 9, 17, 30, 31, 34, 36, 41, 50}. En ambos casos estudiados no encontramos aberraciones en el 22q, no obstante con las sondas de FISH empleadas (EWSR1, N25 del Síndrome de di Giorge y 22q terminal) no podemos excluir totalmente la presencia de mutaciones del gen INI1 y/o deleciones submicroscópicas del 22q no detectadas por las sondas utilizadas. De cualquier manera la expresión proteíca nuclear de INI1 fue negativa por immunohistoquímica,  lo que sugiere una inactivación del INI1. Son necesarios  estudios  adicionales utilizando técnicas semi o pangenómicas  (MLPA/amplificación de sondas ligadas o aCGH/hibridización genómica comparativa) y estudio mutacional para demostrar si la inactivacion del gen es por una microdeleción  o por una mutación. Schofield et al³⁵ ha descrito en una de las series más grandes de tumores rabdoides renales la presencia de deleción del 22q11 en el 80% de los casos, sin embargo el 20% de los casos no mostró alteraciones a nivel del DNA ni del RNA. Adicionalmente, la inactivación del INI1 puede deberse a mecanismos epigenéticos poco conocidos.

El término de tumor rabdoide ha sido empleado en los adultos para describir un grupo heterogéneo de neoplasias que tienen en común un fenotipo rabdoide (carcinomas, melanomas, sarcomas, histiocitosis y linfomas). Sin embargo en los tumores pediátricos, el término de tumor rabdoide es considerado una verdadera entidad neoplásica con conducta agresiva, ausencia de expresión nuclear del INI1 en células tumorales y alteraciones genéticas específicas en la mayoría de los casos (inactivación del gen SMARCB1). No obstante, recientemente se ha publicado la existencia de un grupo de tumores pediátricos (sarcomas indiferenciados, variante indiferenciada del hepatoblastoma y linfomas) ^{20, 33} así como tumores adultos (sarcomas epiteliodes, carcinoma medular renal, condrosarcoma mixoide extraesqueletico) ^{6, 31, 39} que presentan inactivación del gen INI1 con ausencia de expresión nuclear de la proteína en las células tumorales, con métodos de IHQ. Los hallazgos genéticos sugieren que la IHQ puede ser muy útil para identificar la inactivación del INI1 y éste hallazgo apoya el diagnóstico de TRM; sin embargo la ausencia ocasional de expresión proteíca en otros tumores diferentes al TRM disminuye la especificidad de este anticuerpo apoyando apoya la existencia de otros tumores que poseen inactivación  de este gen. En los tumores renales infantiles, varios estudios han descrito que la ausencia de expresión IHQ del INI1 permite diferenciar los TRM de riñón de otros tumores pediátricos comunes como el tumor de Wilms, el sarcoma de células claras y los carcinomas renales con traslocación Xp11.2 ^{8, 12, 15}. En el SNC y en las partes blandas, de manera similar, el marcador  BAF-47 ayuda al diagnóstico diferencial en tumores infantiles.

Desafortunadamente la ausencia de expresión del INI1 no ayuda en el diagnostico diferencial entre los sarcomas epiteliodes y el TRM. Teniendo en cuenta que estos dos tumores tienen una morfología e inmunofenotipo similar, el hallazgo de inactivación del INI1 en ambos tumores sugiere la posibilidad de que son entidades con un espectro de presentación clínico-patológica diferente. Los sarcomas epiteliodes no son frecuentes en pacientes pediátricos, la localización y la presentación clínica es diferente al TRM y el CD34 es positivo en los sarcomas epitelioides.

Durante varios años la microscopia electrónica ha ofrecido pistas importantes en el diagnóstico del TRM que incluyen la presencia de filamentos intermedios citoplasmáticos con conglomerados paranucleares de estos filamentos que son los que son CK y vimentina positivos con la IHQ^{1, 12, 15, 22, 28, 46}. La nuevas   técnicas ancilares (IHQ y biología molecular) reducen el tiempo de diagnóstico en varias entidades neoplásicas incluido el TRM y otros tumores pediátricos y en cierta medida su aplicación está cada día en incremento aunque sin desplazar las técnicas tradicionales de diagnóstico como es la tinción con HE. Particularmente, mucho de los pacientes con TRM sobre todo los que tienen una forma clínica de presentación diseminada necesitan un diagnóstico rápido con el objetivo de comenzar tan pronto como sea posible una terapia multimodal agresiva (cirugía, quimioterapia y radioterapia).

Es importante que  ante cualquier tumor pediátrico exista o no la sospecha de TRM se debe tomar, siempre que sea posible por las dimensiones del tumor, material en fresco así como fijado en glutaraldehído para realizar estudios moleculares y por microscopia electrónica que complementen el diagnóstico final de una entidad específica.

En la práctica diaria del patólogo ante un caso con diagnostico presuntivo de TRM es importante excluir otros tumores pediátricos de células redondas  que puedan mostrar solapamiento morfológico y/o immunohistoquímico con el TRM. Además en pacientes pediátricos con SRCT de localización inusual, morfología atípica y perfil polifenotípico siempre  hay que tener presente la posibilidad de un TRM.

La mayoría de los estudios coincide en que los tumores rabdoides en los adultos forman parte de un espectro fenotipo, el cual puede ser expresado en varios tumores sin ser TRM. Opuestamente el TRM en pacientes pediátricos sí es una entidad clínico patológica bien definida con hallazgos morfológicos, fenotípicos y genéticos.  En momento actual, 20 años después de que Week y col¹⁴ en 1989 reportaran la existencia de problemas diagnósticos en el TRM, la patogénesis de este tumor controversial sigue siendo enigmática. Estudios moleculares y genéticos adicionales, particularmente en otros tumores pediátricos como sarcomas indiferenciados, hepatoblastomas indiferenciados asociados a pérdida de la expresión nuclear del INI1, pudieran aportar nuevos elementos en la patogénesis y diagnóstico de este grupo de neoplasias altamente  agresivas.

Agradecimientos    

Financiamiento: Subvención del Instituto de Salud Carlos III (RD06/0020/0102), FISH: PI06/1576, Proyecto Europeo EuroBonet (018814)

Bibliografía    

1.  Alaggio R, Boldrini R, Venosa BD, Rosolen A, Bisogno G, Magro G. Pediatric extra-renal rhabdoid tumors with unusual morphology: A diagnostic pitfall for small biopsies. Pathol Res Pract 2009.

2.  Bourdeaut F, Freneaux P, Thuille B et al. Extra-renal non-cerebral rhabdoid tumours. Pediatr Blood Cancer 2008;51;363-368.

3.  Bourdeaut F, Freneaux P, Thuille B et al. hSNF5/INI1-deficient tumours and rhabdoid tumours are convergent but not fully overlapping entities. J Pathol 2007;211;323-330.

4.  Fanburg-Smith JC, Hengge M, Hengge UR, Smith JS, Jr., Miettinen M. Extrarenal rhabdoid tumors of soft tissue: a clinicopathologic and immunohistochemical study of 18 cases. Ann Diagn Pathol 1998;2;351-362.

5.  Fernandez C, Sevenet N, Bouvier-Labit C, Lena G, Figarella-Branger D. [Atypical teratoid and rhabdoid tumor. Report of a congenital case]. Ann Pathol 2001;21;259-262.

6.  Hornick JL, Dal Cin P, Fletcher CD. Loss of INI1 Expression is Characteristic of Both Conventional and Proximal-type Epithelioid Sarcoma. Am J Surg Pathol 2008.

7.  Lee HY, Yoon CS, Sevenet N, Rajalingam V, Delattre O, Walford NQ. Rhabdoid tumor of the kidney is a component of the rhabdoid predisposition syndrome. Pediatr Dev Pathol 2002;5;395-399.

8.  Oda Y, Tsuneyoshi M. Extrarenal rhabdoid tumors of soft tissue: clinicopathological and molecular genetic review and distinction from other soft-tissue sarcomas with rhabdoid features. Pathol Int 2006;56;287-295.

9.  Reinhard H, Reinert J, Beier R et al. Rhabdoid tumors in children: prognostic factors in 70 patients diagnosed in Germany. Oncol Rep 2008;19;819-823.

10. Rousseau-Merck MF, Fiette L, Klochendler-Yeivin A, Delattre O, Aurias A. Chromosome mechanisms and INI1 inactivation in human and mouse rhabdoid tumors. Cancer Genet Cytogenet 2005;157;127-133.

11. Scheimberg I, Cullinane C, Kelsey A, Malone M. Primary hepatic malignant tumor with rhabdoid features. A histological, immunocytochemical, and electron microscopic study of four cases and a review of the literature. Am J Surg Pathol 1996;20;1394-1400.

12. Vujanic GM, Sandstedt B, Harms D, Boccon-Gibod L, Delemarre JF. Rhabdoid tumour of the kidney: a clinicopathological study of 22 patients from the International Society of Paediatric Oncology (SIOP) nephroblastoma file. Histopathology 1996;28;333-340.

13. Wagner LM, Garrett JK, Ballard ET et al. Malignant rhabdoid tumor mimicking hepatoblastoma: a case report and literature review. Pediatr Dev Pathol 2007;10;409-415.

14. Weeks DA, Beckwith JB, Mierau GW. Rhabdoid tumor. An entity or a phenotype? Arch Pathol Lab Med 1989;113;113-114.

15. Weeks DA, Beckwith JB, Mierau GW, Luckey DW. Rhabdoid tumor of kidney. A report of 111 cases from the National Wilms` Tumor Study Pathology Center. Am J Surg Pathol 1989;13;439-458.

16. Ertan Y, Sezak M, Turhan T et al. Atypical teratoid/rhabdoid tumor of the central nervous system: clinicopathologic and immunohistochemical features of four cases. Childs Nerv Syst 2009.

17. Haberler C, Laggner U, Slavc I et al. Immunohistochemical analysis of INI1 protein in malignant pediatric CNS tumors: Lack of INI1 in atypical teratoid/rhabdoid tumors and in a fraction of primitive neuroectodermal tumors without rhabdoid phenotype. Am J Surg Pathol 2006;30;1462-1468.

18. Hilden JM, Meerbaum S, Burger P et al. Central nervous system atypical teratoid/rhabdoid tumor: results of therapy in children enrolled in a registry. J Clin Oncol 2004;22;2877-2884.

19. Parwani AV, Stelow EB, Pambuccian SE, Burger PC, Ali SZ. Atypical teratoid/rhabdoid tumor of the brain: cytopathologic characteristics and differential diagnosis. Cancer 2005;105;65-70.

20. Kreiger PA, Judkins AR, Russo PA et al. Loss of INI1 expression defines a unique subset of pediatric undifferentiated soft tissue sarcomas. Mod Pathol 2009;22;142-150.

21. White FV, Dehner LP, Belchis DA et al. Congenital disseminated malignant rhabdoid tumor: a distinct clinicopathologic entity demonstrating abnormalities of chromosome 22q11. Am J Surg Pathol 1999;23;249-256.

22. Wick MR, Ritter JH, Dehner LP. Malignant rhabdoid tumors: a clinicopathologic review and conceptual discussion. Semin Diagn Pathol 1995;12;233-248.

23. Clairotte A, Ringenbach F, Laithier V, Aubert D, Kantelip B. [Malignant rhabdoid tumor of the liver with spontaneous rupture: a case report]. Ann Pathol 2006;26;122-125.

24. Foschini MP, Van Eyken P, Brock PR et al. Malignant rhabdoid tumour of the liver. A case report. Histopathology 1992;20;157-165.

25. Hunt SJ, Anderson WD. Malignant rhabdoid tumor of the liver. A distinct clinicopathologic entity. Am J Clin Pathol 1990;94;645-648.

26. Kuroda H, Moritake H, Sawada K et al. Establishment of a cell line from a malignant rhabdoid tumor of the liver lacking the function of two tumor suppressor genes, hSNF5/INI1 and p16. Cancer Genet Cytogenet 2005;158;172-179.

27. Parham DM, Peiper SC, Robicheaux G, Ribeiro RC, Douglass EC. Malignant rhabdoid tumor of the liver. Evidence for epithelial differentiation. Arch Pathol Lab Med 1988;112;61-64.

28. Fernandez C, Bouvier C, Sevenet N et al. Congenital disseminated malignant rhabdoid tumor and cerebellar tumor mimicking medulloblastoma in monozygotic twins: pathologic and molecular diagnosis. Am J Surg Pathol 2002;26;266-270.

29. Albanese P, Belin MF, Delattre O. The tumour suppressor hSNF5/INI1 controls the differentiation potential of malignant rhabdoid cells. Eur J Cancer 2006;42;2326-2334.

30. Judkins AR, Burger PC, Hamilton RL et al. INI1 protein expression distinguishes atypical teratoid/rhabdoid tumor from choroid plexus carcinoma. J Neuropathol Exp Neurol 2005;64;391-397.

31. Kohashi K, Izumi T, Oda Y et al. Infrequent SMARCB1/INI1 gene alteration in epithelioid sarcoma: a useful tool in distinguishing epithelioid sarcoma from malignant rhabdoid tumor. Hum Pathol 2009;40;349-355.

32. Kohashi K, Oda Y, Yamamoto H et al. Highly aggressive behavior of malignant rhabdoid tumor: a special reference to SMARCB1/INI1 gene alterations using molecular genetic analysis including quantitative real-time PCR. J Cancer Res Clin Oncol 2007;133;817-824.

33. Russo P, Biegel JA. SMARCB1/INI1 alterations and hepatoblastoma: another extrarenal rhabdoid tumor revealed? Pediatr Blood Cancer 2009;52;312-313.

34. Savla J, Chen TT, Schneider NR, Timmons CF, Delattre O, Tomlinson GE. Mutations of the hSNF5/INI1 gene in renal rhabdoid tumors with second primary brain tumors. J Natl Cancer Inst 2000;92;648-650.

35. Schofield DE, Beckwith JB, Sklar J. Loss of heterozygosity at chromosome regions 22q11-12 and 11p15.5 in renal rhabdoid tumors. Genes Chromosomes Cancer 1996;15;10-17.

36. Sigauke E, Rakheja D, Maddox DL et al. Absence of expression of SMARCB1/INI1 in malignant rhabdoid tumors of the central nervous system, kidneys and soft tissue: an immunohistochemical study with implications for diagnosis. Mod Pathol 2006;19;717-725.

37. Blatt J, Russo P, Taylor S. Extrarenal rhabdoid sarcoma. Med Pediatr Oncol 1986;14;221-226.

38. Oshiro Y, Shiratsuchi H, Oda Y, Toyoshima S, Tsuneyoshi M. Rhabdoid features in leiomyosarcoma of soft tissue: with special reference to aggressive behavior. Mod Pathol 2000;13;1211-1218.

39. Oshiro Y, Shiratsuchi H, Tamiya S, Oda Y, Toyoshima S, Tsuneyoshi M. Extraskeletal Myxoid Chondrosarcoma with Rhabdoid Features, with Special Reference to Its Aggressive Behavior. Int J Surg Pathol 2000;8;145-152.

40. Yuri T, Danbara N, Shikata N et al. Malignant rhabdoid tumor of the liver: case report and literature review. Pathol Int 2004;54;623-629.

41. Hoot AC, Russo P, Judkins AR, Perlman EJ, Biegel JA. Immunohistochemical analysis of hSNF5/INI1 distinguishes renal and extra-renal malignant rhabdoid tumors from other pediatric soft tissue tumors. Am J Surg Pathol 2004;28;1485-1491.

42. Wang L, Bhargava R, Zheng T et al. Undifferentiated small round cell sarcomas with rare EWS gene fusions: identification of a novel EWS-SP3 fusion and of additional cases with the EWS-ETV1 and EWS-FEV fusions. J Mol Diagn 2007;9;498-509.

43. Machado I, Noguera R, Pellin A, Lopez-Guerrero JA, Piqueras M, Navarro S,  Llombart-Bosch A. Molecular diagnosis of Ewing’s sarcoma family of tumors. A comparative analysis of 560 cases with FISH and RT-PCR. Diag Mol Pathol 2009;in press

44. Nakamura I, Nakano K, Nakayama K et al. Malignant rhabdoid tumor of the colon: report of a case. Surg Today 1999;29;1083-1087.

45. Gunduz K, Shields JA, Eagle RC, Jr., Shields CL, De Potter P, Klombers L. Malignant rhabdoid tumor of the orbit. Arch Ophthalmol 1998;116;243-246.

46. Igarashi T, Sasano H, Konno R et al. Malignant rhabdoid tumor of the vulva: case report with cytological, immunohistochemical, ultrastructural and DNA ploidy studies and a review of the literature. Pathol Int 1998;48;887-891.

47. Kuroiwa K, Kinoshita Y, Shiratsuchi H et al. Renal cell carcinoma with rhabdoid features: an aggressive neoplasm. Histopathology 2002;41;538-548.

48. Martinez-Lage JF, Ferri Niguez B, Sola J, Perez-Espejo MA, Ros de San Pedro J, Fernandez-Cornejo V. Rhabdoid meningioma: a new subtype of malignant meningioma also apt to occur in children. Childs Nerv Syst 2006;22;325-329.

49. Shing DC, McMullan DJ, Roberts P et al. FUS/ERG gene fusions in Ewing`s tumors. Cancer Res 2003;63;4568-4576.

50. Bouvier C, De Paula AM, Fernandez C et al. Atypical teratoid/rhabdoid tumour: 7-year event-free survival with gross total resection and radiotherapy in a 7-year-old boy. Childs Nerv Syst 2008;24;143-147.

Comentarios

- Helena Fuentes Vaamonde - ESPAÑA  (03/11/2009 13:48:36)

Estupenda revisión. Gracias

- Sirced Salazar - CUBA  (03/11/2009 19:04:56)

Sirced Salazar
Hola, mis saludos, de acuerdo contigo, que aun es útil en no tan pocos casos contar con muestras frescas y fijadas en glutaraldehído para ME, sobre todo en los tumores abdominales en edades pediátricas, muchas veces con inmunofenotipos complejos.

- Ana María Castro Morillo - CUBA  (03/11/2009 21:38:36)

Interesante el trabajo y una revisión excelente .Gracias

- Mari Carmen Faus - ESPAÑA  (05/11/2009 11:38:04)

Estimados compañeros, excelente trabajo.
Destacar la calidad de las imágenes y la claridad en la descripción de las técnicas diagnósticas (IHQ, FISH y ME).
Me ha gustado mucho.
Un abrazo.

- JOSEFA HERRERO SANTACRUZ - ESPAÑA  (05/11/2009 12:14:33)

Me ha gustado mucho el trabajo, como era de esperar. Enhorabuena. Un saludo Samuel

- MARIA DEL MAR MORENO RODRIGUEZ - ESPAÑA  (05/11/2009 15:35:09)

Muchas gracias por esta aportación. Muy buena la discusión y clara exposición de los problemas de diagnóstico diferencial en el TRM.

- Myrna Inocencia Moreno Miravalles - CUBA  (06/11/2009 3:32:11)

Excelente trabajo, felicitaciones.

- Emilio Mayayo Artal - ESPAÑA  (06/11/2009 16:35:31)

Excelente aportacion y revision al tema.
Gracias por la puesta a punto.
Emilio

- Alfredo Puertas Cantería - ESPAÑA  (07/11/2009 9:01:26)

Me parece un trabajo excelente, dada la complejidad del tema. Muy buena exposición de los casos fenomenalmente apoyada por la iconografía, así como la discusión y valiosa bibliografía para quien quiera profudizar más en el conocimiento de estos raros tumores.

- M. ANTONIA CRESPO - ESPAÑA  (09/11/2009 11:42:54)

Magnífico trabajo y preciosas imágenes ( como no podía ser de otra manera viniendo del dr. Navarro ) Un beso grande, Sam.

- BERNARDO WEIL LARA - ESPAÑA  (09/11/2009 11:54:03)

Un campo complejo donde fenotipo y entidad se confunden. El solapamiento morfológico en neoplasias pediátricas indiferenciadas con rasgos rabdoides, efectivamente puede en algunos casos hacer imposible el diagnóstico, sin el apoyo inmunohistoquímico y la herramienta molecular.

- Javier Muñoz Moreno - PORTUGAL  (10/11/2009 23:50:23)

Me ha encantado la secuencia del trabajo que además es de suma utilidad.
muy buena revision. Felicidades.

- Luis Ovidio González - ESPAÑA  (11/11/2009 9:14:42)

Excelente trabajo y que sabemos valorar especialmente, todos los que nos hemos enfrentado a la dificultad y complejidad de emitir un diagnóstico en tumores malignos de fenotipo rabdoide, no sólo en niños sino también en adultos.

- JOSEMARI ARRINDA YEREGUI - ESPAÑA  (11/11/2009 11:39:24)

Muchas gracias por la puesta a punto y el compartir vuestros conocimientos, experiencias e incertidumbres así como las vías para intentar solventarlas.

- JOSEMARI ARRINDA YEREGUI - ESPAÑA  (11/11/2009 11:39:30)

Muchas gracias por la puesta a punto y el compartir vuestros conocimientos, experiencias e incertidumbres así como las vías para intentar solventarlas.

- Clóvis Klock - BRASIL  (11/11/2009 14:24:45)

Excelente trabajo!

- Clara Milagros Sanchez Fernández - CUBA  (12/11/2009 16:43:02)

Gracias por compartir su trabajo, muy interesante y necesario para intercambiar experiencias

- Javier Salamanca - ESPAÑA  (12/11/2009 18:13:20)

Enhorabuena a los compañeros del Hospital Clínico de Valencia por sus interesantes aportaciones al conocimiento de este tumor tan controvertido. Personalmente, desconocía la existencia de el antícuerpo INI1/BAF-47 pero, según lo que exponéis en vuestro trabajo, también pienso que puede ser de gran utilidad a la hora de establecer el diagnóstico diferencial con otros tumores.
En mi experiencia solo he tenido oportunidad de ver dos tumores rabdoides extrarenales, ambos publicados recientemente: uno congénito en región paratesticular con metástasis diseminadas en un recién nacido de 39 semanas de gestación, y otro yeyunal en un varón de 70 años. Los dos presentaban unas características morfológicas e inmunohistoquímicas similares a las que describís, con coexpresión de vimentina y citoqueratinas. En el de origen intestinal obtuve un marcaje muy peculiar con vimentina (citoplasmático excepto en la inclusión) y con CK34BE12 (en anillo, delimitando la inclusión). Sería interesante ver qué patrón de tinción tienen vuestros dos casos con CK34BE12.
Casos como estos demuestran la importancia de tener siempre en cuenta la posibilidad de un tumor rabdoide (congénito o adquirido) en pacientes en edad infantil, pero también en adultos, a pesar de que el pronóstico suele ser malo.
Un saludo

- Susana Morales - VENEZUELA  (13/11/2009 2:15:32)

Excelente trabajo.

- Isidro Machado - ESPAÑA (Autor) (13/11/2009 10:05:04)

Gracias a todos los colegas por los comentarios efectuados.
Dr Javier Salamanca. el caso congético que ud menciona tiene una presentación clinica similar a nuestro caso, al parecer estos casos congénitos evolucionan peor que los demas.
Realizaremos la tinción con CK prost para ver que patrón se observa en los dos casos presentados en este estudio.
Saludos

- María Isabel Oviedo Ramírez - ESPAÑA  (13/11/2009 16:36:34)

ciertamente el fenotipo rabdoide en adultos es un asunto aparte del tumor rabdoide en niños, sin embargo el hallazgo de este fenotipo en tumores de adultos puede tambien implicar un comportamiento más agresivo, por poner un ejemplo estan los tumores renales. Felicidades. desde murcia.

- Mercedes García Ortega - CUBA  (13/11/2009 19:54:46)

Buena revisión
Excelente trabajo

- MARIO CASTILLO GUTIÈRREZ - MEJICO  (14/11/2009 18:55:37)

HOLA. os felicito por magnifica presentacion uns secuencia super y sus imagenes junto con la informaciòn, permita vover a revisar estos tumores no tan frecuentes gracias

- Johamel Ramos Valdés - CUBA  (15/11/2009 17:50:52)

Excelente trabajo colega, me parece una presentacion estupenda por la calidad cientifica y fluidez del trabajo. Alentadora la utilizacion de este anticuerpo INI 1/BAF 47 en una entidad que requiere premura en el diagnostico por su nefasto curso clinico. Lamentablemente no estan aun a nuestro alcance estas tecnicas diagnosticas ancilares, meridianas en el DD de muchos tumores, y en particular de los tumores de celulas redondas. Esperamos trabajos tuyos de similar calidad en el Cuba-Valencia

- BERNARDO WEIL LARA - ESPAÑA  (16/11/2009 11:32:31)

Efectivamente el INI1 no es una técnica actualmente al alcance de todos los centros en España. En nuestro hospital con algun caso de dificil diagnóstico diferencial hemos tenido que recurrir a la ayuda del Instituto Marie Curie (Paris).

- Emilio Mayayo Artal - ESPAÑA  (16/11/2009 14:16:06)

Os vuelvo a felicitar por las buenas críticas recibidas.
Un abrazo
Emilio

- ANA KARINA PIÑA OSUNA - MEJICO  (16/11/2009 18:31:34)

Excelente trabajo y revisión del tema.

- María Victoria López Soto - CUBA  (16/11/2009 18:48:04)

Dra María Victoria López .Cuba
Al Dr Isidro y colegas, Excelente y actualizado trabajo, Felicidades!!
Mis afectos

- Isidro Machado - ESPAÑA (Autor) (16/11/2009 20:35:21)

Emilio Mayayo, Maria Victoria Lopez, Susana Morales , Johamel Ramos y demas colegas, muchas gracias por sus comentarios, nos alegra que el trabajo pueda ser de utilidad para el diagnóstico diario. Un abrazo y saludos del colectivo de autores.

- Julio Alexander Diaz Perez - COLOMBIA  (17/11/2009 0:35:57)

Un estudio de los casos excelente y una revisión del tema magnifica. Los felicito!
Saludos

- Lourdes S. Faures Vergara - CUBA  (17/11/2009 1:37:05)

Querido Isidro: Que interesantes los dos casos primario hepático y diseminado congénito, cuando la morfología es típica con hematoxilina y eosina, en localizaciones habituales y en edades pediátricas se piensa en este diagnóstico y se estudia con IH, yo tuve uno así en Qatar en partes blandas región cervical, de seis meses de edad, pero tus casos tienen dificultad diagnóstica y están muy bien estudiados, casos lindos como siempre nos muestras, de ti aprendemos, gracias
Dra. Lourdes Faurés Vergara

- Rosa Noguera Salvá - ESPAÑA  (18/11/2009 9:26:58)

Estimados compañeros, gracias por vuestros comentarios y sugerencias. Gracias Isidro por compartir tus sueños.

- Samuel Navarro - ESPAÑA  (18/11/2009 10:43:54)

Hola
Muchas gracias a todos, amigos españoles y de latinoamerica por vuestro analisis del
presente trabajo. Isidro, eres un crack.

- Juan de Dios Barranco García - ESPAÑA  (18/11/2009 19:34:57)

Excelente diagnóstico diferencial. Saludos.

- Victor Leonel Argueta Sandoval - GUATEMALA  (19/11/2009 2:24:18)

Casos bien estudiados. Felicitaciones.

- SORAYA PANTA - ECUADOR  (19/11/2009 5:18:48)

La histogénesis del tumor rabdoide maligno ha sido
controversial, estudios como este trabajo ofrecen un panorama claro y afianzar conocimientos gracias por este aporte

- Felipe Gustavo Junchaya Aparcana - PERU  (20/11/2009 21:22:05)

tus casos nos muestran la importancia de la IHQ en el diagnostico diferencial de las neoplasias malignas. muchas gracias.

- Julia Cecilia Cruz Mojarrieta - ESPAÑA  (21/11/2009 10:51:47)

Siempre hemos pensado que la sencillez y la honestidad deben caracterizar a el patológo. Esta actualizada y clara revisión de un tema tan controvertido en partes blandas es una muestra de ello. Gracias Isidro y Samuel, sigan regalandonos vuestras sonrisas y conocimientos. Es un regalo tenerlos tan cerca.

- ANA MARIA MEIZOSO PEREZ - ESPAÑA  (21/11/2009 16:22:47)

Un trabajo muy elaborado.Felicitaciones y gracias por compartirlo.

- JULIETA LANDEYRO - ESPAÑA  (21/11/2009 19:59:08)

Muy buen trabajo con excelente iconografía. Gracias por compartirlo.

- karina del carpio muchari - ESPAÑA  (22/11/2009 15:58:07)

buen trabajo,la exposicion muy clara y clara tambien la presencia de este tipo de tumores.gracias por la aportacion.

- Octavio Burgués Gasión - ESPAÑA  (22/11/2009 19:57:21)

Un análisis muy completo. Aunque sean muy raros en la práctica diaria, la aparición de un fenotipo rabdoide siempre plantea grandes problemas de diagnóstico.

- Empar Mayordomo - ESPAÑA  (22/11/2009 22:54:04)

Enhorabuena por la excelente presentación y sobretodo, resolución de los casos. Son unos casos especialmente complicados por la infrecuencia y por la coexpresión (aunque débil) de otros marcadores; especialmente en el primero, con expresión asociada de AFP. Sobretodo si no tenemos acceso a tantas herramientas diagnósticas... Es una suerte teneros cerca para mandaros mis casos consulta.
Saludos
Empar
(excompañera y manchega de adopción)

- MARIONA SUÑOL - ESPAÑA  (23/11/2009 13:36:21)

Un trabajo muy completo.

- rosa ortega salas - ESPAÑA  (23/11/2009 17:13:58)

muy bueno el diagnóstico diferencial, Felicidades

- Daisy Isabel Armas Castillo - CUBA  (24/11/2009 16:06:59)

Un trabajo muy completo, muy buen diagnóstico diferencial. Muchas Felicidades.

- Cristina Jou Muñoz - ESPAÑA  (24/11/2009 20:07:08)

Trabajo de utilidad para los que trabajamos en hospitales pediatricos.Gracias

- Rosa Noguera Salvá - ESPAÑA  (25/11/2009 21:56:24)

Gracias por vuestros comentarios. Estos tumores tienen mucho que enseñarnos. Su rareza los hacen interesantes. Estamos cerca de todos los que querais saber un poquito más de tumores como estos. Compartir nuestras posibilidades en técnicas accesorias de diagnóstico es crecer.

- Rosa Noguera Salvá - ESPAÑA  (25/11/2009 21:56:28)

Gracias por vuestros comentarios. Estos tumores tienen mucho que enseñarnos. Su rareza los hacen interesantes. Estamos cerca de todos los que querais saber un poquito más de tumores como estos. Compartir nuestras posibilidades en técnicas accesorias de diagnóstico es crecer.

- MªEugenia Reguero Callejas - ESPAÑA  (26/11/2009 13:46:04)

Enhorabuena por hacer parecer fácil el diagnóstico de algunos TPB

- MANUEL JEREZ HERRERA - ESPAÑA  (26/11/2009 20:33:35)

Buen trabajo, enhorabuena. Muy bueno para el diagnóstico diferencial.

- Jorge Froilán Saínz Ballesteros - CUBA  (27/11/2009 13:04:45)

Trabajo excelente, y muy complejo. Muy bien ilustrado, y actualizado.
Felicidades a los autores y especialmene al Dr. Isidro.

- SORAYA PUENTE RODRÍGUEZ - ESPAÑA  (27/11/2009 13:30:18)

Felicidades, un trabajo muy útil

- Clara Melendi Delgado - CUBA  (27/11/2009 18:39:18)

Excelente trabajo y con images muy bellas y demostrativas. Sigue asi.

- JUAN JOSE GOMEZ GARCIA - ESPAÑA  (27/11/2009 21:06:38)

Excelente trabajo. Muy interesante y didactico. Un saludo

- Cesar Ivan Peña Ruelas - MEJICO  (28/11/2009 2:20:46)

Excelente aportación, los casos resultan muy interesantes, y sobretodo el enfoque con los diferenciales.

- Amalia Moreno Torres - ESPAÑA  (28/11/2009 11:11:44)

Trabajo excelente y de gran utilidad por la complejidad de estos tumores y por la dificultad que entrañaba el diagnóstico diferencial. Gracias

- Roberto Wong Navarro - CUBA  (28/11/2009 14:37:43)

Excelente trabajo. Gracias por sus aportes. Saludos a Isidro. Un abrazo para mi hermano Sam y Rosa.

- FABIOLA FEITO RODRIGUEZ - ESPAÑA  (28/11/2009 19:24:09)

Me parece un trabajo muy interesante. Yo es la primera vez leo algo sobre este tema.

- César García López - ESPAÑA  (29/11/2009 21:58:01)

Tema complejo pero bien abordado y muy clarificador, enhorabuena.

- Jose Juan Fernández de Mera - ESPAÑA  (30/11/2009 10:46:13)

Impresionante , Isidro. Lo mismo te dan los linfomas que que las partes blandas. Un saludo. Tote.

- Isidro Machado - ESPAÑA (Autor) (30/11/2009 10:58:01)

Querid@s Julia, Empar, Rosa, Samuel, Sainz, Clarita y el Tote, gracias por vuestros comentarios. Un abrazo, Isidro

- Angel Santos-Briz Terrón - ESPAÑA  (30/11/2009 20:53:21)

enhorabuena. muy interesante

- Patricia Reyes Ureña - REPUBLICA DOMINICANA  (30/11/2009 22:50:47)

Muy interesante

- Patricia Reyes Ureña - REPUBLICA DOMINICANA  (30/11/2009 22:50:48)

Muy interesante